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前面。Immunol。,10December 2013 |https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00437

在肺结节病肉芽肿形成

Henk c . Hoogsteden

肺医学系,伊拉斯谟MC,鹿特丹,荷兰

结节病是一种原因不明的肉芽肿性疾病,会影响多个器官,但主要是肺部。免疫的确切顺序事件仍然是模糊的。回顾当前文献,再加上认真的临床观察,我们提出一个模型在肺结节病肉芽肿形成。巨噬细胞之间的紧密协作、树突细胞和淋巴细胞的子集,发起第一步肉芽肿形成,由细胞因子和趋化因子。肺结节病的相当一部分病人,肉芽肿的形成成为一个持续的过程,主要使人衰弱的疾病,甚至死亡。免疫反应,确定肉芽肿维护原因还不是很清楚。调节性T细胞的免疫抑制功能受损已建议夸张的反应作出贡献。有趣的是,在结节病治疗药物常用的,如糖皮质激素和anti-TNF代理、干扰肉芽肿完整性和恢复自身免疫性疾病的免疫内稳态。增加洞察他们的行动的机制可能有助于寻找新的治疗靶点在肺结节病。

介绍

结节病是一种原因不明的肉芽肿性疾病,会影响多个器官,但主要是肺部。在10 - 30%的情况下,结节病变成慢性和进步导致使人衰弱的疾病,有时死亡(1)。其病因是有趣的,因为它的定义的一部分(例如,原因不明)使它独特的不同于肉芽肿疾病因暴露于一个已知的长期坚持抗原,如结核病,内脏利什曼病和慢性铍病(2,3)。然而,一些观察支持antigen-induced疾病病因。第一,流行病学研究发现环境和职业风险因素,如接触发霉的气味和杀虫剂(4)。第二,传染性病原体,包括丙酸菌属曼秀雷敦(p•曼秀雷敦),结核分枝杆菌(快艇),被牵连,因为这些物种的基因组中发现肉质的肉芽肿(5)。分枝杆菌肽的作用是进一步支持的存在有高度响应的T淋巴细胞对6-kDa早期分泌抗原蛋白(ESAT-6)或过氧化氢酶过氧化物酶(KatG) broncho-alveolar灌洗液(BALF)结节病的患者(6- - - - - -8)。第三,CD4单克隆有限⁺T细胞表达AV2S3 T细胞受体,证明HLA-DRB1 * 03积极的肺内结节病病人,这是与抗原反应一致(9- - - - - -12)。最后,依据一个antigen-induced疾病在肉芽肿反应几乎与肉质的肉芽肿和发生在个人与结节病在皮下注射同种异体肉质的脾脏和淋巴结的匀浆(LNs),即Kveim-Siltzbach测试(13,14)。

在结节病遗传风险因子

全世界的人都患有结节病(15)。家族聚类(16同卵双胞胎(相关的),增加17)和磁化率的变化和疾病表现在不同的民族18旁边),表明基因的重要性,环境风险因素的病因。

全基因组关联研究(GWAS)内发现多态性基因编码的蛋白质参与T细胞的激活,分化,增殖和生存,包括切口4和ANXA11 (19,20.)。此外,GWAS和病例对照研究发现重要的遗传风险因素中的抗原表示轨迹在6 . 3,其中包含基因编码的蛋白质参与抗原表达和调节T细胞,包括人类白细胞抗原(HLA)和butyrophilin-like蛋白(BTNL) 2,分别为(20.- - - - - -23)。

特定HLA类II抗原与某些结节病疾病表型有关。例如,HLA-DRB1 * 03和DQB1 * 0201等位基因与急性疾病发病相关,洛夫格伦综合征和解决疾病,而相比之下HLA-DRB1 * 15和DQB1 * 0601与慢性结节病(24- - - - - -27)。可想而知,解决和持久的结节病出现由于特定的遗传背景的独特组合和暴露于一个或多个环境诱因(28)。这种独特的组合可能导致持久的刺激免疫系统,导致肉芽肿的形成和维持。

