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研究文章

补充电机区域是否让患者保持昆虫的诅咒综合征呼吸唤醒？

  • 李安德烈·特雷莫鲁，

    附属UMR_S1158，巴黎Inserm大学6，巴黎，法国

    ⨯
  • Mathieu Raux，

    隶属关系UMR_S1158，Inserm-UniversitéParis6，巴黎，法国，Départementd'AnesthésieRéanimation-Groupee住院主任Histier-SalpêtrièreCharlesFoix，援助Publique-HôpitauxDeAris，巴黎，法国巴黎

    ⨯
  • Anna L. Hudson，

    隶属关系UrrS1158，Enrm大学6巴黎，巴黎，法国，神经科学研究澳大利亚和悉尼，澳大利亚新南威尔士大学

    ⨯
  • Anja Ranohavimparany，

    附属UMR_S1158，巴黎Inserm大学6，巴黎，法国

    ⨯
  • 克里斯汀·斯特劳斯，

    隶属关系UMRèU S1158，巴黎Inserm Université6，巴黎，法国，巴黎，巴黎公共医疗援助中心，巴黎，巴黎，法国巴黎巴黎公共卫生援助中心国家疾病预防中心（成人罕见综合征）-皮蒂集团-查尔斯·福伊克斯医院

    ⨯
  • 托马斯·西米洛夫斯基

    thomas.similowski@psl.aphp.fr

    隶属关系UMR_S1158, Inserm-Université Paris 6, France, Paris, Centre National de Référence rare diseases le syndrome d'Ondine(成人)-Groupe hospitalalier Pitié-Salpêtrière Charles Foix, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France, Service de Pneumologie et Réanimation Médicale-Groupe hospitalalier Pitié-Salpêtrière Charles Foix，Assistance Publique-Hôpitaux de Paris，巴黎，法国

    ⨯

补充电机区域是否让患者保持昆虫的诅咒综合征呼吸唤醒？

  • 李安德烈·特雷莫鲁，
  • Mathieu Raux，
  • Anna L. Hudson，
  • Anja Ranohavimparany，
  • 克里斯汀·斯特劳斯，
  • 托马斯·西米洛夫斯基
巴解组织
x

摘要

背景

先天性中央低通气综合征（CCHS）是一种罕见的神经呼吸系统疾病，与PHOX2B基因突变有关。患有这种疾病的患者在睡眠期间会经历严重的换气不足，因此会依赖呼吸机。然而，他们在清醒时呼吸几乎正常，这表明大脑皮层机制的存在弥补了脑干自动呼吸的不足。目前的证据表明，在清醒的正常人中，辅助运动区在调节通气方面起着重要作用。我们假设CCHS患者自主呼吸的觉醒相关维持可能涉及辅助运动区。

方法

我们研究了7名CCHS患者（5名女性；年龄：20-30岁；体重指数：22.1±4 kg.m−2)在休息呼吸期间以及暴露于二氧化碳和吸气机械约束期间。他们与8名健康人进行了比较。在吸气开始后2.5秒至1.5秒，根据通气流量信号选择脑电图描记片段。在人工排斥后，80个或更多这样的节段被整体平均。在吸气前2到0.5秒之间，EEG信号缓慢向上移动（吸气前电位）被认为提示辅助运动区激活。

结果

在对照组中，在静止呼吸和二氧化碳刺激期间通常不存在预吸气电位，并在吸气约束存在下一致地鉴定出来（预期）。在CCHS患者中，在所有研究条件下系统地确定预吸气潜力，包括休息呼吸。因此，它们明显比在对照中更频繁。

结论

这项研究为CCHS所特有的觉醒性呼吸驱动提供了神经生理学基础，并提示补充运动区参与了这一现象。这种“皮质呼吸”是否可以用于治疗，或者是否具有临床后果(比如与注意力资源的竞争)，仍有待确定。

引用：Tremoureux L，Raux M，Hudson AL，Ranohavinparany A，Straus C，Similowski T（2014年）辅助运动区是否使患有Ondine's诅咒综合征的患者在清醒时保持呼吸？《公共科学图书馆一号》9（1）：e84534。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084534

