数据
摘要
方法
研究对象于2020年4月1日至5月31日期间在台湾11家指定公立医院住院,经咽部实时RT-PCR对SARS-CoV-2确诊为COVID-19,以2:1的比例随机分组,按轻、中度病情进行分层。HCQ (400 mg,两次,1天或HCQ 200 mg,每天两次,连续6天)给药。研究组和对照组均接受标准治疗(SOC)。每隔一天采集咽拭子和痰液。第14天检测病毒PCR阴性的比例和时间。在回顾性研究中,研究人员审查了2020年3月31日之前入院的患者的医疗记录。
引用:陈春萍,林艳春,陈天春,曾天勇,黄海林,郭春英等(2020)评价羟氯喹对轻、中度冠状病毒病(COVID-19)成年患者疗效和耐受性的多中心、随机、开放标签对照试验及回顾性研究。科学通报15(12):e0242763。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242763
编辑器:Stephen L. Atkin,卡塔尔威尔康奈尔医学院,卡塔尔
收到:2020年7月1日;接受:2020年11月9日;发表:2020年12月2日
版权:©2020陈等。这是一篇开放获取的文章188滚球软件,根据创作共用署名许可协议它允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制,前提是要注明原作者和出处。
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资助:本中心获卫生福利部医院及社会福利机构管理委员会(https://www.hso.mohw.gov.tw/).该资金来源在研究设计或开展、数据收集、分析或解释、手稿写作或决定是否发表方面没有发挥作用。
利益冲突:作者宣称不存在竞争利益。
介绍
2019冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的,目前正在流行。疫情于2019年12月31日首次在中华人民共和国湖北省武汉市暴发[1].2020年1月30日,世界卫生组织(世卫组织)宣布此次疫情为国际关注的突发公共卫生事件,随后确认为大流行[2,3.].截至2020年6月20日,187个国家和地区报告了800多万例COVID-19病例。与此感染有关的死亡人数超过45万人[4].台湾是中国的近邻,并于2020年1月21日报告了首例新冠肺炎病例[5].截至2020年6月20日,台湾新冠肺炎确诊病例446例。由于较早实施社交距离、手卫生和口罩,台湾国内COVID-19病例发病率较低[6].
目前还没有针对COVID-19的有效药物治疗方法。潜在有效抗病毒药物的机制包括抑制RNA依赖的RNA聚合酶(瑞德西韦[7- - - - - -9]和favipiravir [10])、蛋白酶抑制(洛匹那韦/利托那韦[9,11,12]和伊维菌素[13]),病毒-细胞膜融合的阻断剂(重组人血管紧张素转换酶2 [14]和氯喹及羟氯喹[8,15],以及人类免疫系统的调节(干扰素[9]和白细胞介素6阻滞剂[16,17])。
磷酸氯喹是一种著名的抗疟疾药物,已在市场上销售了几十年。一个在体外研究表明氯喹在进入和进入后感染阶段对SARS-CoV-2有效[8].氯喹可能通过阻断病毒与宿主细胞膜的融合而增加内体pH值[18]或通过干扰细胞受体的糖基化[19].氯喹还可以通过抑制抗原提呈细胞中的溶酶体活性来抑制促炎信号和细胞因子(IL-1、IL-6和TNF)的产生[20.].与氯喹相比,HCQ多了一个羟基,毒性较低,抗病毒效果相似。
HCQ获美国食品及药物管理局(FDA)紧急批准用于治疗COVID-19 [21].然而,HCQ对SARS-CoV-2的疗效一直存在很大争议。一些精英期刊撤回了有关HCQ抗新冠肺炎疗效的有影响力的论文[22,23].HCQ在台湾广泛可用,并已成为对抗COVID-19的潜在候选药物治疗。因此,我们开展了一项涉及多个中心的开放标签随机对照试验(RCT),评估HCQ对轻中度COVID-19成年患者的疗效和耐受性。这些结果将与台湾的护理标准治疗(SOC)进行比较。此外,还进行了回顾性观察研究。
