致曲霉属真菌物种与频繁的严重哮喘发作

介绍

哮喘是一种异构的疾病有不同的临床表型。^1,2每个表型可以展示一个或多个分子endotypes服从治疗干预。虽然仍然是一个常见的过敏性哮喘哮喘表型,存在许多相互矛盾的结果,特别是在确定过敏原致敏的作用严重哮喘的严重程度和预后。³在各种过敏原,真菌致敏与哮喘严重程度的增加,^{4- - - - - -6}可以通过增加住院急性加重,肺功能较差。^7,8严重哮喘的实体与真菌致敏(SAFS),因此,创造,它的特点是存在严重的哮喘,真菌致敏和排除过敏性支气管肺的曲霉病(ABPA)。⁹这个提议严重哮喘是临床上公认的亚型;然而,数据来支持其真正的患病率和治疗结果仍不明朗。

研究关注于异构和真菌致敏哮喘患者,到目前为止,包括哮喘严重程度不同,使得他们的结论难以解释,尤其是在严重的哮喘。数据仍然缺乏严重哮喘患者,谁,我们假设,可能会影响最大记录真菌致敏。重要的是,目前的文献主要集中在高加索人群,由此缺乏文学的严重哮喘的过敏原致敏人口在亚洲。这是至关重要的,因为在东方过敏原致敏很可能是与世界其他地区由于不同基因之间复杂的相互作用和环境民族地理学在决定一个人的敏感状态。因此,我们研究了敏感的患病率曲霉属真菌物种及其联系与哮喘有关的成果在多民族东南亚人口患有严重哮喘。

方法

这是一个在新加坡总医院横断面研究。所有招募患者至少接收步骤4或5全球倡议治疗哮喘(吉娜),也就是说,他们需要媒介的组合来大剂量吸入糖皮质激素(> 250μg相当于fluticasone)和长效β受体激动剂。哮喘的诊断是基于历史的情景喘息和呼吸困难,临床检查和支持的肺量测定法(可逆性(FEV在1秒用力呼气量₁)> 12%和200毫升,或示范支气管高反应性的正面测试或FEV醋甲胆碱的挑战₁> 15%)的变化。人口特征包括年龄、种族、性别、年龄的哮喘发作,过敏性鼻炎,哮喘家族史、吸烟状况和身体质量指数(BMI)整理。单刺试验(spt)进行一个全面的面板(Stallergenes,安东尼、上塞纳省、法国),包括以下提取:屋尘螨(HDM;Blomia tropicalis(BT),Dermatophagoides pteronyssinus(DP)和Dermatophagoides farinae(DF)),狗和猫皮屑,混合羽毛,蟑螂曲霉属真菌混合(来自烟曲霉属真菌,曲霉属真菌nidulans,黑曲霉)。消极的控制甘油和积极控制组胺,在10毫克/毫升。积极响应被定义为任何allergen-induced 3毫米的鞭痕大于消极的控制,15分钟后的应用程序。哮喘控制测试成绩记录在基线。肺量测定法进行按美国胸科学会/欧洲呼吸学会指南,使用Medgraphics肺活量计(美国圣保罗、锰)。188bet官网地址指标控制哮喘(定义为≥2类固醇破裂所需的哮喘发作在过去的一年中,≥1哮喘恶化需要住院治疗在过去的一年中,几近死亡的历史哮喘,即。,收到了严重的哮喘恶化,机械通风或FEV₁< 80%的预测,FEV₁/用力肺活量(FVC) < 0.7肺功能测试)是由历史和与电子健康记录和临床调查。道德Singhealth机构审查委员会批准了(CIRB: 2010/810 / C)包括来自参与者的书面同意。

统计分析

作为连续变量平均值±标准偏差(SD)或中位数(四分位范围(差))和对比组使用独立进行t测试和Mann-WhitneyU测试,分别对正常和非正常数据集。分类变量是作为数字(百分比),并使用皮尔逊的χ进行比较²在适当的地方或确切概率法,。对比三个变量进行使用单向方差分析和克鲁斯卡尔-沃利斯测试正常和非正常的数据集,分别。多元逻辑回归来估计执行调整后的优势比(ORs)之间的关联特定过敏原致敏及指标的不受控制的哮喘,考虑潜在的混杂因素(年龄、种族、性别、体重指数、吸烟史和其他过敏原)。所有数据评估使用社会科学统计软件包(版本17.0;SPSS Inc .)、芝加哥、IL,美国)进行分析,p值< 0.05被认为是具有统计学意义。

