第12卷，2006年6月6日
研究
严重社区获得性肺炎金黄色葡萄球菌2003-04流感季节
，蒂莫西·m·乌耶基*，约翰·s·弗朗西斯†，丹尼尔·b·杰尼根*，j·加里·惠勒‡，卡罗琳·b·布里奇斯*，斯蒂芬·j·巴伦坎普§，道恩·m·西沃特¶，阿琼·斯里尼瓦桑*，梅格·c·多尔蒂†，琳达·k·麦克道戈尔*，乔治·e·基尔戈尔*，尤里·a·洛帕廷#，丽贝卡·科夫曼**，j·凯瑟琳·麦克唐纳††，西格丽德·k·麦卡利斯特*，格雷戈里·e·福斯海姆*，简·b·帕特尔*，和l·克利福德·麦克唐纳*摘要
在2003-04流感季节，共有17宗流感金黄色葡萄球菌9个州报告了社区获得性肺炎(CAP);15例(88%)与甲氧西林耐药相关金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。患者中位年龄为21岁;5例(29%)有基础疾病，4例(24%)有MRSA的危险因素。12人(71%)有流感病毒感染的实验室证据。除1名在抵达时死亡的患者外，其余患者均住院治疗。5例死亡(4例MRSA死亡)。金黄色葡萄球菌从13例(76%)患者(11例MRSA)中可获得分离株。所有分离株均检出毒素基因;11例(85%)仅携带Panton-Valentine白细胞素基因。所有分离株均具有群体相关脉冲场凝胶电泳模式;所有MRSA分离株均为葡萄球菌盒式染色体mecIVa类型。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌流行率高的社区，流感高发期严重CAP的经验性治疗应考虑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
金黄色葡萄球菌是社区获得性肺炎(CAP)的罕见病因，约占已确定细菌病因的病例的3%，但它是流感相关的社区获得性肺炎(1- - - - - -4)．耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)通常会引起院内肺炎，但MRSA CAP的病例相对较少(5，6)．
最近的报告显示，MRSA是一种新出现的皮肤和软组织疾病的病因，在与医疗保健机构接触很少或没有接触的健康人(7，8)．这些社区相关的MRSA菌株不同于医疗相关的菌株，具有特征性的耐甲氧西林基因盒(葡萄球菌盒染色体)mec(鳞状细胞癌mec类型IV)，可引起某些毒素，特别是潘通-瓦伦丁白细胞素(PVL)，抗性通常仅限于β-内酰胺类和大环内酯类，以及特定的分子分型模式(8- - - - - -10)．
在2003-04流感季节，疾病控制和预防中心(CDC)收到流感病毒感染后严重并发症的报告，包括由流感病毒引起的肺炎金黄色葡萄球菌以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。我们报告了17例糖尿病患者的人口学和临床特征金黄色葡萄球菌和MRSA CAP与流感或流感样疾病(ILI)相关，并描述其微生物学特征金黄色葡萄球菌隔离。
案例定义和案例查找
一个案例金黄色葡萄球菌与ILI相关的CAP (金黄色葡萄球菌CAP-ILI)定义为在2003-04年流感季节发生在实验室确诊的流感病毒感染、临床医生确定的ILI(例如，发烧加喉咙痛或咳嗽)或两者兼有的人的肺炎，住院后48小时内采集的标本(即血液、痰液或胸膜液)产生金黄色葡萄球菌．美国传染病学会新发传染病网络于2003年12月进行了2次流感评估调查，通过跟踪流感相关葡萄球菌并发症的报告，确定了病例，该网络由859名传染病顾问(11)．这些调查收集了2003-04年流感暴发的信息，包括儿童和成人人群中继发性细菌感染等流感相关并发症。还通过州和地方卫生部门收到了报告。4例病例的详细临床资料已于先前报告(12)．我们联系了临床医生，并使用标准化数据收集表收集信息，包括患者人口统计学、既往病史、患者就医时的体征和症状、住院、实验室数据(包括流感检测)以及感染MRSA的风险因素(即上一年住院、透析、手术或在长期护理机构居住);曾感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;阳性时是否存在经皮设备或导管金黄色葡萄球菌文化)。此外，关于经验性(即以前)的数据金黄色葡萄球菌培养结果是已知的)和有针对性的(即，在金黄色葡萄球菌收集已知培养结果)抗菌治疗和临床结果。不一致的经验性或靶向治疗被定义为不包括抗菌药物的药物治疗方案金黄色葡萄球菌是敏感的。
案例特征