方法
临床试验
参与者。
临床试验于2020年4月1日至5月31日在台湾卫生福利部所属的基隆医院、台北医院、桃园总医院、苗丽总医院、台中医院、丰源医院、南头医院、彰化医院、嘉义医院、台南医院、屏东医院等台湾北部、中部和南部的11家公立医院进行。入选患者年龄20 ~ 79岁,经实时逆转录聚合酶链反应(rRT-PCR)确诊为SARS-CoV-2感染阳性。他们提供了签署的知情同意书来参与这项研究。入院后将患者分为三组:(1)轻症,胸片未见浸润;(2)胸片显示有浸润的中度疾病,但无呼吸窘迫或需要补充氧气;(3)严重疾病,呼吸窘迫,需补充氧气,胸片显示有浸润。患有严重疾病的第3组参与者被排除在本研究之外。以下患者被排除在试验之外:(a)有记载的奎宁衍生物过敏史;(b)视网膜疾病;(c)听力损失; (d) severe neurological or mental illness; (e) pancreatitis; (f) lung disease; (g) liver disease (alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase > 3× the normal upper limit); (h) kidney disease (estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2根据MDRD或CKD-EPI);㈠血液病;(j)心电图筛查时心脏传导异常,长QT综合征或QTcF间隔男性为> 450 msec,女性为> 470 msec,根据Fridericia在筛查时的校正;(k)已知感染爱滋病病毒;(l)未同时治疗的活动性乙型或丙型肝炎(乙型肝炎[HBsAg和HBeAg]阳性或丙型肝炎核糖核酸[RNA]滴度> 800,000 IU/mL);(m) G6PD;(n)可能危及病人安全的精神障碍和酒精/药物依赖/滥用;(o)孕妇或哺乳期妇女。
临床课程。
记录COVID-19症状并每日随访。入院时和入组后每4天检测胸片、心电图和生物标志物全血计数、白细胞差异计数、生物化学、凝血酶原时间、活化部分凝血活蛋白时间、铁蛋白、高活性肌钙蛋白I、c反应蛋白和红细胞沉降率。
PCR分析。
每隔一天收集一次鼻咽拭子和痰液,直到患者连续3次阴性结果后出院或研究第14天,具体取决于首先满足哪种标准。SARS-CoV-2 RNA采用基于水解探针的系统,如前所述,以编码包膜(E)蛋白和RNA依赖RNA聚合酶(R)的基因为目标,通过rRT-PCR评估[24].病毒RNA检测阴性定义为E基因循环阈值> 38,R基因为阴性。PCR检测在台湾疾病控制中心国家实验室进行。
研究设计。
符合条件的受试者由交互式网络响应系统以2:1的比例随机分配,接受HCQ加护理标准(SOC)或单独接受SOC。他们在诊断后4天内按轻度或中度疾病进行分层。国内病例发生率低,估计病例数为45例(30:15)。HCQ给药计划为第1天400mg b.i.d.,第2-7天200mg b.i.d.,持续6天。研究组和对照组均接受了标准护理,包括对COVID-19临床症状轻微的受试者进行无抗生素的支持性治疗,对COVID-19临床症状中度的受试者进行抗菌治疗。治疗包括:(1)头孢曲松2 g,每日,连续7天±阿奇霉素500 mg,第1天,250 mg,第2 - 5天;或(2)左氧氟沙星750 mg,每日5 d;或(3)每日左氧氟沙星500 mg;(4)对头孢曲松或阿奇霉素过敏的患者或根据医生的判断,每天服用莫西沙星400 mg,连续服用7-14天。对伴有甲型或乙型流感感染的受试者服用奥司他韦75 mg b.i.d.,持续5天。 