结果

病人的特点

提出了包括二百零六名患者基线特征表1。队列由广泛的民族分布包括61.2%的中国人,16.5%的马来人,印度人14.1%,其他种族8.3%。患者在治疗中三(差:2 - 3)控制器(控制器定义为吸入型皮质类固醇激素,长效β受体激动剂,茶碱,白三烯受体拮抗剂,长期系统性类固醇,omalizumab或长效抗胆碱能类)。所有患者在两个或两个以上的控制器,91名(44.2%)患者在三个控制器和24例(11.6%)在四个或更多的控制器。在基线记录哮喘控制测试得分中值为18(差:15至21)。45例(21.8%)患者要求≥2类固醇爆发哮喘发作在过去的一年中,35例(17.0%)患者因患哮喘恶化而住院治疗至少有一个在过去的一年中,11例(6.3%)患者的历史几乎致命的哮喘和69名(33.5%)患者有FEV₁< 80%的预测,FEV₁肺功能测试/ FVC < 0.7。总的来说,109例(53.9%)患者上述指标的一个或多个控制哮喘。

表1严重哮喘患者的特点(N = 206) 注:表示为平均值±标准偏差值,中位数(四分位范围)和数字(百分比)。控制器包括吸入型皮质类固醇激素、长效β受体激动剂,茶碱,白三烯受体拮抗剂,长期类固醇,omalizumab或抗胆碱能类。 缩写:FEV1,在1秒钟用力呼气量;FVC、用力肺活量。

普遍存在的过敏原致敏

一百六十二名(78.6%)患者有积极的SPT一个或多个过敏原提取物(图1)。HDM敏化是最常见的:70.4%,70.9%和69.4%的患者被BT致敏,DP和DF,分别。其他敏感资料:狗毛(32.0%)、猫皮屑(33.0%)、蟑螂(23.3%),羽毛(11.2%)和混合曲霉属真菌混合(11.7%)。总的来说,患者平均三个过敏原致敏(差:1 - 5)和96年(46.6%)患者四个或更多过敏原致敏。12个病人在我们的研究中已要求删除的狗毛提取测试期间SPT由于宗教的偏好。这些被送往有负面反应的SPT狗毛为目的的分析。

图1普遍存在的过敏原致敏严重哮喘患者在亚洲人群(N = 206)。 缩写:英国电信,Blomia tropicalis;Der F,Dermatophagoides farinae;Der P,Dermatophagoides pteronyssinus;SPT、皮肤刺痛测试。

决定因素的不受控制的哮喘的严重的哮喘

我们比较基线特征和过敏原致敏的严重哮喘患者和不受控制的哮喘没有指标(表2)。不受控制的哮喘患者的敏感率较高曲霉属真菌在不受控制的哮喘(18.3%,4.1%,控制哮喘,p= 0.001)。没有明显差异中发现的其他过敏原致敏模式。除此之外,没有发现差异对过敏原的数量,个体患者致敏。

表2控制和不受控制的哮喘患者的特点,定义了一个或多个以下:≥2类固醇爆发在过去的一年中,住院治疗在过去的一年中,几乎致命的哮喘或FEV的历史1与FEV < 80%的预测1/ FVC < 0.7 注:表示为平均值±标准偏差值,中位数(四分位范围)和数字(百分比)。*嗜酸性粒细胞计数可用于控制哮喘和不受控制的哮喘患者69年和80年,分别。 缩写:FEV1,在1秒钟用力呼气量;FVC、用力肺活量;NS,不重要。

不受控制的哮喘患者年龄(52±18年控制哮喘和44±17年在控制哮喘,p< 0.001)和血清嗜酸性粒细胞计数较高(0.64 (IQR: 0.29 - -1.24)×10⁹/ L在控制哮喘和0.41 (IQR: 0.26 - -0.64)×10⁹在控制哮喘/ L,p= 0.006)。不受控制的哮喘患者较低比例(%)预测FEV₁(64.5±19.9 vs 79.7±17.7,p< 0.001)和FEV₁/ FVC比率(65.8±13.3 vs 81.2±7.3,p< 0.001)。没有明显差异在性别、种族、身体质量指数、吸烟史基于哮喘控制地位。

