数据
摘要
方法
连续的疑似结核病患者咳嗽时间不限，提供数字CXR，并选择不进行艾滋病毒检测。使用CAD程序对cxr进行电子评分，分为正常(CAD评分≤60)或异常(CAD评分>60)。所有患者无论CAD评分如何，均需提交一份斑点痰液样本用于Xpert检测，一份斑点和晨间样本用于LED荧光显微镜(FM)检测。
引用:Muyoyeta M, Maduskar P, Moyo M, Kasese N, Milimo D, Spooner R, et al.(2014)在赞比亚卢萨卡，使用计算机辅助诊断程序自动评分胸片对疑似结核病患者与Xpert MTB/RIF比较的敏感性和特异性。科学通报9(4):e93757。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0093757
编辑器:Robert J. Wilkinson，传染病和分子医学研究所，南非
收到:2013年10月23日;接受:2014年3月8日;发表:2014年4月4日
版权:©2014 Muyoyeta等人。这是一篇开放获取的文章创作共用授权协议它允许在任何媒体上无限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
资助:资金来源:T9-370-114世界卫生组织通过控制结核病伙伴关系-结核病REACH第二波赠款。http://www.stoptb.org,/global/awards/tbreach/grantees2.aspDelft成像系统- cad4tbii，http://www.delftimagingsystems.com/tb-solutions/cad4tb．资助方在研究设计、数据收集和分析、出版决定或稿件准备方面没有任何作用。
利益冲突:作者宣称不存在竞争利益。
介绍
最近，人们对胸部x光片(CXR)在结核病诊断中的作用重新产生了兴趣，特别是随着数字技术的进步[1]，[２]．特别是，人们对开发用于检测结核病的计算机辅助诊断系统越来越感兴趣[3]-。数字技术的进步使CXR变得更便宜、更容易使用(因为不再需要胶片和化学物质)，而且更可靠(因为自动曝光控制在很大程度上避免了不可读的图像)，还使使用计算机辅助诊断(CAD)对CXR进行数字评分成为可能。[6]- - - - - -[8]．在负担沉重的结核病和艾滋病毒环境中，CXR在结核病诊断中的使用受到了能够正确解释CXR的人员稀缺以及手动读取CXR所需的大量工作量的限制[3]．因此，CXR的数字评分有可能增加CXR在这些设置中的使用，因为它没有这些限制。
研究表明，CXRs的人类评分具有很高的可变性，具有广泛的敏感性和特异性[9]- - - - - -[15]．此外，虽然使用标准分类系统进行CXR评分改善了一致性，但读者之间和读者内部的一致性也有很大差异[10]- - - - - -[12]，[16]- - - - - -[18]．另一方面，CAD系统有可能减少阅读器之间和阅读器内部的可变性，也有可能减少检测错误[19]，[20]．此外，CAD是在数字CXR图像上进行训练的，其性能可能会随着扫描胶片的质量而变化。
结核病的复发使人们对结核病诊断新技术重新产生兴趣并取得进展，例如基于分子的工具Xpert MTB/RIF (Xpert)。[21]- - - - - -[23]．而Xpert已被证明具有高敏感性和高特异性[24]- - - - - -[28]在资源有限的情况下，它的广泛使用部分受到其高成本的限制[23]，[29]．有人建议，通过将Xpert与其他筛选测试结合使用，可以在这些设置中广泛使用Xpert[29]．胸片可与其他更敏感但昂贵的检查(如Xpert)一起用作结核病的预筛查工具[9]，[29]．通过这种方式，可以通过预选患者来最小化诊断成本，只有那些最有可能从昂贵但敏感的工具中获益的人才有机会使用，从而提高成本效益。