2003年11月10日至2004年1月4日，共发生17例金黄色葡萄球菌CAP-ILI报告来自9个州(阿拉巴马州、阿肯色州、伊利诺伊州、马里兰州、密歇根州、密苏里州、俄克拉荷马州、德克萨斯州和华盛顿州);15例(88%)由MRSA引起。17例患者的中位年龄为21岁;5例(29%)患者有基础疾病，4例(24%)患者有MRSA的危险因素(表1尽管5名(29%)患者属于现行指南建议每年接种流感疫苗的主要目标人群(即基础疾病[n = 2]，年龄50-64岁[n = 3])，但在2003-04年期间，只有1名(20%)患者接种了流感疫苗。所有病例患者均有临床医生确定的ILI。17例患者中12例(71%)有实验室确诊的流感病毒感染;其中10例经快速抗原检测确诊。金黄色葡萄球菌从多种来源中提取，包括痰(14例[82%])、血液(8例[47%])和胸膜液(4例[24%])。
呼吸系统症状开始的中位时间是4天(范围1-17天)金黄色葡萄球菌标本收集。所有患者在就医时均有以下症状之一:咳嗽、肌痛、喉咙痛、头痛或呼吸短促。大多数患者有发热、低血压、白细胞计数正常或升高。4例(25%)白细胞减少，6例(38%)血小板减少。有16例患者的放射学资料可供复查，所有患者均有浸润记录。15例患者获得经验性抗菌治疗信息;大多数患者使用第三代头孢菌素(9例[60%])、呼吸用氟喹诺酮类药物(即左氧氟沙星、加替沙星或莫西沙星)(7例[47%])或万古霉素(10例[67%]);大多数患者(13例[87%])接受了多种抗菌药物治疗。3例(20%)患者的经验性抗菌治疗不一致，所有患者均接受第三代头孢菌素联合或不联合大环内酯。提供了13例患者(2例在开始靶向治疗前死亡)的靶向抗菌治疗信息，包括万古霉素(10例[77%])、利奈唑胺(2例[15%])、克林霉素(5例[38%])和氟喹诺酮类药物(4例[31%]); many patients (9 [69%]) received multiple antimicrobial drugs.
一名病人在到达急诊室时被宣布死亡。大多数患者被送入重症监护室，需要插管和放置胸管(表2)．患者住院天数中位数为13天(范围1-108天)。5名患者(4名MRSA患者)死亡;他们的中位年龄为28岁(范围2个月- 52岁)，只有1人有潜在疾病(糖尿病)。大多数人在症状出现后1周内死亡。
实验室结果
数字
数字．系统树图的金黄色葡萄球菌通过使用Sma从2003-04年流感季节与流感样疾病相关的社区获得性肺炎患者中恢复了i -消化性DNA。NA，不适用(甲氧西林敏感);SE，葡萄球菌肠毒素A，…
金黄色葡萄球菌从13例(76%)患者(11例MRSA, 2例甲氧西林敏感)中分离出菌株金黄色葡萄球菌)来自9个州。所有分离株均检出毒素基因;11例(85%)仅携带PVL基因，2例(15%)携带SEA、SEB和SEH基因(数字所有MRSA分离株均存在SCCmecIVa型抗性基因盒。耐药试验结果显示，MRSA对唑西林和红霉素均耐药，对利奈唑胺、利福平、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑和万古霉素敏感;对克林霉素和左氧氟沙星敏感的菌株分别为10株(91%)和6株(55%)。对克林霉素不敏感的1株MRSA分离物经d区试验显示为诱导耐药。在4例病例中，无法在CDC进行分离株检测。在治疗设施进行的药物敏感试验结果表明，这4株菌株均为MRSA，对大环内酯类(n = 4)、克林霉素(n = 1)和左氧氟沙星(n = 1)不敏感。
PFGE结果分析显示，根据CDC标准，11例(85%)为社区相关脉冲场类型USA300, 2例(15%)为USA400。数字)．在10株被分类为脉冲场型USA300的MRSA分离株中，来自6个不同状态的8株(80%)具有不可区分的条带模式，进一步被分类为USA300亚型0114。这些MRSA分离株不同于与医疗相关菌株相关的脉冲场类型(USA100和200)(9)．
我们报告的出现金黄色葡萄球菌以及MRSA是CAP-ILI的原因，在2003-04流感季节期间，在美国导致原本健康的人严重疾病和死亡。大多数感染是由含有PVL基因的MRSA菌株引起的，并且对大环内酯类药物一致耐药;一半的人对氟喹诺酮类药物不敏感。但对其他抗菌药物敏感，包括万古霉素和利奈唑胺。虽然注意到一些表型差异，但大多数肺炎病例似乎可归因于在不同地理区域发现的单一MRSA菌株。这种菌株，USA300亚型0114，是美国社区爆发MRSA皮肤病的主要菌株(8，9，15)．
