数据
摘要
引用:Capellier G, Mockly H, Charpentier C, Annane D, Blasco G, Desmettre T，等(2012)成人早发呼吸机相关肺炎的随机临床试验:8天与15天抗生素治疗的比较。PLoS ONE 7(8): e41290。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0041290
编辑器:Brad Spellberg，洛杉矶生物医学研究所，美利坚合众国
收到:2011年12月19日;接受:2012年6月19日;发表:2012年8月31日
版权:©Capellier et al。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
资助:法国卫生部(医院临床研究计划)、法兰西语言复兴协会(SRLF)、葛兰素史克和比查姆实验室。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备中没有任何作用。
利益冲突:作者已经阅读了该杂志的政策，并有以下冲突:葛兰素史克和比查姆实验室是这项研究的部分资助者。这并不会改变作者对PLOS ONE关于共享数据和材料的所有政策的遵守。
简介
肺炎是第二常见的医院感染，约占医院感染的15%。发病率从内科的1%到重症监护室(ICU!)的20%不等。[1]．插管和机械通气(MV)是已知的获得医院性肺炎的危险因素[２]．呼吸机相关性肺炎(VAP)是一种常见的严重疾病，是一个真正的公共卫生问题，特别是在ICU，呼吸机患者的死亡率在50%以上[3]，[4]．VAP的定义是早发或晚发，取决于它是在住院前5至7天开始的还是在住院后开始的[4]．在早发型呼吸机相关肺炎(EOVAP)期间，正常菌群包括流感嗜血杆菌，链球菌引起的肺炎, methicillin-sensitive金黄色葡萄球菌，莫拉克斯氏菌属复活非多重耐药大肠杆菌［5］，[6]．分离出的细菌可能因抗生素治疗、近期住院和ICU生态而有所不同[7]，[8]，[9]，[10]．最近的一些研究评估了抗生素治疗时间对临床治愈和复发率的影响。在一项随机前瞻性研究中，Chastre等人发现，与治疗晚发性VAP的8天相比，将抗生素治疗延长至15天并无明显优势[11]．其他作者[12]，[13]，[14]是否评估了临床评分(CPIS)和生物标志物(降钙素原- PCT)在缩短治疗时间方面的应用[15]．经过适当的抗生素治疗后，感染参数在6天内消失，缩短治疗时间是合理的[16]．虽然许多教科书没有规定最佳持续时间[17]在美国，最新的学术协会指南建议将治疗限制在8天，特别是在给予适当的初始抗生素治疗时，以及在没有分离的非发酵革兰氏阴性杆菌的情况下[18]，[19]，[20]．目前的建议主要基于一项与晚发性VAP相关的随机前瞻性研究[11]．我们的随机对照试验比较了通气不足8天的EOVAP患者的2种抗生素治疗方案(8天与15天)，为该ICU人群的最佳治疗时间提供了进一步的证据。
方法
本次试验的方案和支持性伴侣清单可作为支持性信息;参见检查表S1和协议S1。
入选标准
纳入研究的患者年龄在18岁以上，在有创机械通气下发生EOVAP。如果患者通气时间超过24小时，少于8天，则肺炎被定义为早发性肺炎[23]，[24]，[25]．EOVAP诊断应考虑以下临床标准中的至少2或3项:温度≥38.3℃，白细胞计数>10000/mm3.支气管分泌物过度化脓性或粘液化脓性;和温伯格描述的放射学标准[26]（表1):入院时放射学评分较胸片评分增加2分，或入院时最高评分(11或12分)没有提高。支气管肺泡灌洗(BAL)培养≥10，确诊肺炎4至少一种细菌的菌落形成单位/毫升。
如果在BAL样品中发现浓度显著的细菌对授权抗生素敏感，则进行治疗持续时间的随机分组(8天vs 15天)，而对于链球菌，则不考虑对氨基糖苷类药物的低水平耐药性(图1)．每个中心通过一个专用的随机化表分配随机化。主研究中心最迟在D5通过传真通知指定的治疗部门。
排除标准详见表2．该研究方案已获得当地伦理委员会和CCPPRB (Comite Consultatif de Protection des persons dans la Recherche Biomedicale de Franche Comte, number 97/189)的批准。每位患者或其家庭成员都签署了知情同意书，并获得了参与研究的所有参与者的书面知情同意。
治疗开始
患者根据标准化的严重程度标准立即接受治疗(表3)，以及从BAL样本(如有的话)取得直接的细菌学结果。如果立即开始抗生素治疗，则只包括从一开始就接受适当治疗的患者。
研究中包括的所有患者均使用β -内酰胺治疗8或15天，前5天联合氨基糖苷治疗(表4)．在继发性肺部感染或发生肺外感染时，可根据细菌学资料使用所有抗生素。一旦患者被纳入方案，插管患者在进行任何抗生素治疗改变之前都要采集BAL样本(表5)．
在ICU住院期间每日随访患者。随访期间记录与治疗相关的并发不良事件的发生情况(表6)．所有并发感染事件均根据适当抽样的临床取向进行记录。
评估标准
评估恢复的主要标准。
本研究的主要终点是第21天的临床治愈率。临床完全恢复由以下标准的缺失决定:死亡、感染性休克(与记录在案的非呼吸道感染相关的除外)、需要改良抗生素治疗的可归因于该方案的并发不良事件(或不能排除该方案的原因)(表6)，以及复发的病人。复发定义为由初始BAL液中发现的相同病原体引起的新的传染性肺部事件(无论其易感情况如何)，与医院性肺炎的临床和放射学征象相关(治疗≥4天)或基线SOFA评分恶化2分。