作为结核病REACH Xpert实施评估项目的一部分，我们进行了一项前瞻性研究，以评估使用CAD程序对疑似结核病患者的cxr进行数字评分，作为获取Xpert或荧光显微镜(FM)诊断的预筛查试验。在本文中，我们报道了CAD程序与Xpert相比的敏感性和特异性，并描述了CAD评分与Xpert结核病检测、涂片显微镜和临床结核病诊断之间的关系。我们还描述了患者出现的症状和细菌负荷与CXR异常程度之间的关系。
方法
研究环境和研究人群
这项研究是在赞比亚卢萨卡的一个初级卫生保健设施中进行的。该保健设施位于卢萨卡城郊，为结核病和艾滋病毒负担沉重的人群提供服务[30]．该设施每年通报的结核病患者超过2000 /10万，尽管这些病例中经微生物证实的比例很低。
研究人群包括来自初级卫生保健设施的集水区人口的个人，这些人到卫生保健设施就诊并符合推定结核病患者的定义。疑似结核病患者定义为任何年龄的患者，出现任何持续时间的咳嗽，伴有或不伴有其他结核病症状，并能够提交痰液样本。本研究的数据收集于2013年6月至7月，来自研究期间连续出现的患者。
研究设计和研究程序
这是一项横断面前瞻性研究。加强了在社区开展的病例发现活动，目的是提高对结核病的认识;结核病的症状、结核病与艾滋病毒之间的联系以及及早就医的重要性。有任何持续时间的咳嗽的患者都被鼓励到诊所接受结核病评估。在保健188滚球软件设施设立了一个开放接入点，以简化诊断过程。开放接入188滚球软件点允许患者直接向结核病服务机构就诊，而无需在接受结核病调查前在普通门诊诊所排队，从而绕过了繁忙不堪的诊所对结核病诊断的已知障碍。在开放接入点保存了一份推定结核病患者登记册。188滚球软件向开放接入点就诊的患者通过分配推定结核患者编号进行登记;188滚球软件根据疑似结核病患者的临床管理要求，收集社会人口统计数据和出现症状的历史。登记后，仅对符合推定结核病患者定义的患者打印CXR申请表和带有推定结核病患者编号的艾滋病毒咨询和检测申请表。 Patients that did not meet the definition of a presumptive TB patient were directed to see a clinician for assessment and management of their symptoms. Presumptive TB patients were directed to the CXR unit (Odelca-DR, Delft Imaging Systems, The Netherlands) located within the same premises. After the CXR was done, patients were directed to the HIV counseling and testing unit where opt out HIV testing was offered in accordance with the current local guidelines for patient management.
CXR自动评分程序
在CXR单元，患者通过扫描登记时分配的推定结核患者编号进行登记。用软件系统(CAD4TB, 1.08版本，诊断图像分析小组，荷兰)对cxr进行评分[4]开发用于自动检测提示肺结核的异常。CAD4TB软件使用标记样本进行训练，以区分正常和异常cxr。为此目的，在撒哈拉以南非洲的两个结核病高发区(赞比亚卢萨卡和南非开普敦)采集了945个连续数字cxr(514个异常，431个正常)作为训练数据库。结合纹理异常检测系统和形状异常检测系统两种检测系统的输出计算CAD4TB异常评分。这些检测系统分析未发现的肺野的异常，这些肺野是按照van Ginneken等人的描述自动分割的。[31]．利用图像中正常和异常圆斑计算出的各种描述特征对纹理异常系统进行训练k-最近邻分类器[32]（k -NN)来区分图像中的正常/异常补丁。这些描述特征包括高斯导数滤波图像的强度分布矩[33]斑块的位置相对于肺野的分割。使用训练的分类器对肺野中的所有斑块进行分类，并分配一个异常的概率。通过融合所有斑块的概率标签计算纹理异常评分。软件中包含形状异常检测系统，对肺野分割不准确的CXR图像进行处理。如果CXR包含实质性异常或大量胸膜液，就会发生这种情况[34]．因此，一个形状模型如[4]使用训练数据集中正常cxr的肺形状构建，并利用该训练数据集计算0到100之间的形状异常评分。一个高的形状异常评分反映了一个非常异常的图像。