编辑：Robert Chen，多伦多大学，加拿大

收到：2013年8月22日；接受:2013年11月15日;出版：2014年1月24日

版权：©2014 Tremoureux等。这是一个在术语条款下分发的开放式文章知识共享署名许可协议如果原来的作者和来源被记入，则允许在任何媒体中进行无限制使用，分发和再现。

资助:这项研究的部分资金来自法国“巴黎大学总理府”、法国先天性中央肺泡换气不足国家参考中心和法国政府“Avenir ANR-10-a-IHU06投资项目”的“腿部Poix”资助。它还由两个非营利协会（“法国肺病综合征协会”-AFSO-和“肺病学和睡眠研究组织促进发展协会”-ADOREPS-资助。Anja Ranohavimparany得到了AFSO赠款的部分支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有任何作用。

竞争利益：作者宣布没有存在竞争利益。

介绍

先天性中央低通气综合征（CCHS）是一种罕见的神经呼吸系统疾病，与PHOX2B基因的几种可能突变有关［1］．动物模型显示，这些突变导致脑干旁面部区域的发育发生重大改变，而这是呼吸化学敏感性的重要因素［2］．患有这些突变的患者在睡觉时经历过呼吸悬浮液，导致睡眠相关的呼吸机依赖性［1］. 他们对高碳酸血症或缺氧缺乏通气和知觉反应［1］．然而，大多数CCHS患者在唤醒时具有正常或亚峰静息通风。睡眠和唤醒之间的巨大差异表明皮质机制的贡献[３]，但这些机制的确切性质目前尚不清楚。

肺的通气是由呼吸肌的阶段性收缩引起的，这种收缩是对所谓的“呼吸的神经驱动”的反应，这种“呼吸的神经驱动”由脊髓呼吸运动神经元传递给肌肉。脊髓呼吸运动神经元的净输出取决于它们接收到的各种输入，这些输入不仅来自自动脑干中枢模式发生器，还来自负责情绪呼吸调节的各种桥上回路，自愿性呼吸控制以及皮质起源的呼吸和非呼吸过程之间的相互作用，主要是言语和自愿性运动［４］，[5]，［６］. 因此，任何给定时刻的通气行为都反映了自愿和非自愿的节律性和非节律性中枢驱动的整合，进一步受到呼吸和非呼吸性传入的调节［４］．

在人类中，呼吸控制的某些特殊性从现象学上说明了皮层过程对呼吸整体驱动力的贡献。例如，通过被动过度通气（呼吸机引起的低碳酸血症）降低血液中的二氧化碳分压与睡眠时的呼吸暂停有关，但清醒时很少［7］，[8]．同样，当通过吸气载荷实验在睡眠中诱导呼吸困难时，通风趋于降低[9]．相反，清醒的人类面对这样的负荷时，会补偿或过度补偿吸气负担，并倾向于过度通气[10]，［11］．负载补偿伴随着源极电机面积（SMA）的脑电图（EEG）的迹象，以慢脑电图的形式记录在激发的顶点[12]，［13］．这些“预吸入潜力”（PIPS）类似于伴随运动准备[BereitSchaftSpotential]并被认为起源于SMA（Shibasaki，2006）的热球势​​。经颅磁刺激研究也建立了SMA和Phrenic Motoneurons之间的联系[14]，［15］. 此外，研究表明，SMA通过初级运动皮层对人类膈运动神经元产生强直促进作用[16]．

因此，我们假设唤醒CCHS患者的休息呼吸活动将与SMA活性的呼吸相关脑迹象相关，即预吸入潜力。这种呼吸系统相关的皮质活性通常在健康的个体中未观察到。

方法

道德声明

该研究是根据赫尔辛基宣言表达的原则进行的。参与者获悉一般研究程序，使用的方法以及没有任何相关风险，并给予他们的书面同意参加。确切的学习目标仅透露给受试者事后为了限制偏见。这项研究得到了适当的地方法律和道德当局（巴黎Pitié-Salpètrière，法兰西人事保护委员会6）的批准。