No HCQ dose reduction, modification, or change in administration frequency was recommended during the study period. This prospective randomized controlled clinical trial was registered athttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04384380?term=Hydroxychloroquine&cond=COVID-19&cntry=TW&draw=2&rank=1 (NCT04384380因为协议的附录是中文的,所以必须翻译成英文以符合QC标准。在2020年4月1日首次登记后,临床试验于2020年5月12日接受注册。然而,作者证实,所有正在进行的和相关的该药物/干预试验都已注册)。
测量结果。
主要终点是评估rRT-PCR评估从随机化到阴性的时间,最多14天。次要终点是评估住院第14天病毒rt - pcr阴性比例、临床症状缓解(临床恢复时间)、第14天出院比例和死亡率。并对氯喹的安全性和耐受性进行了评价。
统计分析。
数据输入电子临床试验信息管理系统(CTIMeS;(台湾国立卫生研究院),并以SAS进行总结®v. 9.2 (SAS研究所公司,卡里,北卡罗来纳州,美国)。所有治疗数据都使用描述性统计进行汇总,包括连续变量(非缺失观察数、均值、标准差(SD)、中位数、最小值和最大值)、分类变量(频率和百分比)和事件发生时间变量(非缺失观察数(N)、中位数、最小值和最大值)。采用Fisher精确检验和Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)检验比较治疗组和对照组之间的rRT-PCR阴性率,按轻症或中度疾病分层。使用Kaplan-Meier方法估计rRT-PCR阴性的时间分布。计算rt - pcr阴性的中位数时间及其95% CI。采用有/无疾病严重程度调整的log-rank检验比较各组间rRT-PCR阴性时间的分布。进行协方差分析(ANCOVA),对轻度/中度疾病进行调整,并重复测量方差分析(ANOVA),以比较两组间不同时间的曲线下面积和Ct值。所有的测试都是双尾的。一个p-value <0.05被认为是显著的。
结果
临床试验
随机对照试验纳入33例病例(图1).受试者的平均年龄(SD)为32.9(10.7)岁。男性占所有受试者的57.6%。少数人有潜在的慢性疾病。首发表现包括嗅觉丧失(51.5%)、咳嗽(48.5%);其中轻度咳嗽(94%)、年龄老化(30.0%)、鼻塞(24.2%)、咽喉痛(21.2%)。其中12.1%的病例根据x线影像显示为肺炎(表1).
21例随机分为HCQ组,12例随机分为SOC组。然而,两名HCQ组患者和一名SOC组患者在第一次给药前就撤回了同意。HCQ组1例(4.8%),SOC组2例(16.7%)同时使用阿奇霉素。从随机分组到住院第14天,rRT-PCR评估阴性的中位时间为5天(95%可信区间;HCQ组为1,9天,10天(95% CI;2、12天)SOC组(p= 0.40) (图2;表2).到第14天,HCQ组和SOC组的病毒未检出率分别为81.0%(17/21)和75.0%(9/12)。p= 0.36) (表2).对研究区间内Ct值曲线下面积进行分析,HCQ组的最小二乘均值(SD)为501.7 (18.0),SOC组为496.6(21.2)。治疗差异为5.1 (95% CI;-37.1, 47.2) (p= 0.81) (表3).研究了平均Ct值在研究区间内的变化规律。治疗对Ct值影响不显著(p= 0.4717) (图3).对于出现轻度疾病的受试者,从随机分组到rRT-PCR评估阴性的中位时间为5天(95% CI;1,11天)为HCQ组,11天(95% CI;SOC组(1,12天)p= 0.31) (S1无花果;S1表).
