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病毒诱导的网络——宿主防御的关键组成部分还是致病媒介?

  • 克雷格·n·Jenne，

    cnjenne@ucalgary.ca

    联系加拿大卡尔加里大学卡尔加里分校卡尔文，菲比和琼斯奈德慢性病研究所微生物学，免疫学和传染病系

    ⨯
  • 保罗Kubes

    联系卡尔文，佛兰，卡尔加里大学慢性疾病研究所生理学和药理学系，卡尔加里，加拿大艾伯塔省

    ⨯

病毒诱导的网络——宿主防御的关键组成部分还是致病媒介?

  • 克雷格•n . Jenne
  • 保罗Kubes
公共科学图书馆
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引用:Jenne CN, Kubes P(2015)病毒诱导的网络——宿主防御的关键成分还是病原中介?PLoS Pathog 11(1): e1004546。https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004546

编辑：Katherine R. Spindler，美利坚合众国密歇根大学医学院

发布：2015年1月8日

版权:©2015 Jenne, Kubes。这是一篇开放获取的文章，根据知识共享署名许可协议，它允许在任何媒介上无限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

资助:这项工作得到了加拿大健康研究所的支持。资助方在研究设计、数据收集和分析、决定发表或手稿准备方面没有作用。

利益冲突:作者宣布没有存在竞争利益。

病毒和中性粒细胞：不太可能对

了解和调节宿主抗病毒反应的大部分努力都集中在适应性免疫上，包括高亲和力、中和性抗体的产生和特异性“杀手”CD8+ T细胞的产生。目前的疫苗方法针对这些效应途径，抗体滴度或抗原特异性淋巴细胞的数量通常被用作免疫反应的衡量指标。虽然这些反应主要由淋巴细胞主导，但先天免疫系统在宿主抗病毒反应中也起着核心作用。先天免疫对抗原呈递和细胞因子的产生至关重要，有助于指导和塑造随后的适应性反应。同样值得注意的是，观察到大多数病毒感染都会引起强烈的、多方面的炎症反应。

如果我们停下脚步，从大局考虑，炎症反应的出现就不应该那么令人惊讶了。先天免疫和炎症通常是我们身体的第一道防线，起着隔离和限制感染的作用。此外，先天免疫系统表达几种针对病毒配体(TLR3, 7, 8, RIG-I, MDA5)的模式识别受体(PRR)，并产生一些有效的抗病毒介质(IFN, TNF-α， IL-15, IL-18)。［１］- - - - - -［3］，说明先天免疫已经进化到可以直接对付病毒。尽管中性粒细胞在急性炎症反应中起着核心作用，并迅速被招募到病毒感染部位(通常占白细胞浸润的70%以上)，但它们在宿主病毒免疫中的具体作用仍有些令人困惑。在一些使用高致病性流感毒株的研究中，中性粒细胞已被证明是在感染早期限制病毒复制和疾病进展的关键［4］，[5]，而其他人报告说，在肺部恢复病毒性感染的中性粒细胞募集与增加的上皮细胞死亡，纤维蛋白沉积和更差的预后有关［3］，［６］，［7］．关于中性粒细胞在病毒感染中所起作用的一些困惑可以归因于对中性粒细胞用于处理病毒的效应机制的不完全理解。

网:它们是什么?

许多研究中性粒细胞在病毒感染中的作用的工作集中在经典的效应机制(活性氧、脱颗粒、细胞因子的产生)。近十年前，一种“新的”效应机制首次被描述，即中性粒细胞胞外陷阱(NETs)。［8］．网是由粘性，复杂的核DNA的粘稠丝网组成的结构，释放到细胞外环境中。这些染色质纤维蛋白携带强烈的负电荷，并填充两种核蛋白质，例如组蛋白（包含高达70％的净蛋白），以及衍生自中性粒细胞颗粒的蛋白质，包括防御素，弹性蛋白酶，组织丝，乳蛋白和髓氧化酶（MPO）［8］，［9］．