利用上述检测系统计算出的两种异常评分作为图像描述特征，训练ak -神经网络分类器估计一个新的CXR图像的联合异常评分。合并异常评分范围在0到100之间，评分越高表示CXR图像上的异常越严重。
使用以前从同一人群中收集的CXR数据，确定了CAD评分的适当阈值。使用放射参考标准的969个cxr(458个正常，511个异常)测试集的受试者工作(ROC)曲线下的面积如图所示图1．根据所示的操作点ROC曲线选择阈值为61，该操作点的灵敏度为78%，特异性为77%。在本研究中，CAD评分在61分及以上被认为是异常的，而CAD评分小于或等于60分被认为是正常的。
痰检测和结核病诊断程序
Xpert MTB/RIF(造父变星公司，森尼维尔，加利福尼亚州，美国)(Xpert)仪器和LED荧光显微镜(FM)被放置在上述初级卫生保健设施的实验室中。所有患者被要求提交两份斑点痰样本;一个点样品用Xpert测试，另一个点样品用FM测试。对于FM检测，还要求根据国家结核病规划(NTP)的痰涂片显微镜检测指南，进一步提供上午样本。根据标准操作程序进行FM和Xpert测试[35]，[36]．简单地说，将GeneXpert裂解液添加到痰液样品中，体积为样品的2倍，混合物孵育最多15分钟，并进行间歇涡流。孵育后，将2毫升样品加入Xpert墨盒中，并在30分钟内装入Xpert仪器。剩下的样品在4度下保存最多12小时。切片是在初级卫生保健机构使用Auramine " O "染色剂制备和染色的，出于致盲目的，切片由一个不知道Xpert结果的中心团队阅读。涂片被分级为阳性:在100个显微镜视野中看到10到19个AFB(得分为极少阳性)，当在100个视野中看到20到99个AFB(得分为1+)，当至少50个视野中看到1到10个AFB(得分为2+)，当在20个视野中看到超过10个AFB(得分为3+)。FM或Xpert均未检测出结核病的患者接受了临床症状回顾，并由临床医生进行了体格检查。临床医生还对独立于CAD评分的CXR进行评估，以决定是否开始结核病治疗。
结核病诊断的定义
本研究将结核诊断定义为细菌学证实结核或临床结核。细菌学确诊结核定义为发现的Xpert结核或FM阳性(AFB阳性)，而临床结核定义为对没有细菌学确诊结核的患者开始结核治疗，但临床医生根据症状、CXR和体检决定开始结核治疗。
数据分析
所有数据分析均使用STATA统计软件(STATA Corporation Version 11)进行。大学城，德克萨斯州，美国)。利用受试者工作特征(ROC)曲线下的面积来评估CAD系统的性能。采用自举法构建95%置信区间的ROC曲线[37]．最初，我们做了描述性数据分析来描述参与研究的人群。比较CXR评分异常患者与CXR评分正常患者的患者特征。显著性检验分别采用卡方检验和t检验对分类变量和连续变量进行检验。根据检测出的Xpert TB，测定了CAD程序的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。无论涂片显微镜状态如何，初步计算CAD程序的敏感性、特异性、PPV和NPV(各自的95%置信区间)。然后假设只有涂片结果为阴性的患者才会进行Xpert测试，CAD程序的性能也仅限于涂片结果为阴性的患者。进一步确定了CAD在不同阈值下的敏感性和特异性。以Xpert TB为参考标准，构建CAD与Xpert的ROC曲线。进一步的数据分析以确定CAD评分与涂片分级和Xpert C细菌载量之间的相关性T分别用于显微镜和Xpert。为了进行这一分析，Pearson的相关系数由各自的p值和95%置信区间确定。采用Logistic回归分析确定所选患者特征和症状与异常CXR之间的关系。为了进行分析，将CAD评分作为结果变量分组，形成≤60和>60的二元评分。在单变量分析中，p值≤0.05被认为有统计学意义，在最终的多变量分析中，只有p值≤0.25的变量被纳入。