在本文中,我们回顾当前的知识在肺结节病和免疫激活的作用提出一个假说起源的肉芽肿形成。其次,我们的目标是探讨肉芽肿的完整性,强调地区为研究新的治疗目标。

肉芽肿的形成

高度发达的肉质的肉芽肿由紧密企业集团形成的类上皮,multinucleated-giant细胞(mgc)淋巴细胞包围,尤其是CD4细胞⁺辅助T细胞(Th),还罕见的CD8⁺T细胞和B细胞(1)。肉芽肿的形成和完整性依赖于可用性和供应这些不同的细胞(29日)。免疫事件的时间顺序,这些细胞的确切作用在肉质的肉芽肿反应仍然模糊,由于缺少结节病的动物模型。然而,认真的临床观察和深入研究功能性质不同的细胞参与提供基本信息,解开肉芽肿形成的细胞和分子机制。

临床症状

红衣主教肺结节病的特点是纵隔淋巴结病,实质,和气道肉芽肿,肺上叶结节perilymphatic或bronchovascular分布和CD4的迹象⁺T细胞牙槽炎。在开放中发现的一种间质性肺炎,肺活检,经典被认为代表一个肉芽肿形成的早期阶段(30.)。自发缓解和再生结节病很难确定这些基本特性的精确序列,然而几个发现强烈建议一定的顺序在大多数患者,这可能增加肉芽肿形成假设如下所述。

虽然众所周知,病人不经过所有疾病阶段所描述的许多顺序(从我到IV),可以说是肺结节病开始排水LN。阶段我(bihilar淋巴结病)通常是无症状的,可想而知,它先于肺参与,出现在第二和第三阶段。此外,第二阶段我疾病的进展是众所周知的,而发展的阶段III期后的我是罕见的。最后,最近的一项试验发现的诊断敏感性增加LN-derived细针吸入,而transbronchial肺活检(31日)。这些数据表明,第一个在纵隔LN肉芽肿形成,后来跟着在肺肉芽肿形成。

因此,LN-specific免疫反应是重要的在早期结节病肉芽肿形成,如抗原由树突状细胞(dc)表示。DCs是唯一的细胞能够捡起抗原和迁移到LN的幼稚T细胞抗原。特此他们发起高度特定的克隆T细胞的分化和增殖能力(32)。另外,LN-resident DCs可能遇到抗原颗粒,我们建议亚微观的,因此有可能通过传入淋巴被动地迁移。激活和分化Th细胞向炎症的迁移,策划的趋化因子。

巨噬细胞有助于早期识别的假定的肉质的抗原在肺部,从而吸引单核细胞,包括LN-activated淋巴细胞和单核细胞。随后的涌入导致的细胞间质性肺炎,以混合肺泡壁和CD4单核细胞浸润⁺T细胞牙槽炎(30.)。

网站的抗原,抗原递呈细胞(apc)诱导持续刺激免疫反应,由HLA-related蛋白质,导致最终持续招聘和局部淋巴细胞扩张和肉芽肿形成。中央定位最终类上皮内的巨噬细胞抗原总支持一个重要的角色在肉芽肿的形成。另外,DCs可能发挥重要作用在抗原表达在肉芽肿。能力抗原采样淋巴结内流体使他们可能的候选人为perilymphatic本地化的感应肉芽肿(33,34)。

在接下来的段落我们描述当前知识巨噬细胞的作用,DCs,详细和肉质的淋巴细胞肉芽肿形成,也总结在图1。

图1

图1所示。肉芽肿形成的图解模型肺结节病。一个未知airborne-antigen激活(一)间质树突状细胞(dc),(B)肺泡巨噬细胞(AMs),(C)二型肺泡上皮细胞(AEC-II) (深绿色),同时。这个过程是由toll样受体2 (TLR-2)配体,可能结核分枝杆菌派生ESAT-6或mKatG。(一)间隙DCs接假定的抗原和迁移对纵隔淋巴结(LNs),他们开始分化和克隆扩张的辅助T细胞(Th) 1和17。(B)同时,AMs产生肿瘤坏死factor-α(TNF-α),启动upregulation激活(HLA-DR和CD80/86)和粘附分子(ICAM-1和LeuCAM)。巨噬细胞产生趋化因子配体(MCP-1, CCL20、CXCL10 CXCL16)的刺激下TNF-α和自然杀伤(NK)细胞衍生interferon-γ(INF-γ),从而吸引Th1/17细胞,单核细胞,调节性T细胞亚群),和B细胞。(C)肺环境特点是Th1和Th17支持细胞因子,如il - 6、il - 12,地震,IL-23, TGF-β,由巨噬细胞,perilymphatic DCs, AEC-II。持续刺激,由抗原呈递细胞(apc),导致连续细胞招聘网站的炎症,从而导致肉芽肿形成。亚群渗透肉芽肿不能降低了夸张的免疫反应,从而导致肉芽肿持久性和完整性。