患者和对照组

指数组。

法国国家CCHS参考中心成人科随访的有PHOX2B突变记录的CCHS患者被系统地考虑纳入研究。排除标准为：动脉血氧分压（PaO）2）呼吸室空气不到65 mmhg;动脉血中二氧化碳的部分压力（PACO2)大于55毫米汞柱;白天依赖机械通风;肺功能检查发现明显限制性或阻塞性通气缺损;使用任何神经性药物。根据这些标准，组成指标组7例患者(5例女性，2例男性;年龄:20-30岁，身高:172±7cm, BMI: 22.1±4kg .m−2)。注意，在学习时，该指数集团代表了大多数已知的法国成年患者CCHS。两名患者进行气管切开。在一种情况下，在实验期间阻塞气管切开孔，并且患者通过天然气道呼吸;在另一个情况下，通过用气管膨胀的气管切开呼吸来进行测量。其中一名患者接受了脱甜酸的口腔避孕药，随后被发现已经回收了一定程度的二氧化碳化学敏感性［17］．所有患者均不吸烟。

对照组。

将上述指标组与无任何心脏、肺或神经肌肉疾病的健康志愿者对照组进行比较（8名妇女，既未怀孕也未哺乳；年龄：20-29岁；身高：164±3厘米，体重指数：21±1.4千克米−2). 他们都不吸烟，对呼吸生理学实验一无所知。

实验条件和方案

参与者被要求在实验开始前24小时内戒酒、避免剥夺睡眠和不服用任何精神药物。研究对象舒适地坐在椅子上，充分支撑颈部、腿部和手臂。在实验过程中，他们通过听自己选择的音乐来分散对实验室环境的注意力。调查人员和记录设备被放置在他们看不见的地方。

实验方案包括5个研究条件。”对照1“（条件1）包括最小限制的静息通气，在此期间，参与者仅穿着呼吸电感容积描记背心（见下文）控制2”（条件2）也包括静息通气，但参与者通过呼吸测量装置进行呼吸（见下文）“化学刺激”（条件#3）涉及呼吸5-7%CO的混合气体2在氧气中为20分钟-10分钟稳定pet有限公司2其次是10分钟的记录 - 。“装载”（条件＃4）涉及通过吸入阈值负载呼吸，23 cmh2O装载10分钟。”控制3”（条件5）与“控制2”相同。心率（HR）和经皮脉搏血氧饱和度（SpO）2）连续监测作为安全措施。

呼吸测量

呼吸感应体积描记法。

肋骨和腹部位移被置于无袖夹套中的两个线圈记录，只允许围绕电线的圆周拉伸（Visuresp®，RBI，Meylan，法国）。信号以40 Hz数字化，并加工以提供通风流动的测量（V'知识产权，用于“电感体积描记术”），如前所述[18]．

过期的二氧化碳。

在“对照2”、“化学刺激”、“加载”和“对照3”期间，受试者佩戴口罩(Ultra Mirage®，ResMed Corp Poway, CA, USA)，允许使用过期空气取样测量潮位末端部分CO2压力（Pet有限公司2)。这是通过连接到面罩的红外气体分析仪实现的（CO2泵流150厘米3.闵先生−1，IR1505，Servomex，Plaine Saint Denis，France）。Pet有限公司2仅用于监测超额外刺激的稳定性。

脑电图

使用摩擦和清洗后安装的12电极盖进行表面头部脑电图信号（EEG），用酒精和涂抹凝胶（EasyCap，Brain Products GmbH，德国）。根据传统的“10-20”地形系统，​​将活性电极放置在等距位置（Acticap，脑制作GmbH，德国）中。地球电极定位在AFZ。EEG信号以2000 Hz数字化，并使用V-AMP®软件（德国大脑产品GmbH，德国）进行记录，后续处理，根据先前描述的方法进行[12]，[19]（图1．脱机时，脑电图信号与耳垂电极相连。在每个研究条件下，在V' s上的84秒脑电图周期(从灵感开始前2.5 s到灵感开始后1.5 s，定义为零流点)知识产权信号被创建。EEG信号在0.01和5 Hz之间过滤。具有清晰伪影的EEG时代（EEG梯度大于5µV.ms−1；剔除振幅大于50µV的脑电图或与眼球运动一致的脑电图，对其余时间点进行集合平均。平均跟踪检查了吸气前运动活动的存在，其形式是在吸气前2到0.5秒之间开始缓慢向上移动的脑电图信号。当观察到脑电活动时，对相应的脑电段拟合一阶最小二乘回归方程。根据方差相等的f检验，当且仅当该方程的斜率为正且显著不同于零时，认为存在吸气前电位。吸气前电位潜伏期，如果存在，定义为消极性和吸气开始之间的毫秒间隔。吸气前电位的振幅对应于基线和“零流量”点之间的µV电位。