到第14天,HCQ组28.6%的受试者和SOC组41.7%的受试者出现临床恢复(p= 0.51) (S2无花果;S2表).到第14天,HCQ组和SOC组分别有19.0%和16.7%的受试者不再隔离。本研究无死亡率。
临床试验中未报告严重不良事件。1级和2级hcq相关不良事件包括头痛(21.1%)、头晕(5.3%)、胃炎(5.3%)、腹泻(5.3%)、恶心(5.3%)和畏光(5.3%)。第4天QTc中位数(范围)为429.5 msec(340-467),第8天为421 msec(391-462)。未见严重延长。
讨论
目前的多中心、随机、开放标签临床试验表明,HCQ未能达到缩短病毒清除间隔的主要终点。回顾性研究还表明,HCQ对调查的COVID-19病例没有治疗效果。
目前,全球正在进行的COVID-19临床试验有100 000项。在中国进行的多中心临床试验中,磷酸氯喹已证明在预防covid -19相关肺炎进展方面有效[25].中国指南[26对于18-65岁的成年人,体重为50公斤的患者,建议每天两次500毫克,连续7天;体重< 50公斤的患者,建议每天两次500毫克,连续2天;体重< 50公斤的患者,建议每天一次500毫克,连续5天。意大利的一项临床试验计划纳入440名患者,测试两种不同的氯喹剂量,但由于高剂量组(600 mg,每天两次,持续10天)QTc延长过多和死亡率高,81名患者被纳入,因此暂停[27].与Borba等人的研究比较[27],我们临床试验的参与者较年轻,没有接受高HCQ剂量,QTc延长的发生率较低。
首个HCQ治疗COVID-19的开放标签非随机研究在法国进行[15].Gautret等人用200mg HCQ治疗20例患者,每天3次,持续10天。其中6例患者同时服用阿奇霉素,16例患者未接受HCQ治疗。HCQ清除病毒的效果显著:治疗患者纳入后第6天为70.0%,而未治疗患者纳入后第6天为12.5% (p< 0.001)。然而,6名接受HCQ治疗的患者临床病情恶化或失去随访。因此,他们被排除在最终的分析之外,对数据的解释变得非常困难。因此,同一研究小组对80例COVID-19轻度症状患者进行了HCQ和阿奇霉素治疗,进行了不受控的非比较观察性研究[28].随后,据报道,鼻咽病毒载量迅速下降(治疗患者在第7天和第8天分别为83%和93%)。在纽约对1376名COVID-19患者进行了一项大规模观察性研究[29]其中58.9%的人在第一天服用两次HCQ 600毫克,之后每天服用400毫克,持续中位数为5天。然而,HCQ给药与复合插管或死亡终点无关(危险比= 1.04;95% ci = 0.82, 1.32)。另一项大规模观察性研究对密歇根州东南部的2541名COVID-19患者进行了研究[30.],表明与未使用HCQ治疗相比,HCQ治疗可使住院死亡率降低66% (p< 0.001)。
一项试验性随机对照临床试验(No。NCT04261517)的HCQ治疗在上海的一个中心进行。该研究以1:1随机分组招募了30例患者[31].该研究没有发现两个治疗组之间有任何显著差异。两组入组后第7天,咽拭子样本中的病毒清除率相对较高(分别为83.7% vs. 96.3%;p> 0.05)。此外,HCQ剂量相对较低,治疗间隔时间相对较短(每天400 mg,连续5天;没有加载)。本试验中的所有患者都接受了雾化干扰素,其中大多数患者还服用了抗病毒药物,这些药物可能减弱或增强了HCQ的治疗效果。
另一项临床试验(No。ChiCTR2000029559)招募了62名受试者,其中31名受试者接受HCQ 400 mg/d,持续5天。其余31人构成对照组[32].5 d后HCQ组临床恢复时间明显缩短,发热、咳嗽缓解相对较快(p< 0.05)。HCQ组中81%的受试者肺炎得到改善,对照组中55%的患者(p< 0.05)。虽然这项研究证实了HCQ的治疗效果,但它没有测量或报告病毒清除率。
最近在中国的16个COVID-19治疗中心进行了一项多中心、随机、开放标签临床试验,结果显示,随机分为HCQ + SOC组和SOC组后28天,SARS-CoV-2的阴性转转率分别为85.4%和81.3% [33].在Tang的研究中,98.6%(148/150)的入选受试者被归类为轻度至中度疾病,但63%的入选受试者也接受过抗病毒药物(阿比多尔、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、奥司他韦或恩替卡韦)治疗,这可能会影响HCQ的疗效。
我们的随机对照试验的优势在于,入组者是在诊断后4天内随机选择的。因此,可以尽早进行干预。由于早期诊断和早期治疗SOC或HCQ,可以清晰准确地监测临床病程。此外,这里使用的HCQ治疗方案包括两次装载400 mg,然后每天两次200 mg,连续7天[34].基于生理的药代动力学模型表明,本研究中使用的上述剂量是HCQ治疗的理想剂量[35].第三,未给予抗病毒治疗,HCQ组仅有1例,SOC组仅有2例给予阿奇霉素治疗。