结果
在研究期间到开放接入点就诊的所有患者中，404/458(88.2%)符合推定结核病188滚球软件患者的定义(图2)．其中，有13人年龄不足15岁，未被纳入分析。33名患者没有CXR或无法提供痰液样本进行检测，4名患者的CXR没有CAD读数，4名患者的Xpert结果无效，提供350例有完整数据的推定结核病患者(见图2)．在这350例患者中，291例(83.1%)CXR评分异常(CAD>60)，其余评分正常(CAD≤60)。291例CAD评分异常患者中，Xpert检出结核96例(33.0%)，FM检出结核52例(17.9%)，均采用Xpert检测。在CXR正常的患者中，Xpert未检测到任何结核病，而1例患者FM阳性(1.7%)。
研究人群中有215名(61.4%)男性和135名(38.6%)女性。研究参与者的平均年龄为36.5岁(SD为11.6岁)。大多数患者咳嗽持续时间为2-8周;226年(64.6%)。HIV阳性个体占研究人群的54.3%。在HIV阳性患者(p = 0.018)、发热患者(p = 0.053)、体重减轻(p<0.0001)、呼吸短促(p<0.0001)和盗汗患者(p = 0.025)中，CXR异常患者的比例较高(p = 0.018)。表1)．
CAD与Xpert比较的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为100% (95% ci 96.2 ~ 100)、23.2% (95% ci 18.2 ~ 28.9)、33.0% (95% ci 27.6 ~ 38.7)和100% (95% ci 93.9 ~ 100)。HIV阳性人群CAD的特异性低于阴性人群;18.0%， 29.2% (p = 0.039)。如果cxr只在阴性涂片结果的患者中进行，CAD程序的性能没有改变，与所有患者的情况类似(见表2)．
以Xpert作为参考标准，CAD的ROC曲线下面积为0.71 (95%CI 0.66-0.77)图3)．CAD在不同阈值处的灵敏度如图所示表3．
比较CAD评分和细菌载量，涂片分级与CAD评分的相关系数r = 0.30(95%CI 0.29-0.31) p<0.0001T， r = 0.37(95%CI 0.36-0.38) p<0.0001。
与胸片异常相关的患者特征为男性性别调整优势比(aOR) 2.33(95%CI 1.27-4.26);HIV阳性aOR为1.89 (95%CI为1.02-3.50);报告呼吸短促症状aOR 4.20 (1.55-11.39) (表4）
总体而言，97例(27.7%)患者经FM或Xpert确诊为结核病。在未确诊的患者中，253例(28.1%)患者中有71例(结果未显示)得到了临床结核诊断。
讨论
据我们所知，这是第一项报告在现实环境中使用计算机辅助诊断系统检测结核病的前瞻性研究。在这种艾滋病毒高流行的环境下，CAD项目在艾滋病毒阳性和艾滋病毒阴性患者中都表现良好。
CAD的敏感性和净现值都很高，这一发现与其他评估CXR诊断结核病性能的研究所显示的结果相似[9]，[11]，[29]．本研究的不同之处在于，我们评估的是CXR的自动阅读，而其他研究评估的是CXR使用人工阅读器。同样，本研究中观察到的低特异性与Theron等人的研究结果相似，他们也发现CXR单独的特异性低于30%[29]尽管这项研究评估了人类得分者。
这些发现证明了CXR自动评分的潜在作用，特别是在合格的人力资源稀缺的地方。在之前的一项研究中，在相同的环境下，使用相同的CAD程序，我们观察到自动评分与人类读者的评分相似[20]．本研究所使用的CAD程序符合筛选试验的标准。最初的筛查试验应具有非常高的敏感性，以便不会遗漏真正的阳性病例。在本研究中，与Xpert相比，CAD的敏感性为100%，预期PPV较低。如表3，在敏感性损失最小的情况下，可以选择更高的CAD阈值，即在阈值为76时，可达到88%的敏感性和45%的特异性(远高于本研究报道的水平)。这适用于每天需要更高吞吐量的设置，例如，对Xpert机器的访问受到限制。