的影响曲霉属真菌和其他临床严重哮喘过敏原致敏状态的结果

患者致敏曲霉属真菌有更高的类固醇要求≥2的(使用类固醇爆发在过去的一年):在nonsensitized敏化的37.5%和19.8%,p= 0.048 (表3)。更高比例的患者曲霉属真菌敏化气流阻塞(定义为FEV的证据₁< 80%的预测,FEV₁/ FVC < 0.7): 54.2% vs 30.8%,p= 0.022 (表3)。20个患者(83.3%)曲霉属真菌敏感的一个或多个指标控制哮喘,89名(48.9%)患者相比曲霉属真菌敏化(p= 0.001)。

表3患者和不敏感的特性曲霉属真菌 注:表示为平均值±标准偏差值,中位数(四分位范围)和数字(百分比)。* 130(嗜酸性粒细胞计数可没有致敏患者和19曲霉属真菌和致曲霉属真菌,分别。 缩写:FEV1,在1秒钟用力呼气量;FVC、用力肺活量;NS,不重要。

我们下一个过敏原致敏哮喘控制的影响分析与调整了潜在的干扰病人年龄特点,性别、种族、身体质量指数、吸烟史以及是否存在特定过敏原致敏的(图2)。曲霉属真菌敏化作用被发现独立与不受控制的哮喘相关(或6.07,95%可信区间[CI]: 1.80 - -20.51)。特别是,曲霉属真菌敏化是独立与≥2的使用类固醇爆发在过去一年(或3.05,95%置信区间CI: 1.04 - -8.95;表4)。类似的结果后,除了嗜酸性粒细胞计数的多元分析:曲霉属真菌敏化与不受控制的哮喘(或23.0,95%置信区间CI: 2.70 - -195.35)和≥2的使用类固醇爆发在过去一年(或3.97,95%置信区间CI: 1.17 - -13.52)。没有发现明显的关联与其他过敏原致敏的存在(图2)。

图2多元分析与控制指标相关的过敏原致敏哮喘。 注意:年龄、性别、种族、身体质量指数、吸烟史(积极或烟民)和所有其他过敏原包括在多元分析。 缩写:CI,置信区间;或者,比值比。

表4多变量分析曲霉属真菌敏化与指标控制哮喘 注意:年龄、性别、种族、身体质量指数、吸烟史(积极或烟民)和所有其他过敏原包括在多元分析。 缩写:行动,哮喘控制测试;FEV1,在1秒钟用力呼气量;FVC、用力肺活量;NS,不重要;或者,比值比。

基于种族的患者基线特征和结果

基线特征和结果提出了基于种族的病人表5。其他17个病人从各种其他种族:九欧亚混血,一个白种人,其余患者(7)组成的巴基斯坦,孟加拉,斯里兰卡人。中国患者有较高的男性比例(54.8% vs 26.5%,p= 0.003)和较低BMI(公斤/米²),而马来语(24.1±4.3 vs 30.0±10.0,p< 0.001)或印度(24.1±4.3 vs 29.0±7.9,p< 0.001)患者。中国患者FEV1 / FVC的比率也较低相比,印度患者(71±14 vs 79±7,p< 0.001)。过敏原致敏,然而,没有民族之间的差异。还有没有,招生或之间使用类固醇的哮喘发作组。

表5严重哮喘患者基于种族的特征 注:表示为平均值±标准偏差值,中位数(四分位范围)和数字(百分比)。*嗜酸性粒细胞计数92,24日和22名患者的中国人,马来人和印度的种族,分别。 缩写:FEV1,在1秒钟用力呼气量;FVC、用力肺活量;NS,不重要。

讨论

在我们民族的亚裔人口患有严重哮喘,我们发现一个重要的关联曲霉属真菌敏感和不受控制的哮喘。患者曲霉属真菌敏感有更多发作需要类固醇破裂,以及气流阻塞的证据。没有发现类似的协会与其他过敏原致敏。高患病率的过敏原致敏出现在我们的群,与敏化HDM常见,大多数患者被超过一个过敏原致敏。

新加坡是世界上唯一的岛屿城邦。它位于赤道以北1°,热带气候,全年保持炎热和潮湿的。~ 5600000的人口由74.1%的中国人,13.4%的马来人,印度人9.2%,其他种族3.3%。¹⁰大多数哮喘患者都是由初级卫生保健服务,但更复杂的哮喘病患者快速访问医院的专家。新加坡总医院难治性/严重哮喘就是这样的一个诊所,看到每年超过600病人上座率与多数从初级卫生保健服务或其他专家推荐。然而,尽管其第一次世界经济地位和拥有一个世界上最好的卫生保健系统,¹¹新加坡是一个中间危险国家哮喘患病率,但是一个高风险国家哮喘死亡。¹²这样做的原因可能是多因素的,包括依从性的问题,健康素养和可能,环境因素如过敏原暴露和空气污染。