缩略图
下载：
图1所示。用于识别来自原始EEG信号和通气流信号的预吸入电位的方法的示意图。

（改编自Raux等人。，麻醉学- - - - - -[19]-获得作者和出版商的许可。EEG信号按照通气流量信号（1）定义的时间段进行分割。这些年代是系综平均的（2）。目视检查产生的信号是否存在假定的吸气前电位（3），通过计算感兴趣区域的线性回归并将该回归的斜率与0进行比较，确定是否存在该电位。参见“方法“有关详细信息。在安静的呼吸期间通常不存在预吸气潜力和相关的电机电位。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084534.g001

统计分析

所有统计均使用Prism 4®软件（美国加利福尼亚州GraphPad软件公司）进行。使用Shapiro-Wilk检验检验结果分布的正态性。由于未对所有变量验证正态性假设，连续变量表示为其中值和95%置信区间（CI95.)。使用Fisher的确切测试进行二分变量的组分类变量（PIP的存在或不存在）之间的比较。在基团之间仅在群体之间比较延迟和幅度，其中两个组的所有受试者表现出piP（见下文，结果）。使用Mann-Whitney测试进行这种比较。当概率时，差异被认为是显着的PI型误差小于5%。

结果

对照组

对照组的所有受试者都参加了所有会议。在自主呼吸(“控制1”、“控制2”、“控制3”)和“化学刺激”期间PIP不一致，有一名受试者在“控制1”期间出现PIP，“控制2”期间出现PIP，“控制3”期间出现PIP。在“化学刺激”期间pip也不一致(8名受试者中有2名)。相比之下，pip在“加载”过程中系统出现(8名受试者中有8名)。在CZ推导器中清晰可见点，没有其他的点。图2提供了一个在不同条件下在一名受试者身上获得的脑电图追踪的示例。

缩略图
下载：
图2。一个对照组吸气前脑电图的平均值。

在每个面板中，顶部迹线描绘了CZ-EEG信号，底部迹线描绘了通风流动。垂直线表示灵感的开始。在三个“控制条件”面板中（控制1：用最小约束休息通风，即仅呼吸电感体积描绘背心;控制2：呼吸呼吸呼吸仪通过肺气管呼吸;控制3：作为对照2，但在冲洗期间吸气加载），IEG信号中的任何变化之前都没有获得灵感（没有预吸入的电位）。在“co2刺激的呼吸“面板，Inspiration也没有在EEG信号中的任何变化之前（没有预先吸气潜力）。相反，在“吸气阈值加载”面板中，灵感在脑电图痕量（水平双向红线）的偏移前面，其具有预吸入潜力的特征。这种模式完全对应于正常个人中的预期[12]．

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084534.g002

患者

2名患者因一氧化碳而在“化疗刺激”后退出了研究2诱导头痛。一名患者仅参与“控制1”，“化学致刺激”和“载荷”。所有患者都在他们参加的所有研究条件下表现出来。在CZ推导器中清晰可见点，没有其他的点。图3.提供在不同条件下在一个主题中获得的跟踪的示例。

缩略图
下载：
图3。一例先天性中枢性低通气综合征患者的平均吸气前脑电图描记。

在每个面板中，顶部轨迹描绘Cz EEG信号，底部轨迹描绘通气流量。垂直线表示灵感的开始。在“吸气阈值负荷”面板中，吸气前EEG轨迹向上移动（水平双箭头红线），这是吸气前电位的特征。这一观察结果与正常人相似[12]．然而，与正常个体相比，在三个“控制条件”面板(控制1:具有最小约束的静息通气，即仅使用呼吸电感容积描画背心;对照组2:静息通气，同时通过气压表呼吸;对照3:与对照2相同，但在吸气负荷后的洗脱期)和“CO2“刺激呼吸”面板。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084534.g003

因此，在所有控制条件下，PIPs在患者中明显比健康对照组更频繁(“控制1”，P= 0.001;“控制2”,P = 0.031; “控制3“，P= 0.01)及“化疗刺激”期间(P = 0.006). No significant difference was observed during “Loading” (P = 1.000).