相比之下,目前的研究存在局限性。仅纳入有轻度至中度疾病症状的患者,以确定HCQ的病毒清除功效。因此,关于严重疾病在插管和死亡率方面的影响的数据相对较少。在临床试验开始时,台湾没有本地病例,输入病例非常少。因此,研究登记被提前停止。本研究的低病例数可能是HCQ明显缺乏优越疗效的原因,仅反映了HCQ对症状轻微的年轻COVID-19患者的作用。然而,81%的HCQ组和75%的SOC组在住院第14天证实病毒清除。此外,根据台湾疾控中心的规定,受试者必须在rRT-PCR结果连续至少3次阴性后才能离开检疫。本随机对照研究的结果可协助台湾疾控中心在医疗资源短缺时决定释放被隔离的病人。该研究的另一个局限性是患者的平均年龄(SD)为32.9岁(10.7岁),而Borba等人的平均年龄为51.1岁(13.9岁),Gautret等人的平均年龄为45.1岁,Chen等人的平均年龄为44.7岁(15.3岁),Tang等人的平均年龄为46.1岁(14.7岁),Arshad等人的平均年龄为63.7岁(16.5岁)。[15,27,30.- - - - - -32].因此,本研究中观察到的心脏和视网膜毒性发生率较低。经常进行心电图监测,密切关注患者QTc间隔、视力和神经症状的任何变化。最后,读者可能会质疑回顾性观察研究和随机对照试验之间病毒检测阴性的中位时间差距。由于从感染到入院的时间、从诊断到治疗的时间各不相同,且回顾性观察队列中病毒采样的频率也不相同,因此与本RCT相比结果的差异并不令人惊讶。
结论
在这里进行的回顾性和随机临床研究都未能证明HCQ在缩短大多数COVID-19轻微症状受试者的病毒脱落方面的功效。由于病例数量较少,缺乏证据并不一定是缺乏证据,在未来的研究中,应开展涉及更多患者的大规模研究,以研究新的药物或联合治疗,探索病毒动力学。
支持信息
S1无花果。在多中心、开放标签、随机对照试验中,HCQ组和SOC组受试者轻度症状的非阴性反应的概率与时间(天)的关系。
缩写:HCQ:羟氯喹;SOC:注意标准。
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242763.s002
(TIF)
S2无花果。在多中心、开放标签、随机对照试验中,HCQ组和SOC组受试者的非临床康复概率与时间(天)。
缩写:HCQ:羟氯喹;SOC:注意标准。
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242763.s003
(TIF)
S1表。多中心、开放标签、随机对照试验中出现轻度症状的HCQ组和SOC组受试者的中位数时间和病毒rRT-PCR阴性结果的比较
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242763.s004
(多克斯)
S3表。在多中心回顾性研究中,第14天rt - pcr阴性评估和中位时间与rt - pcr阴性结果的比例。
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0242763.s006
(多克斯)
致谢
作者感谢国立卫生研究院,台湾疾病控制中心,台湾食品和药物管理局,台湾药物评估中心的技术援助,以及所有参与台湾HCQ研究小组的研究成员,由Shu-Hsing Cheng (shcheng@mail.tygh.gov.tw),即卫生福利部桃园总医院的郑建宇*、林宜春*、陈承品*、郑淑兴*,卫生福利部基隆医院的林晋峰、罗景春、蔡福顺、杨宗彦、丘文臣、黄汉来*,卫生福利部台北医院的林武普*、钱林琛、姚辰汉、黄建宇、肖永宗*,苗李总医院的李明慧、黄思荣*,卫生福利部台中医院钟伟生*、陈宗嘉*、曾廷宇*,卫生福利部丰源医院王伟尧*、刘义芳、邱震峰*,卫生福利部彰化医院黄怡文*、余阳浩、林子鸿*、张子彦*,卫生福利部南头医院洪洪昌、庄曾凡、廖佳鸿*、叶立跃、黄树明,卫生福利部、嘉义医院黄元德、陈世田、申志敏、廖忠信*、卫生福利部台南医院洪元品*、李志义、邱俊伟,卫生福利部屏东医院周沙华、郭承宇*、洪子伦、王新辉,台湾竹南国立卫生研究院人口健康科学研究所萧晋富。*作者身份。
参考文献
- 1.世界卫生组织。命名冠状病毒疾病(COVID-19)和导致它的病毒[引用于2020年6月20日]。可以从:-and-the-virus-that-causes-it https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/naming-the-coronavirus-disease- (covid - 2019)