过敏原致敏的患病率和结果在新加坡人口严重哮喘(至于亚洲其他地区的)是不能很好地描述。尽管如此,来自北印度的一项研究报道事件(50.9%)高曲霉属真菌敏化严重哮喘患者;然而,这项工作只包括哮喘病人住进了重症监护室,并不一定代表严重哮喘的人口管理二级医疗保健。¹³另一项研究由同一组之间的关联曲霉属真菌敏化和哮喘患者的肺功能较差。¹⁴这研究的目的并不是评估人口严重哮喘,一直在我们的工作特点。在我们的严重哮喘组组成的各种民族(中国、马来西亚和印度),超过十分之一的敏化曲霉属真菌。我们的研究是为数不多的,描述的患病率曲霉属真菌敏化严重哮喘患者在亚洲。我们报告发病率低于汇集患病率为28% (95% CI: 24% - -34%)的荟萃分析20观察性研究,没有在一个亚洲执行上下文。¹⁵然而,这些包括研究不局限于严重哮喘人口,人口在哮喘患者,最大的发病率和医疗资源的使用。英国的一项研究报道真菌致敏患病率较高的66%的哮喘患者要求吉娜步骤4或5药物。¹⁶流行的宽差异可能用不同的方法论的方法来解释。我们仅仅使用SPT曲霉属真菌混合在我们的研究中,尽管英国集团使用SPT和/或特定的血清IgE多种真菌和酵母等曲霉属真菌,假丝酵母和链格孢属。尽管如此,普遍存在的敏感答:来自烟只有45%的人口,因此强调突出的可能性减少灵敏度仅当使用SPT,但也可能影响的遗传学和环境不同过敏原致敏在亚洲。即使在我们的研究中,不同的曲霉属真菌敏化作用被发现在不同民族中,虽然没有达到统计学意义。

我们还报告一个重要的敏感程度一般过敏原在我们群;78.6%的患者有一个或多个过敏原致敏。这是与之前的研究成果,整理数据严重的哮喘。SARP研究¹⁷和一个英国ENFUMOSA多中心¹⁸研究报告的严重哮喘过敏原致敏率为71%和68.6%,分别与敏化HDM最常见(71.0%)。一个独特的观察从我们的数据集似乎BT敏感的高发病率。虽然这很有趣,但它不像BT意外中描述通常是炎热和潮湿的热带地区海拔较低,高的夏季降雨。¹⁹这也是在新加坡主要的过敏原之一^20.和是主要的致敏哮喘病人过敏原先前描述的新加坡和马来西亚。^21,22尽管其频率,不独立,不受控制的严重哮喘结果做出重要贡献这样的证明曲霉属真菌。

我们的研究增加了工作报告之间的关键联系真菌致敏,频繁的发作和危及生命的严重哮喘哮喘在人群中所定义的药物需求(吉娜步骤4或5)。²³而奥德利等⁶和其他人^24,25报告之间的联系真菌致敏和多个入院,患者在他们的研究有不同的哮喘严重程度(英国胸社会方针步骤1 - 4),²⁶结论困难,特别是对于严重的哮喘。

曲霉属真菌敏感也与气流阻塞有关。这是符合之前的工作报告协会答:来自烟敏化,减少肺功能和哮喘患者的支气管扩张。^7,8致答:来自烟能降低肺功能在一些慢性呼吸道疾病,包括囊性纤维化(CF)²⁷和慢性阻塞性肺疾病。²⁸致敏状态被公认为其临床和预后重要性与免疫的研究说明血清IgE的结合使用,曲霉属真菌特殊技能IgE CD203c,嗜碱细胞表面标记在在困难情况下诊断的临床状态。^{29日- - - - - -32}缺乏具体的数据记录支气管扩张的共存,固定气流阻塞曲霉属真菌敏化;然而,工作已经执行将支气管扩张与真菌致敏。^7,8

虽然仍不确定如果之间的关系曲霉属真菌敏化,减少肺功能是因果,SAFS的潜在发病机理被认为是部分相关触发免疫反应的持续或反复接触真菌孢子。³³这类似于ABPA,主要辅助2型炎症反应发生在回应曲霉属真菌抗原的航空公司。^34,35最近的数据从Woolnough等进一步确证的重要性曲霉属真菌致敏哮喘,无论其严重性。³⁴他们表明,IgE敏感孤独(没有会议ABPA的标准)答:来自烟与固定的气流阻塞和许多放射异常;后者的发现也说明在CF的上下文中。^36,37