巨噬细胞

激活后,巨噬细胞释放核因子(NF) -κB-dependent促炎细胞因子,如白介素1 (IL)和肿瘤坏死factor-α(TNF-α)(35)。在结节病,BALF细胞和单核细胞高表达toll样受体(TLR) 2 (36,37)和生产增加了大量的TNF-αIL-1β和il - 6与控制相比,当刺激TLR-2配体,包括ESAT-6和KatG (7,36- - - - - -38)。TLR-2在免疫激活和肉芽肿形成的作用在结节病进一步支持遗传和鼠标研究(38,39)。最近,连续TLR-2结扎通过macrophage-derived血清淀粉样蛋白被建议为持续刺激免疫反应的结节病(37)。

本质上,如果sarcoid-derived肺泡巨噬细胞(AMs)产生增加大量的il - 1和TNF-α(40- - - - - -43)和高度激活(44,45)。产生的大量的自发TNF-αBALF细胞在体外与聚合物的存在AMs的组织(46,47)。只有AMs从积极和进步的疾病患者产生大量TNF-α增加(48- - - - - -51)。这些数据突出TNF-α在肉芽肿形成的作用和完整性,也支持鼠标的研究(52- - - - - -54)。

重要的作用机制TNF-α包括巨噬细胞活化,促进细胞迁移对炎症和白细胞粘附的网站(52,55,56)。在mycobacterial-driven老鼠模型中,TNF-α负责吸引单核细胞的趋化因子的早期生产的炎症,如咆哮,MIP-1α,MIP-1βMIP-2, MCP-1 (55),其中结节病BALF中发现数量增加(57- - - - - -59)。在活跃的结节病,AMs产生大量的CCL20,当刺激TNF-α和IL-1β(60)。CCL20是趋化因子和趋化因子受体的高亲和力CCR6,因此吸引DCs, B细胞,特异性T细胞向肺子集(60,61年)。同样,发病CXCL10和CXCR3 CXCL16贡献⁺和CXCR6⁺CD4⁺Th细胞招聘(62年,63年)。

mycobacterial-driven肉芽肿模型、高效细胞招聘,由发病CXCL10 CXCL16,取决于interferon-γ(INF-γ)(53)。早期先天反应自然杀伤(NK)细胞是INF-γ的重要生产商,在TNF-α刺激时,il - 1和il - 12。在结节病,不同大小的NK细胞亚群(CD56^明亮的CD94^高吉珥^低)BALF中增加与控制(64年)。此外,更高比例的NK细胞被发现与一个贫穷的结果(65年)。

一旦招募,对白细胞粘附TNF-α是必要的,因为一个废除TNF-α-deficient小鼠肉芽肿形成的紧密观察到后分枝杆菌感染(55)。在结节病,TNF-α诱导细胞内的表达粘附molecule-1 AMs (ICAM-1),导致细胞聚合(66年)。此外,白细胞粘附分子(LeuCAM)表达式,如CD11a / b / c和CD18 (67年),增加肉质的AMs与控制。

粘合后,类上皮组织细胞和monocyte-derived DCs (moDCs)可以融合德国当地细胞因子刺激时,如TNF-α,gm - csf, IL-17A CCL20, INF-γ(68年,69年)。Patient-derived巨噬细胞和单核细胞形成mgc显示一个增强的潜力在体外与健康对照组相比,和其他肉芽肿性疾病(70年)。

重要的是,sarcoid-derived AMs增加了辅助函数在自体血,lung-derived T淋巴细胞与控件(相比71年- - - - - -73年)。巨噬细胞不能够迁移到LN诱导幼稚T细胞的激活,使其薄弱的装甲运兵车。尽管如此,在结节病,巨噬细胞可能导致当地抗原表达,增强chemokine-recruited记忆Th细胞的扩散。