在上个世纪的流感大流行和流行病期间，健康成年人中报告了流感后葡萄球菌肺炎;在过去30年，文献中较少报道(1- - - - - -3.)．MRSA作为CAP-ILI病因的认识与MRSA作为社区皮肤和软组织感染日益常见病因的报道同时发生。本系列分离株的分子分型表明，CAP-ILI分离株与与大量皮肤和软组织感染暴发相关的MRSA难以区分(8)．鉴于这种联系，MRSA可能会成为一种更常见的原因金黄色葡萄球菌在MRSA菌株流行的地区，CAP是在流感感染之后或同时发生的，是皮肤和软组织感染的原因。先行词金黄色葡萄球菌皮肤感染或定殖可能与流感后有关金黄色葡萄球菌1957年流感大流行期间报告的CAP (16)．虽然我们在研究中没有系统地收集既往皮肤感染的信息，但我们注意到病例患者家庭中发生的皮肤感染。鉴于金黄色葡萄球菌作为一种引起皮肤病的原因在全国范围内的广泛分布，医生应该意识到金黄色葡萄球菌不仅可以引起皮肤和软组织感染，还可以引起CAP。
虽然大多数报告的患者经实验室确认流感病毒是先前疾病的病因，但那些仅基于临床症状的诊断可能是由其他病毒性呼吸道病原体引起的。然而，越来越多的证据表明流感可能与金黄色葡萄球菌增加患流感的风险金黄色葡萄球菌联合感染表明金黄色葡萄球菌CAP感染可能与流感有关(17)．其中包括流感引起的金黄色葡萄球菌-特异性粘连遍布呼吸道和金黄色葡萄球菌-特异性蛋白酶，可增加流感病毒复制(18- - - - - -20.)．后一种机制实际上指出了一种协同关系金黄色葡萄球菌增加流感疾病的严重程度，同时增加流感金黄色葡萄球菌感染程度和严重程度。甲型流感病毒株的吞噬杀伤能力也降低金黄色葡萄球菌，导致宿主对细菌重复感染的易感性增加(21)．似乎没有其他呼吸道病毒与流感一样，在易患和加重甲型h1n1流感的严重性方面发挥如此突出的作用金黄色葡萄球菌肺炎
流感后的危险因素金黄色葡萄球菌CAP尚不明确，但根据目前的指南，我们系列报道的一半患者不建议每年接种流感疫苗(22)．然而，流感疫苗接种是老年人和6-23个月大儿童流感相关肺炎的主要预防策略(22，23)．此外，研究表明，接种流感疫苗可降低健康成年人上呼吸道感染的发生率，并减少使用抗菌药物的需要(24，25)．虽然这些研究没有关注特定的细菌并发症，但许多研究表明，流感疫苗接种可降低整体肺炎风险;因此，人们可以合理地假设流感疫苗接种可以预防免疫能力良好的成年人继发细菌感染，包括MRSA (24，26)．由于没有收集抗病毒治疗的信息，且本系列患者大多在发病后>天内就医，因此我们无法评估早期抗病毒治疗的效果。虽然一项研究报道，早期用奥司他韦抗病毒治疗流感可降低下呼吸道并发症的发生率，但还需要进一步研究来确定早期抗病毒治疗流感是否有助于降低感染的风险金黄色葡萄球菌与流感有关的肺炎(22，27)．
MRSA CAP的发病情况尚不清楚。2004年，为了监测MRSA的发病率，美国疾病控制与预防中心通过新发感染项目、活性细菌核心监测在美国9个地点启动了基于人群的侵入性MRSA疾病监测。这些数据将有助于描述MRSA作为CAP原因的进一步出现，指导公共卫生干预措施以预防这些感染，并为指导经验性治疗建议提供信息。目前推荐的流感后细菌重复感染的具有免疫功能的成年人的CAP经经验治疗包括β-内酰胺或呼吸道氟喹诺酮，可能不能充分提供对抗MRSA社区菌株的活性(28)．只要可能，医生应获取标本(如痰或血培养)用于诊断和对靶向治疗的抗菌药物敏感性测试(28，29)．在我们的研究系列中，大多数患者都患有严重的疾病，并接受了广谱抗菌药物，包括耐药革兰氏阳性细菌。因此，最初不充分的经验性治疗是否在患者结局中起作用尚不清楚。
我们的病例表明，在流感高发期对严重CAP的经验性治疗应包括MRSA的覆盖，包括那些没有公认的MRSA危险因素的患者。在这方面，我们的担忧与马丁等人在1959年的担忧相呼应。根据这些研究人员在1957-58年亚洲流感大流行期间对青霉素耐药葡萄球菌的出现的经验，他们评论说:“……在已知葡萄球菌流行的地方发生流感大流行期间，所有有严重、潜在致命流感迹象的患者都应被诊断为由相对耐药葡萄球菌引起的葡萄球菌肺炎病例，并及时进行治疗，直到得到证实。”(1)．
哈格曼先生是美国疾病控制与预防中心国家传染病中心医疗质量促进部门的流行病学家。他的研究重点是与社区和医疗保健相关的抗微生物药物耐药葡萄球菌。
鸣谢
我们感谢Benjamin Estrada、Lisa Carollo、Jean Kirk、Melissa Tucker、Bette J. Jensen、David Lonsway和Susan Webb协助收集和获取分离物。
参考文献
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