HIV感染与异常CXR显著相关，但与HIV阴性个体相比，该组CAD的特异性明显较低。这些发现是意料之中的，因为从文献中可知，HIV阳性个体往往表现出非典型的非特异性CXR变化，这可能是由于无数的机会性感染，在临床表现中可以模仿结核病[38]- - - - - -[41]．
CAD的AUROC为0.71，显著大于0.5，提示CAD区分结核患者和非结核患者的能力不仅仅是偶然发生的。CAD似乎能在一定程度上识别与结核病同义的病变。CAD识别可能由结核病引起的变化的能力也被观察到，通过发现细菌负荷与CXR异常程度呈线性相关，尽管相关系数在0.5和−0.5之间，表明这种线性关联很弱。
异常CXR与TB的某些症状之间的联系表明，CAD性能可能通过添加症状来改善。可以建立一个回归模型，考虑CAD评分和症状来估计患结核病的可能性，这可能会提高CAD的特异性。根据患者的临床表现，可设置不同的异常CAD评分阈值。需要在不同环境下进行更大规模的研究来验证这些发现。
在CXR高度异常的患者中，仍有56%未被Xpert检测出结核病。Xpert或FM阴性的患者接受了临床评估，包括CXR和症状的复查，以及由临床医生进行的体格检查，以决定是否开始结核病治疗。在这些病例中，临床诊断为结核病的占28.1%，这一发现有以下几个原因。首先，CAD系统也会将肺炎引起的CXR变化评分为高度异常。其次，众所周知，Xpert在涂片阴性患者中的敏感性在60-80%之间[25]，[26]，[28]在这项研究中，只有15%的参与者是涂片阳性。最后，当每个患者检查多于一个痰标本时，Xpert的敏感性可略有提高[29]．然而，在本研究中，每个患者只检测一个样本，这可能限制了Xpert检测的敏感性。
本研究的结果表明，CAD评分可用于在使用Xpert或FM试验前对患者进行预筛查。CAD评分低于60分的人不太可能患结核病，因此可以提供抗生素和随访。在资源有限的情况下，Xpert不能提供给所有疑似结核病患者，那么它的使用可以通过CAD评分来确定。
本研究的主要局限性是，我们使用Xpert作为确定CAD敏感性和特异性的金标准，而不是使用分枝杆菌培养。然而，单个Xpert检测在涂片阳性样本中有~ 98%的敏感性，在涂片阴性样本中有~ 75%的敏感性[28]，[42]．尽管有公认的局限性，这项研究仍然提供了CAD性能方面的有用信息，特别是在使用这种技术可能产生最大影响的高负荷设置领域时。需要进一步的研究来验证CAD的使用，并确定使用CAD对患者进行预筛查的成本效益。
结论
随着数字技术的进步，利用计算机辅助诊断软件程序自动为胸片评分成为可能。这项前瞻性研究首次证明了CAD有能力区分CXR是正常的还是异常的，并且它区分结核患者和非结核患者的能力不仅仅是偶然发生的。数字x射线技术与CAD程序的推广是有潜力的，特别是在人力资源稀缺的高负担环境中。在这种情况下，CAD和CXR可以在应用更昂贵的诊断测试之前用作预先筛选工具，但必须确定这种策略的成本效益。这些发现需要通过更大规模的研究来验证，使用分枝杆菌培养作为金标准。
致谢
Ab Schaap为数据库提供了技术援助，Frank Vijn(代尔夫特影像公司)为数字x光单元提供了技术援助。Timothy Manja和Mapopa Njovu是研究的放射技师和临床医生，他们在数据收集、cxr评审和患者管理方面发挥了重要作用。作者要感谢项目工作人员在数据收集方面所发挥的作用。
作者的贡献
构思和设计实验:HA M. Muyoyeta M. Moyo。进行实验的:M. Muyoyeta M. Moyo N. Kasese DM RS.分析数据的:M. Muyoyeta PM。贡献的试剂/材料/分析工具:PM LH BG N. Kasese DM M. Muyoyeta N. Kapata HA。论文作者:HA M. Muyoyeta N. Kapata M. Moyo N. Kasese DM RS PM LH BG。设计了CAD软件:BG LH PM。
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