总之,巨噬细胞是重要的初始积累、聚合和融合的细胞肉芽肿形成所需的构建块。这个过程是由强大的免疫调节能力TNF-α和NK细胞的帮助下,产生INF-γ。

树突细胞

只有少数研究调查DCs肉质的肉芽肿形成的作用(47,74年)。我们小组已经表明,肉芽肿形成周围静脉注射antigen-loaded珠子被困在肺血管取决于DC-initiated Th细胞增殖在纵隔LN (75年)。在结节病,成熟的积累(Fascin⁺HLA-DR⁺dc灯具⁺DCs是发现周围LN肉芽肿,毗邻CD3⁺在这个网站(淋巴细胞,这表明DC-T细胞相互作用76年)。成熟的(CD11c⁺CD86⁺)DCs在sarcoid-derived粘膜活检发现周围的肉芽肿(77年),进一步支持DCs在气道和实质肉芽肿形成的作用。

的附属功能受损体外血液骨髓DCs (mdc)建议为肉芽肿形成,作为公认的抗原的清除可能是无效的和免疫系统转向肉芽肿形成作为一个默认的免疫反应(78年)。相比之下,我们组BALF mDCs孤立结节病的患者,发现他们是免疫活性的,开始扩散的同种异体,天真的T淋巴细胞比得上mDCs从健康对照组(77年)。同样的,在体外培养moDCs显示类似的附件容量控制,尽管它们在本质上是容易产生TNF-α(77年,79年)。因此,最有可能是DCs参与肉芽肿形成,而不是显示减少抗原递呈能力。

T淋巴细胞的分化取决于初始APC周围的局部细胞因子(80年)。虽然很可能LN-specific交互,由DCs,负责初始T细胞极化Th1和Th17表型观察结节病,仍缺乏直接证据。

淋巴细胞

结节病的特点是作为Th1 - (81年)和最近Th17-mediated疾病(61年,82年),基于INF-γ的积累,2,IL17-producing Th细胞在积极患者的肺结节病(44,61年,82年- - - - - -84年)。

Th1分化取决于il - 12和地震,增加BALF结节病的患者(85年,86年)。II型肺泡上皮细胞(AEC-II)可能导致这个Th1-favoring环境,自patient-derived AEC-II产生的地震在TLR-2刺激(87年,88年)。此外,AEC-II可能导致CXCR3⁺由生产CXCL10 Th1细胞招聘(89年)。

Th17细胞分化是由il - 6和TGF-β由sarcoid-derived BALF细胞(90年,91年),而这个子集的存活和增殖IL-23-dependent (92年- - - - - -94年)。增加表达IL-23-receptor和IL-17 Th17细胞表达的存在于血液、肺部、结节病病人和LN-derived淋巴细胞活跃,而不是在不活跃的疾病(61年,82年)。最近,ESAT-6-specific BALF Th17细胞结节病的患者被发现(95年)。此外,IL-17A是必不可少的在肺肉芽肿形成分枝杆菌感染(96年慢性肉芽肿性疾病)或(97年)。

我们最近发现的比例循环IL-17A / IFN-γ和IL-17A / il - 4 double-producing细胞显著增加患者的外周血和BALF中大量存在82年)。发现一些自身免疫性疾病表明CD4的致病潜力⁺Th细胞生产IL-17和IFN-γ(98年,99年)。过程潜在Th17细胞诱导在结节病仍然是模糊的,但是这些细胞的存在可以显示结节病的自体免疫反应的作用。B淋巴细胞和浆细胞周围发现肉质的肉芽肿(One hundred.)。此外,活跃的结节病病人血清水平的增加B-cell-activating因素(金属)(101年)。因为B细胞成熟和功能取决于高飞球的一击,它的异常表达可以启动缺陷选择autoreactive B细胞,导致自身抗体生产(101年,102年)。在结节病,约30 - 60%的病人表现出抗核抗体(ANA)积极性(101年,103年)。

IL-23受体基因的SNP与慢性结节病(有关104年),这可能导致Th17细胞结节病的发展。由于IL-23 p19亚基的异质二聚体和il - 12的p40亚基(105年)Th1和Th17-promoting细胞因子共同治疗的目标。Ustekinumab,中和抗体对il - 12 / IL-23 p40,被证明是成功的Th1 / Th17-mediated牛皮癣疾病和克罗恩病(CD) (106年,107年),但不是在慢性肺或皮肤结节病(108年,109年)。

肉芽肿的完整性

在大多数的结节病病人,肉芽肿内自发的解决数年,不需要治疗。然而,相当比例的患者出现慢性进行性疾病,即肉芽肿持续并形成纤维化病变,导致使人衰弱的疾病,有时死亡(1,110年)。免疫反应,确定肉芽肿维护原因还不是很清楚。

