犹他州100年期间的脓胸和流感死亡率见数字．1900-1909年间，脓胸引起的死亡率很高。在1910-1919年间，包括1918 - 1919年西班牙流感大流行(第1期)在内，脓胸造成的死亡达到18/10,000人年的峰值。在西班牙流感大流行之后的几十年里，脓胸死亡人数稳步下降。这种下降在20世纪30年代最为明显，与磺胺类抗生素的广泛应用同时出现。随着第二次世界大战期间青霉素的引入，由脓胸引起的死亡在20世纪40 - 50年代基本趋于平稳。在1950年至1975年期间(第2期)，脓胸死亡人数保持在0.4-0.8/10,000人年的最低点。在2000-2004年最后5年期间(第3期)，死亡率显著增加。与第2期相比，第3期犹他州脓胸患者的死亡率为3.2/10,000人年，高出6倍(比率为6.6;95%置信区间3.2-13.4:p<0.005)。

在抗菌药物出现前的时代和1918 - 1919年流感大流行期间，0-18岁儿童占所有脓胸死亡的31%-37%。在1940年至1999年期间，儿童死亡人数比成人死亡人数下降得更明显，并被解释为<占所有脓胸死亡的4%在第3期中，几乎所有(97%)的脓胸死亡病例都是18岁以下的成年人，其中大多数为65岁以下的人。

1910-1919年间，流感导致的死亡率急剧上升，与脓胸死亡的高峰相关。1970年以后，流感死亡人数稳步下降，一直保持在很低的水平。

2000-2004年间，犹他州因脓胸导致死亡的比率显著增加。这一增长是在没有发生重大流感大流行的情况下发生的，尽管医疗保健取得了进步。最近脓胸死亡人数的增加是无法解释的，可能对未来的流感大流行产生广泛影响。

在抗生素出现之前，脓胸会导致大量疾病和死亡。奥斯勒在西班牙流感大流行之前出版的这本书的第8版中，将脓胸描述为“(肺炎)最常见的并发症，占临床病例的2.2%”。22)．他说肺炎球菌是导致脓胸最常见的病原体。当时，肺炎和脓胸是“所有急性疾病中最致命的”(22)．1919年，奥斯勒死于肺炎和脓胸。

流感历来与肺炎死亡有关。根据我们的研究，由脓胸引起的死亡在1918 - 1919年西班牙流感大流行期间达到顶峰。西班牙流感造成的全球死亡人数估计为2100万至5000万(23)．肺炎，尤指由于肺炎链球菌，被认为是1918年流感大流行期间死亡人数过多的主要原因(5，6)．如在数字，来自UPDB的数据显示，在此期间，脓胸造成的死亡人数有所增加，尽管没有流感造成的死亡人数增加那么明显。这一发现表明，脓胸导致了与流感大流行相关的肺炎死亡。

在20世纪20年代和30年代，因脓胸而死亡的人数略有下降，但在1940年和第二次世界大战之后急剧下降。脓胸死亡人数的减少与抗菌药物时代的开始相对应。在1950年代和1960年代，当1957年和1968年的大流行发生时，脓胸引起的死亡率仍然很低。在同一时期，我们没有观察到流感造成的死亡人数有显著增加。死亡人数没有增加的原因可能是，与1918年的大流行相比，这些大流行的性质相对较轻，抗菌药物的可用性较好，肺炎及其并发症的管理有所改善，以及按十年检查死亡率的固有不敏感性。

我们注意到，与20世纪中期(1950-1975)相比，21世纪之交(2000-2004年)犹他州脓胸死亡人数在统计上有显著增加。脓胸死亡人数的增加是在没有流感大流行的情况下发生的，也是在医疗保健不断进步的背景下发生的。由脓胸引起的死亡率/人年的增加主要见于成人人群，在65岁以下的患者中最为明显。什么可能解释脓胸死亡人数的增加?我们推测，世界范围内引起肺炎和脓胸的生物体的变化导致了脓胸死亡率的增加。

肺炎链球菌被认为是以前大流行性流感爆发中继发性细菌死亡的主要原因。比较20世纪的所有3次流感大流行，一项研究估计，与流感相关的细菌性肺炎病例中有50%是由流感引起的肺炎链球菌（24)．实验和流行病学数据都支持严重的肺炎链球菌感染和流感。麦卡勒斯和其他人的研究表明，流感病毒感染优先使小鼠容易受到致命的感染肺炎链球菌（25- - - - - -27)．最近的研究显示，季节性流感与儿童侵袭性肺炎球菌病之间存在明显的时间相关性(28)．