NET的形成和释放发生在核DNA解稠反应对许多不同刺激的反应后，似乎涉及MPO、中性粒细胞弹性酶和肽精氨酸脱亚胺酶IV (PAD4)的活性，因为抑制或缺乏任何这些酶都会对NET的产生产生负面影响［10]- - - - - -［1２］．根据中性粒细胞受到刺激时的位置(外溢vs血管)，这些NETs可以扩散到特定器官的间质中，也可以释放到血管腔中，在那里它们可以附着在狭窄毛细血管的血管壁上。蚊帐一旦部署，就会诱捕并杀死传播的病原体。这些结构在限制细菌从感染部位传播方面非常有效，它们的作用是“过滤”循环中的病原体的血液。网在很多方面都是一种均衡器，允许免疫系统中移动相对缓慢的细胞“捕捉”高度运动或循环的细菌，基本上把中性粒细胞变成像蜘蛛一样的捕食者;设置陷阱，等待猎物的到来。通过DNAse处理破坏了NETs的结构，导致病原体“逃逸”和细菌传播，这恰恰说明了这种效应机制在控制细菌感染方面是多么重要［13］．

Virally-Induced网

尽管NETs在大约10年前首次被发现，但直到现在我们才开始了解这种独特的中性粒细胞效应机制在病毒免疫中发挥的作用。最近，病毒感染，或更具体地说，病毒衍生分子，其中许多作为病原体相关分子模式(PAMPs)，是NET生产的有效诱导剂。到目前为止，还没有单一的信号被确定为NET释放的原因，但是这种效应反应被归因于各种各样的刺激，包括tlr配体、佛波酯、补体和活化的血小板与中性粒细胞的结合。此外，一些病毒可诱发NET的形成，包括甲型流感、HIV-1、粘液瘤和脑心肌炎病毒［14］- - - - - -［１７］．

有趣的是，这些病毒本身并不感染中性粒细胞，而是通过中性粒细胞上的模式识别受体PRR (TLR7, TLR8)或通过感染其他宿主细胞(上皮细胞，库普弗细胞，血小板)产生的次级信号来识别病毒颗粒。［15］- - - - - -［１７］．在病毒感染的情况下，利用次级信号诱导NET产生具有重要的优势。首先，对病毒感染细胞产生的固定的宿主源性分子阵列做出反应的能力，使中性粒细胞能够“识别”各种病毒，这些病毒经常和迅速地改变其表面抗原。第二，虽然许多触发NET释放的细菌是细胞外病原体，很容易被中性粒细胞直接检测到，但病毒导致细胞内感染，因此可以“隐藏”于中性粒细胞之外。通过对被感染细胞释放的次级信号作出反应，中性粒细胞能够有效地检测细胞内感染并参与宿主抗病毒免疫。

网上病毒

认识到病毒能够诱导NET的形成，开始了新的研究工作，以了解中性粒细胞效应机制如何有助于宿主抗病毒反应。迄今为止，已经确定了两种不同的机制，通过这两种机制，网络可以保护宿主免受病毒感染;隔离和中和(图。1）.体外和体内的研究都表明，网状细胞的黏性网状结构可以结合和隔离病毒粒子，阻止它们到达目标细胞［15］，［16］．在这些研究中，结合病毒粒子的能力直接归因于NET的DNA结构，并在NET与DNA酶处理后受到损害。矛盾的是，尽管细菌诱导的net (LPS)能够结合和中和病毒，但病毒诱导的net清除细菌感染的能力似乎有限，这表明细菌或病毒诱导的net的具体性质可能有根本区别［16］，[18]，[１９]．

缩略图
下载：
图1所示。病毒诱导的网络是宿主免疫反应的一个复杂和多方面的组成部分。

一个)网络可以“捕捉”病毒颗粒，阻止病毒到达目标细胞。B然后，可以通过网状相关宿主蛋白如MPO和Defensins中和这些肌内病毒。为了反击这一点，一些病毒已经产生了对策。C有些病毒表达内切酶，这些内切酶是由受感染的宿主细胞产生和释放的。这些内切酶有可能分解附近的NETs。D“净结构的破坏可能有助于确保从受感染的细胞释放的病毒群岛的”逃生“。然而，这种免疫应答没有价格。E)血管内产生的NETs损害内皮细胞，导致血管内血浆渗漏至血管外间隙。F)内皮损伤暴露内皮下层，触发血小板的结合和凝血酶的激活，导致血管内血栓的形成。G)此外，net相关蛋白也可直接激活凝血，进一步放大血管内血栓的生成。H）在肺的肺泡空间内形成的网可以阻碍气流并减少气体交换。我）此外，气道内的网损伤上皮，导致空域内的流体积聚，进一步阻碍肺功能。