调节性T细胞

调节性T细胞亚群)发挥重要作用递减Th细胞特定的反应,为维护自我耐受性和免疫内稳态的关键(111年)。的免疫抑制功能受损sarcoid-derived亚一直建议持续作出贡献,夸张的免疫反应,因为肉质的血液(CD4细胞⁺CD25^高)在一个亚群无法抑制肉芽肿生长在体外肉芽肿模型(文化112年,113年)。随后,免疫抑制功能受损的血液和BALF-derived结节病亚群重复被描述在自体和同种异体健康Th细胞增殖(114年- - - - - -116年)。这些研究还表明,sarcoid-derived treg未能抑制生产TNF-α,INF-γ,2,导致肉芽肿形成,而不是减少免疫反应(112年,113年,116年)。它是未知的机制(s)是这个功能受损。

积极坚持结节病最近与全球CD4有关⁺T细胞功能障碍(子集116年)。值得注意的是,Th无力和Treg故障恢复患者的疾病决议(116年)。这些结果强调之间的复杂的相互作用所需的促炎和抗炎反应肉芽肿的完整性。这种微妙的平衡可能解释矛盾的结果关于报道Treg BALF中数字(112年- - - - - -119年)(表1)。BALF treg(即低。,less immunosuppression) in patients have been associated with a favorable prognosis in a Scandinavian population (118年)。相比之下,德国的一项研究报道降低BALF Treg数字结节病的患者发展慢性(积极的)疾病,患者相比,控制和发展自发的决议(115年)。同样,CD1d-restricted自然杀伤T (NKT)细胞免疫调节功能大大减少在所有结节病病人的外周血,除了洛夫格伦患者(120年)。

表1

表1。研究报告的概述调节性T细胞(Treg)比例和功能性质在肺结节病。

综上所述,这些研究显示不同的角色结节病的免疫调节细胞,导致或防止一个持续的,夸张的免疫反应。可以说,而早期的肉质的响应可能不需要treg抑制一种有效的免疫反应,在持续刺激免疫调节细胞应该作为自然制动夸张的预防免疫病理反应和自身免疫。

干扰肉芽肿的完整性

有效的治疗药物用于结节病肉芽肿完整性,理想情况下,防止纤维发生干扰。糖皮质激素(gc)的主要在结节病治疗,部分施加有益的影响,镇压NF-κB-related细胞因子基因转录和诱导淋巴细胞凋亡(121年,122年)。使用小鼠模型,发现亚GC-induced不敏感细胞凋亡与Th细胞相比,有利于抗炎环境(123年,124年)。同样,anti-TNF代理诱导单核细胞和淋巴细胞凋亡(125年- - - - - -127年),而提高Treg数字(123年)。块膜结合TNF-α英夫利昔单抗,有趣的是,它是唯一与激活潜伏的风险很高快艇感染,而道,完全阻塞分泌TNF-α,不是(29日)。这种现象意味着膜结合的关键角色TNF-α肉芽肿的信号完整性(29日),这是进一步支持鼠标的研究(128年)。

GCs和anti-TNF代理是否干扰的Th / Treg平衡在肺结节病,还有待阐明。这一领域的研究将进一步揭示在肉质的病理学和亚群的作用是否Treg感应是一种很有前途的新的治疗策略。最后,无能Th细胞之间的相互作用,il - 10,或者激活的巨噬细胞(M2), CCL18和肺成纤维细胞最近建议有助于纤维在慢性肺结节病的改造(129年)。这些见解产生新的治疗目标,防止不可逆的器官损伤在慢性肺结节病的病人。

结论

结节病是一种有趣的是复杂的肉芽肿性疾病,其特点是夸张Th1/17免疫反应,由装甲运兵车,由于故障和维护的亚群。精炼洞察免疫活动,确定肉芽肿的命运可能有助于确定新的治疗目标和病人在未来将受益等治疗。

利益冲突声明

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

引用

1。Hunninghake GW Costabel U,安藤M,鲍曼R,科迪亚摩根富林明,杜波依斯R, et al . at /人/ WASOG声明结节病。美国胸科学会/欧洲呼吸学会/协会结节病和其他肉芽肿疾188bet官网地址病的世界。结节病Vasc弥漫性肺说(1999)16(2):149。

2。Guirado E,施莱辛格LS。的建模结核分枝杆菌granuloma-the关键战场宿主免疫和疾病。前面Immunol(2013)4:98。doi: 10.3389 / fimmu.2013.00098

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