在“装载”期间，患者中位数的中位潜伏期为1.8秒，对照中的1.6 S [1.4-2.2]（无统计学上有差异）。中值幅度的相应值分别为5.9μV[2.1-14]和3.7μV[2.1-8.9]（无统计学上显着差异）。值得注意的是，尽管由于样本尺寸非常小的情况下，较振幅和延迟的统计比较是不可能的，但在对照中不一致地观察到的点的幅度总是低于（5到10倍）的幅度观察到患者。皮层延迟在控制中也更短（2至4倍）。

讨论

本研究表明，清醒，自发性呼吸成年CCHS患者表现出呼吸相关的皮质活性，通常在健康受试者中静置通气期间缺席。

方法考虑因素

现有数据预测，PIP通常不应在静息呼吸期间检测到，在运动期间检测不到，在CO期间检测不到2-正常人受刺激的呼吸;他们还预测pip应该在吸气阈负荷的反应中持续存在[12]，［13］，[19]，[20]，［21］．这主要是我们对照科目的情况，但观察到“意外”的点。在我们的小组进行的先前研究中取得了类似的观察（其中一个受试者[12]; 九分之一的受试者［13］; 七门课中有两门课[19])。这项研究和之前的研究一样，尽管采取了各种预防措施(见方法)，我们不能排除一些受试者专注于呼吸活动的可能性，正如“对照2”(通过口罩呼吸)比“对照1”(最低限度限制呼吸，仅使用呼吸诱导容积描图背心)的pip率更高所表明的那样。这也可以解释在“控制3”期间，即在实验协议的某个点，受试者会意识到他们的呼吸被操纵时，静息呼吸pip的较高率。也有可能一些CCHS患者也有PIP，这是由于实验设置而不是生理原因。然而，将我们的CCHS组与类似规模的对照组进行比较，足以证明在自主呼吸和CO过程中pip发生率的统计学差异2- 刺激呼吸。CCHS患者的发病率高于正常个体，对照-CCHS差异的显着性水平在比较是最重要的两个条件下最高，即“控制1”条件（房间空气安静呼吸，呼吸仪，P = 0.001）和“CO2刺激呼吸“条件（p = 0.006）。当在正常对象中存在点时，它们比CCHS受试者小的几倍小。因此，我们并不认为对照组的小规模（以及两组不完全是性别匹配的事实）损害了我们观察的生理有效性。