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004546.g001

除了捕捉病毒外，NETs还被证明可以直接中和病毒颗粒。这种病毒中和涉及MPO和防御素，防御素是与NET相关的颗粒来源的蛋白质，而且不仅仅是将病毒隔离在NET中，因为从NET中恢复的病毒粒子已经降低了感染目标细胞的能力［15］．MPO抑制剂或抗防御素抗体的治疗降低了NETs中和HIV-1病毒粒子的能力。此外，NET蛋白α-防御素直接抑制流感病毒的复制和蛋白质合成［20］，［21］．此外，当病毒被带有强负静电电荷的分子束时，诱导病毒融合被抑制，例如当前网上的DNA链中存在的那些[22]．因此，蚊帐代表了对病毒感染，螯合病毒颗粒的多层防御，防止病毒与靶细胞的融合并直接中和病毒粒子。

有趣的是，许多病毒，例如疱疹病毒家族的病毒，表达具有内切酶活性的病毒蛋白［２３］．虽然这些酶在病毒基因组处理过程中至关重要，但这些病毒产物可能会给病原体带来以前未被认识到的优势。在病毒复制周期的后期表达，这些核酸酶有可能在病毒诱导宿主细胞裂解到细胞外环境时被释放，在那里它们可以降解NETs并增强病毒逃逸或传播(图。1）.

保护措施:但代价是什么?

与大多数宿主免疫力一样，净介导的病原体的保护率为宿主以某种成本（图。1）.蚊帐具有极强的细胞毒性。这些黏性结构被设计用来杀死病原体的分子所覆盖，不幸的是，它们无法区分敌友。许多单独的NET成分，包括弹性蛋白酶和组蛋白，都是细胞毒性的，导致内皮损伤、内皮下层暴露、凝血和加剧炎症［24］- - - - - -［27]．net结构的本质进一步增强了它们的细胞毒性。NETs阻止中性粒细胞颗粒蛋白在细胞外环境中的扩散，而是集中抗菌(细胞毒性)分子，并通过DNA链的“粘性”，将这种潜在的破坏性结构粘附到宿主细胞的表面。最终的结果是潜在的附带损害。

在全身细菌感染的模型中，网的生产直接负责广泛的肝损伤;一种与I.V完全可以预防的病理学。施用DNase降解净结构［13］．在病毒感染的背景下，在严重的流感感染中据报告过量的中性粒细胞和净沉积。来自受感染小鼠的肺部的免疫组织化学分析证明了血管和空隙中的蚊帐（DNA，组蛋白和MMP9）的明显染色［14］．在这种流感感染的小鼠模型中存在网的存在似乎与增加的肺泡毛细血管损伤，出血性病变和小型气道的阻塞有关。

需要注意的是，这种“附带损害”可能并不都是坏事。虽然沉积在宿主细胞上的蚊帐可能造成严重损害，导致细胞死亡，但蚊帐的这种区域效应可能有一些好处。如果在受感染的宿主细胞附近释放蚊帐，这种附带损害实际上可能会杀死受病毒感染的细胞，从而限制病毒的繁殖和传播。通过这种方式，net在病毒免疫反应中可能具有双重功能，即主动消除被感染的细胞，并捕获它们未能杀死的细胞释放的病毒。

许多问题仍然存在，包括血浆中NETs的实际蛋白水解活性，其中显著的抗蛋白酶占主导地位，NETs附着在血管内和血管外结构的机制，以及内源性宿主dna酶存在时NETs的持久性。虽然我们刚刚开始了解net在病毒感染中的作用，但很明显，它们有保护和破坏宿主的能力。需要进一步研究NETs和病毒之间的相互作用，以确定新的免疫调节策略，增强抗病毒宿主反应，同时限制宿主组织的间接损伤。

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