有越来越多的证据表明在致敏患者气道殖民的重要程度答:来自烟;然而,重要的是,殖民的耐热的真菌过敏表现无关。^38,39重要的是,~ 60%的中度至重度哮喘患者和IgE敏感答:来自烟文化有积极的痰。⁷一个。来自烟聚合酶链反应,更敏感的方法检测单独文化相比,在70%的严重哮喘是积极的曲霉属真菌敏化(SAAS)的病人。⁴⁰亚组分析显示,答:来自烟聚合酶链反应变得消极与伊曲康唑治疗后,⁴⁰也说明了CF的发现。³⁹综上所述,因此,合理的抗真菌治疗的患者可能受益SAFS或SAAS;然而,由于不同的方法在先前的研究中(包括病人选择,抗真菌治疗的持续时间和结束点),不能强的结论。^{41- - - - - -44}

目前没有建立了SAFS的治疗指南。然而,临床医生推断ABPA的研究数据,这可能并不必然代表这一独特的临床状态。还有新兴的证据表明,唑类可以减少支气管高反应性,改善症状,同时减少口服类固醇的要求。然而,这些数据来自患者致敏毛癣菌属,一个不常见的真菌。⁴²改善哮喘患者的症状和慢性鼻窦炎与抗真菌治疗最近描述;然而,他们的机制尚不清楚。⁴³一项随机安慰剂对照研究(快速)说明显著改善哮喘生活质量问卷与伊曲康唑用于SAFS 32周。⁴⁴相反,EVITA3试验未能表现出任何影响哮喘生活质量问卷(AQLQ)或哮喘发作与伏立康唑在52周答:来自烟- - - - - -致敏哮喘患者。⁴¹值得注意的是,然而,在EVITA3治疗的持续时间短于在快速试验(分别为12 vs 32周),和伊曲康唑用于后者可能有更强的影响增加皮质类固醇的可用性。⁴⁵

我们的研究也强调了临床SAFS的重要性,严重哮喘的表型真菌敏感没有ABPA的证据。⁹另外,我们建议,进一步描述这组的子组现在是必要的,这里,我们确定SAAS。这组病人似乎更频繁的发作和相关气流阻塞;然而,它可能是underrecognized由于缺乏明显的放射支气管扩张等异常。SAAS患者可能潜在适合抗真菌治疗等干预措施防止疾病加重,实现更好的控制。然而,我们的研究没有包括放射异常的描述,如支气管扩张和/或IgE水平,因为这些并不经常表现在所有的病人。这些会有助于进一步描述SAAS和ABPA队列。因此,我们不能可靠地排除ABPA在每种情况下,明确建立SAAS的诊断排除在这项研究中,这是一个限制我们的工作。另外,我们没有测试其他真菌和酵母等过敏原青霉菌和假丝酵母在cross-sensitization物种可能有作用在我们的队列。

而我们的研究结果已经在识别潜在影响曲霉属真菌,敏化严重哮喘患者临床结果较差,我们的研究是有限的使用SPT单独作为敏化的标志,没有有浓度过敏原特异性IgE的直接措施。因此,我们可能低估了真正的患病率曲霉属真菌敏化作用在我们的人口。看来,然而,是矛盾的对这些措施的效用来确定真正的敏感性。SPT一直在建议更加敏感检测敏感高空过敏症,哮喘,⁴⁶而其他重要研究报告更高的检测灵敏度答:来自烟特殊技能IgE水平相比曲霉属真菌SPT。⁴⁷一项研究比较严重哮喘SPT和特定的IgE测量显示一定程度的不和谐,SPT和特定的血清IgE首选真菌致敏的更准确的识别。¹⁶

结论

过敏原致敏的流行在我们民族的亚洲人群患有严重哮喘是在78.2%的高位,而大多数患者被超过一个过敏原致敏。普遍存在的曲霉属真菌特殊敏感是11.7%。致曲霉属真菌但没有其他过敏原是独立与贫穷有关肺功能和频繁发作严重哮喘需要额外的类固醇破裂。进一步描述SAAS表型,SAFS的子群,可能适合治疗与抗真菌治疗,现在是保证减少发作,实现更好的哮喘控制。

承认

作者欣赏凯伦谭女士和佛罗伦萨杨紫琼女士的帮助从美国呼吸和重症监护医学,新加坡总医院,数据收集。

信息披露

作者报告没有利益冲突的工作。

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