- 2.世界卫生组织。关于《国际卫生条例(2005)》突发事件委员会关于新型冠状病毒(2019-nCoV)爆发的第二次会议的声明[引自2020年6月20日]。可以从:https://www.who.int/news room/detail/30 - 01 - 2020 -声明- - -第二次会议上- -国际卫生条例(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus - (2019 - ncov)
- 3.世界卫生组织。世卫组织总干事在2019冠状病毒病(COVID-19)媒体吹风会上的开幕词[引2020年6月20日]。可以从:https://www.who.int/dg/speeches/detail/who导演-通用-开放评论- - -媒体吹风会上3月covid - 19 - 11 - 2020
- 4.世界卫生组织。新型冠状病毒疫情报告-151。瑞士日内瓦[引用于2020年6月20日]。可以从:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200619-covid-19-sitrep-151.pdf?sfvrsn=8b23b56e_2
- 5.程少生,常玉春,范江丽丽,钱玉春,程明,杨超,等。台湾首例新冠肺炎病例。中国医学杂志。2020;19:747-751。pii: s0929 - 6646(20) 30044 - 9。[Epub提前付印]。pmid: 32113824
- 6.台湾疾病控制中心。CECC新增1例输入性病例;病例从孟加拉国返回台湾[引2020年6月20日]。访问:https://www.cdc.gov.tw/En/Bulletin/Detail/l7L0KFRR2KRBn1JygBFPUg?typeid=158
- 7.李志强,李志强,李志强,等。美国第一例2019新型冠状病毒病例。中华口腔医学杂志。2020;29(2):329 - 329。[Epub提前付印]。pmid: 32004427
- 8.王敏,曹睿,张玲,杨鑫,刘娟,徐敏,等。瑞德西韦和氯喹在体外能有效抑制新出现的新型冠状病毒(2019-nCoV)。Cell res 2020;30: 269-271。[Epub提前付印]。pmid: 32020029
- 9.Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ,等。瑞德西韦与洛匹那韦、利托那韦、干扰素联合治疗MERS-CoV的疗效比较Nat Commun. 2020;11: 222。pmid: 31924756
- 10.Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705),一种病毒RNA聚合酶的广谱抑制剂。中国生物医学工程学报,2017;29(3):449-463。pmid: 28769016
- 11.程春春,李丽丽,陈春平,林玉春,刘策,廖春成,等。洛匹那韦/利托那韦不能缩短台湾地区轻度肺炎患者SARS CoV-2脱落的持续时间。中华微生物学杂志,2020;23(4):488-492。pmid: 32331982
- 12.曹斌,王勇,文伟,刘伟,王杰,范刚,等。洛匹那韦-利托那韦在重症COVID-19住院成人中的临床试验新英格兰医学杂志2020;382:1787-1799。Web / URL:点:32187464。pmid: 32187464
- 13.Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagsta KM。fda批准的药物伊维菌素可在体外抑制SARS-CoV-2的复制。抗病毒决议2020;178:104787。pmid: 32251768
- 14.孟伟伟,李志强,李志强,等。使用临床级可溶性人ACE2抑制工程人类组织中的SARS-CoV-2感染。Cell. 2020;181: 905-913。Web / URL:点:32333836。pmid: 32333836
- 15.李志强,李志强,李志强,等。羟氯喹和阿奇霉素治疗COVID-19:一项开放标签非随机临床试验结果国际抗菌药物杂志。2020;20:105949。[Epub提前付印]。pmid: 32205204
- 16.贾玛雷洛斯- bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, Akinosoglou K, Antoniadou A, antonakakos N,等。COVID-19重症呼吸衰竭患者的复杂免疫失调细胞宿主微生物。2020;27:992-1000。Web / URL:点:32320677。pmid: 32320677