神经生理学方面的考虑

CCHS的SMA活动和“皮层呼吸驱动”。

经颅磁刺激研究表明SMA和膈运动神经元之间存在直接联系［15］并且SMA可以在抑制和兴奋性的方式中调节初级电机皮质的途径到伯氏motoneurons[16]，［21］．这些研究表明，SMA与健康受试者的皮质呼吸控制有关。此外，脑电图和功能成像研究表明，在自愿吸气时，SMA激活[22]，［23］在非加入对吸气制约的反应期间[12]，［24］. 因此，本研究的结果表明SMA参与了CCHS中与觉醒相关的有节奏呼吸的维持。然而，这种参与的性质尚未阐明。可以假设呼吸的“皮层控制”是一次接一次的呼吸，［６］，[25]，但其神经生理学基础仍有待建立(见下文“皮层自动化和干扰”)。或者，可以提出一种“合作”机制，包括在脊髓呼吸运动神经元水平上的促进作用，如下所示。脊髓呼吸运动神经元整合各种自主和非自主的节律性和非节律性呼吸中枢驱动［４］，[5]，[26]．这些下降的输入相互干扰:脊髓呼吸运动神经元如何对给定的输入作出反应取决于其他先前的输入如何改变它们的膜极性。例如，复冠静息呼吸期间的潮汐吸气促进了横膈膜对经颅磁刺激的反应[27]．CO增加球脊髓的通气驱动2刺激也强烈促进隔膜对经颅磁刺激产生的皮质脊髓输入的响应[28]，［29］. 这种促进作用的部位似乎是脊柱［29］，[30]．此外，胸骨内肋间运动神经元的吸气输出由自愿躯干旋转改变（可能是由于降低动机阈值的皮质脊髓突起）[31]但同样的体位收缩对膈吸气运动神经元的输出没有影响[32]进一步证明呼吸中间神经元和脊髓运动神经元的不同下行驱动整合。可以假设，在清醒的CCHS患者中，本研究中描述的SMA膈神经输入可能足以使膈神经运动神经元对这些患者中存在的“残余”自动通气命令产生反应。根据这一假设，皮质内连通性的丧失是睡眠的特征[33]可能会导致CCHS中与睡眠相关的换气不足。我们小组的零碎观察结果表明，一些CCHS患者在放松期间对TMS表现出异常快速的膈肌反应（未公布的数据），这与“促进性音调”一致。值得注意的是，具有某些Phox2B突变的CCHS患者即使在清醒时也没有剩余的通气活动，这一事实是对皮质“呼吸节律”假说的反驳［６］并支持上述脊髓易化机制。

皮质自动化和干扰。

呼吸相关的运动皮层活动并不一定意味着“每一次呼吸都是自愿的”。有许多自动化的自愿性运动动作的例子，这些动作可以“在没有注意到运动细节的情况下”执行[34]．学习动作自动化的另一个特点是“即使同时执行另一项任务，表现也不会下降”。[35]．Shea等人声称CCHS患者清醒时呼吸满足这两个标准。［36］他们报告说，智力活动，如阅读、算术或电子游戏，与CCHS儿童的低通气无关。然而，有报道称有相互矛盾的观察结果［37］．它们可能很难解释，因为健康的儿童也可能表现出与注意力负荷及其情绪内容相关的呼吸活动减少[38]．注意，SMA属于被认为参与自动化过程的皮质结构[34]：来自我们集团的数据表明，在吸气载荷期间，呼吸自动化迅速发生，具有强烈的SMA参与［24］．

不管之前的观察结果如何，都是在儿童身上进行的，我们的发现提出了成人CCHS患者大脑皮质资源的假定“竞争”问题。换句话说，他们的呼吸相关皮层活动是否会影响他们的运动和/或认知能力？自主呼吸控制会干扰简单的运动任务[39]，[40]，但是当自主呼吸变为自主呼吸时，这种情况是否仍然存在，还没有明确的阐明。患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者天生就会长期与不正常的呼吸负荷作斗争，他们的手动追踪表现正常[41]．甚至可以假设持续呼吸相关的皮质活动可能对某些功能有益，因为自愿呼吸增强了非抑制肌肉对皮质螺钉投入的响应[42]:这可以促进运动任务的执行。有趣的是，在我们的参考中心随访的一些成年CCHS患者报告说，他们在机械通气时比自主呼吸时更能恰当地专注于高要求的智力任务(一位患者报告说，在学术考试期间，她被用来戴上呼吸机)。因此，需要进行具体的研究，以确定清醒CCHS患者的皮质驱动呼吸特征是否会对神经运动或认知表现产生负面影响。

结论

总之，我们已经证明了清醒CCHS患者在静息呼吸活动时存在吸气前电位，这表明在这种情况下维持呼吸需要激活SMA。很可能这种激活促进了脊髓运动神经元对残余球脊髓驱动呼吸的反应。需要进一步的研究来充分描述CCHS中“皮质呼吸”的机制，并确定这些发现的临床意义。是否通过药理学或非药理学干预诱发脊髓促进可塑性具有治疗效益也必须进行评估。

致谢

作者感谢安东尼·索尔和罗宾·杰奎琳对英文文体和语法的编辑图1艺术品

作者贡献

构思和设计了实验：CS TS先生。执行实验：LT AR MR。分析了数据：LT先生CS TS。写了纸张：LT先生ALH CS TS。

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