循环血清型的变化肺炎链球菌已从全球许多地区报告(11，14，16，17，29- - - - - -32)．这些变化可能在脓胸引起的死亡增加中起作用。每年由侵入性疾病引起的发病率肺炎链球菌在2000年引进7价肺炎球菌结合疫苗(PCV-7)后，在所有年龄组的发病率均显著下降(33)．进一步，疾病由耐药引起肺炎链球菌随着针对耐药血清型的PCV-7疫苗的引入，发病率也显著下降(33，34)．由此可见，对抗菌药物有耐药性肺炎链球菌似乎不太可能是引入PCV-7后脓胸死亡增加的原因。尽管近来侵袭性肺炎球菌病有所减少，但美国儿童因脓胸住院的人数仍在增加(20.)．最近的报告进一步显示，非PCV-7血清型，特别是1型、3型和19A型导致的脓胸发病率在后PCV-7时代在全球范围内显著增加(11- - - - - -17，21，32)．这些血清型在历史上与严重侵袭性疾病有关，特别是脓胸，并可能导致成人脓胸引起的死亡率增加(17，35，36)．

金黄色葡萄球菌越来越多地被认为是引起复杂肺炎的重要原因。法国最近的一项研究表明，感染沙姆沙斯病的患者死亡率为50%金黄色葡萄球菌含有潘顿-瓦伦丁白细胞素(PVL)，可引起坏死性肺炎(37)．一项针对休斯顿儿童的研究表明，含有pvl的患者患复杂肺炎的几率显著增加金黄色葡萄球菌感染(29)．PVL基因现在被认为是社区相关的甲氧西林耐药的识别特征之一金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)，并且至少是侵入性和毒性的标志，尽管PVL的确切贡献尚不清楚(38)．

在过去十年中，CA-MRSA已变得越来越普遍，并已成为社区中严重复杂肺炎数量增加的原因(19)．美国疾病控制与预防中心报告，2006-2007年期间，美国与流感感染相关的CA-MRSA肺炎显著增加，包括先前健康儿童的死亡(18)．

历史提醒我们，在为未来的流感威胁做准备时，我们必须做好应对严重细菌性肺炎的准备。有充分证据表明，流感会与细菌病原体相互作用，导致严重肺炎并增加死亡率。因此，最近由脓胸引起的死亡人数的增加对大流行性流感的防范具有潜在影响。在制定预防和治疗流感并发症的策略时，应考虑到倾向于引起复杂性肺炎的肺炎球菌血清型的增加以及CA-MRSA引起的社区获得性肺炎的发病率的增加。这些策略可能包括扩大现有或增强的肺炎球菌疫苗的建议，覆盖与脓胸相关的血清型，如1、3和19A。在流感大流行期间，必须根据风险和疫苗的可得性来确定谁应该接种这些肺炎球菌疫苗。此外，可能还需要储备对CA-MRSA和其他耐药病原体有效的抗菌药物。目前，美国卫生与公众服务部从2005年开始的大流行性流感计划并没有特别考虑继发性细菌感染或对细菌疫苗的需求(1，39)．

然而，美国传染病学会呼吁改进抗菌剂和疫苗，作为防范大流行性流感的关键需求(40)．我们的数据为这个概念提供了支持。扩大肺炎球菌结合疫苗的范围，包括现在通常与脓胸相关的血清型，并鼓励更广泛地使用多糖疫苗，可能有助于减轻脓胸的影响肺炎链球菌传染病。如果不能常规实现高疫苗接种率，则可能需要储备肺炎球菌疫苗。抗菌药物的储存，特别是对MRSA有活性的药物，也应该包括在抗病毒药物储存的讨论中。此外，由于脓胸的治疗经常需要通过胸管或外科手术进行引流，因此也应考虑对这些医疗资源进行规划。

本研究有一定的局限性。死亡证明数据中的死因并不总是准确的，其准确性可能因疾病而异。脓胸的临床表现在1900年有很好的描述(22)．脓胸是常见的前抗菌药物时代和相对容易记录的临床检查和胸片。因此，在本历史研究期间，对脓胸的认识或报告似乎不太可能随时间而变化。没有理由怀疑在研究的最后5年里脓胸更容易被诊断出来，定义发生了变化，或者它更容易被列为死亡原因。相比之下，流感更难以临床诊断，在已知的大流行期间和在有了病毒学检测之后，流感可能更容易被列为死亡原因。我们的数据不包括微生物学结果，因此脓胸死亡与特定生物体之间的联系是推测性的。

我们观察到，1918 - 1919年流感大流行期间，细菌性脓胸导致的死亡人数显著增加，2000年至2005年期间，死亡人数不明原因地增加。继发性细菌性肺炎在历史上一直是流感大流行中致病和死亡的重要原因，在我们为下一次流感大流行做准备时，了解近期脓胸死亡病例的增加至关重要。流行细菌的变化，包括肺炎链球菌血清型和毒力金黄色葡萄球菌,应进一步探索。针对与脓胸最相关的血清型的肺炎球菌疫苗和针对CA-MRSA等耐药细菌的抗菌剂应成为国家和国际流感大流行规划的关键组成部分。