- 17.通过可溶性IL-6受体的IL-6转信号:IL-6促炎活性的重要性。中国生物医学工程学报,2012;pmid: 23136552
- 18.Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda RE.氯喹对病毒感染的影响:一种对抗当今疾病的老药。《柳叶刀》感染杂志2003;3:722-727。pmid: 14592603
- 19.杨文杰,杨文杰,杨文杰,等。É。氯喹是抑制SARS冠状病毒感染和传播的有效药物。中国病毒学杂志,2005;2:69。pmid: 16115318
- 20.张勇,徐强,孙智,周磊。当前针对COVID-19的靶向治疗:基于中国一线经验。药监局决议2020;157:104854。pmid: 32360585
- 21.美国食品和药物管理局。对使用国家战略储备供应的用于治疗2019年冠状病毒疾病的磷酸氯喹或硫酸羟氯喹的紧急使用授权请求的回复[引用于2020年6月20日]。可以从:https://www.fda.gov/media/136534/download
- 22.Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN。撤回:Covid-19的心血管疾病、药物治疗和死亡率。英国医学杂志,2020;pmid: 32356626
- 23.梅赫拉,鲁奇兹卡,帕特尔安。羟氯喹或氯喹加或不加大环内酯治疗COVID-19:多国登记分析《柳叶刀》2020;395:1820。pmid: 32511943
- 24.世界卫生组织。实时RT-PCR检测新型冠状病毒[引2020年6月20日]。可以从:https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/protocol-v2-1.pdf?sfvrsn=a9ef618c_2
- 25.高健,田志,杨旭。突破性进展:磷酸氯喹在治疗COVID-19相关性肺炎的临床研究中显示出明显疗效。生物科学进展。2020;14:72-73。pmid: 32074550
- 26.中华人民共和国国家卫生健康委员会。2019-nCoV引起的呼吸道感染的诊断和治疗国家建议(第6版)[引于2020年6月6日]。可以从:http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2/files/b218cfeb1bc54639af227f922bf6b817.pdf
- 27.Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M,等。高剂量二磷酸氯喹辅助治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)住院患者的疗效:一项随机临床试验美国医学会网络公开赛,2020;3:e208857。pmid: 32330277
- 28.李志强,李志强,李志强,等。羟氯喹和阿奇霉素联合应用在80例COVID-19患者中的临床和微生物效应,并至少随访6天:一项观察性研究旅行医学感染杂志2020;34:101663。pmid: 32289548
- 29.孙勇,孙志强,朱克,李志强,等。羟氯喹在新冠肺炎住院患者中的观察性研究。新英格兰医学杂志2020;7:NEJMoa2012410。pmid: 32379955
- 30.王德昌,王德昌,王德昌,等。羟氯喹、阿奇霉素或联合治疗COVID-19住院患者。中华流行病学杂志,2015;29(3):366 - 366。pmid: 32623082
- 31.陈娟,刘东,刘磊,刘鹏,徐强,夏林,等。羟氯喹治疗普通冠状病毒病(COVID-19)的初步研究浙江大学学报,2020;49:215-219。[中文]。pmid: 32391667
- 32.陈震,胡军,张震,姜松,韩松,闫松,等。羟氯喹治疗COVID-19患者的疗效:一项随机临床试验结果(印前)。pmid: 33165621
- 33.唐伟,曹忠,韩敏,王忠,陈杰,孙伟,等。2019年以轻中度冠状病毒疾病为主的患者使用羟氯喹:开放标签、随机对照试验。BMJ。2020; 369: m1849。pmid: 32409561
- 34.台湾疾控中心。SARS-CoV-2感染临床管理暂行指南(第5版)[引于2020年6月6日]。可以从:https://www.cdc.gov.tw/File/Get/-ewtg9-RCAetCPKR4_rnCw
- 35.姚旭,叶峰,张敏,崔超,黄斌,牛鹏,等。羟氯喹治疗SARS-CoV-2冠状病毒的体外抗病毒活性及优化给药设计的预测临床感染疾病2020;ciaa237。pmid: 32150618