二级标准。
该研究的重点是确定第21天临床反应的决定因素:继发性医院感染的发生率;接受抗生素治疗的患者人数;抗生素治疗总天数;MV持续时间;仍在通气的患者人数;仍在ICU的患者数;第21天ICU住院天数;3个月的死亡率。以下一组互补的结果能够更好地描述研究队列:分离的病原体;血液培养阳性的频率; and proportion of patients receiving first-line or secondary treatment (表3)．
结果
病人的特点
从1998年到2002年，在13个不同的研究中心，225名患者(15 d队列109名，8 d队列116名)被纳入并评估，其中6个中心招募了96%的患者(图2)．两组患者的基线特征具有可比性(表7)．在15 d和8 d组中，分别有38.9%和40.5%的患者昏迷原因是创伤性的。
细菌学
各组革兰氏阴性杆菌(p = 0.32)和革兰氏阳性球菌(p = 0.65)的比例差异无统计学意义。15 d组BAL样本中分离出的病原菌中有32.9%为MSSA, 8 d组为28.2%。在15 d队列中54.1%的患者和8 d队列中37.9%的患者的样本是多微生物的(p = 0.03)，但所使用的抗生素对所有病原体都有效。BAL样品中分离出的细菌见表8．在2例(15 d队列)和3例(8 d队列)患者中，从BAL液中分离出几种MSSA菌株。在15 d队列58例患者和8 d队列45例患者的BAL样本中鉴定出一种MSSA病原体(p = 0.35)。
18例患者(15 d组8例，8 d组10例)在BAL取样24小时内至少出现一种阳性血液培养。其中7例患者在血液培养中分离出的病原体与BAL液中相同。我们发现5个MSSA, 1个肺炎球菌和1大肠杆菌．对于其余11例患者，在BAL液或其他感染焦点中未分离出病原体。我们找到了6个葡萄球菌epidermidis或阴性凝固酶，1肠球菌3链球菌和1个MSSA。血液培养阳性患者的死亡率与总体研究人群无差异(p = 0.82;费舍尔的精确测试)。
治疗持续时间和依从性
15 d和8 d组分别有77例(71%)和81例(70%)患者在BAL后立即开始治疗。15 d组和8 d组的平均一线治疗时间分别为13.1(3.6)天和7.8(1.6)天(p<0.01)。
主要标准
根据我们的判断标准，纳入研究的225例患者中有191例(84.9%)治愈;15 d组109例中有92例(84.4%)，8 d组116例中有99例(85.3%)(d = 0.9%， OR = 0.929)。95%差异与OR的双面ci分别为[−8.4% ~ 10.3%]和[0.448 ~ 1.928]。考虑到等效性的限制(差异为10%，OR为2.25)，证明两种治疗方案之间的等效性的方案目标已经实现。
二级目标
第21天评估的死亡率在两个队列中具有可比性。19例患者死亡，15 d组9例(8.3%)，8 d组10例(8.6%)(p = 0.92)。在两个队列中，抗生素治疗开始和死亡之间的中位延迟也具有可比性;15 d和8 d组分别为11.8(5.7)天和10.7(4.8)天(p = 0.66)。3个月时，88%的患者进行了评估。在15 d的96例患者和8 d队列的102例患者中，死亡率几乎相同:分别为17.4%和17.2% (p = 0.99)。
9例患者发生不良事件，需要改变治疗方案:5例在15 d组，4例在8 d组。4例为皮肤，4例为消化(梭状芽孢杆菌) 3例，肝性2例。19例患者发生感染性休克(15 d组10例，8 d组9例)，17例无新的感染事件，2例有未记录的感染并发事件。
8例患者在肺样本中分离出相同病原体后，初始肺部感染复发;15 d组2例，8 d组6例。一个肺炎球菌1个耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)病原体(最初存在1个MSSA病原体)在15 d队列中持续存在。一个嗜血杆菌, 1沙雷氏菌属8 d队列中持续存在3例MSSA和1例MRSA(初始存在1例MSSA)。在这两种治疗期间，开始治疗和复发诊断之间的中位延迟为11.6天(min = 7;max = 18)。
随机分组后21天内继发性医院感染
15 d队列中19.3%的患者被诊断为继发感染，8 d队列中35.3%的患者被诊断为继发感染(p<0.01) (表9)．有和没有继发感染的患者之间的比较描述在表10．患者肺部感染多于肺外感染。随访期间共行BAL 116例。治疗开始后进行BAL的71例为阴性(15天组26例，8天组45例，p = 0.01)。BAL阴性的患者比例无差异，15天和8天组分别为24(22.0%)和33 (28.7%)(p = 0.27)。分离的细菌在表11．在没有立即使用抗生素的患者中，我们在第21天也没有发现任何死亡率差异。我们比较了接受第三代头孢菌素或阿莫西林-克拉维酸的患者的重复感染率。总体而言，没有差异(分别为28%和26.4%)。我们根据治疗时间长短和抗生素类型(第三代头孢菌素或阿莫西林-克拉维酸)分析了这种重复感染率，没有发现任何显著差异(15天组分别为20%和18%;8 d组分别为37%和33%)。
将继发感染的发生作为附加的失败标准考虑在内，15 d队列中治愈患者(临床成功)的百分比为64.2%，8 d队列中为49.1% (d = 15.1%)。95%双侧差异CI为2.3% ~ 27.9%。考虑到等效性的限制(10%)，两种处理之间的等效性被拒绝。
其他次要标准
15 d组中64例(58.7%)和8 d组中66例(56.9%)患者在第21天从ICU中活着出院。15 d组在ICU的平均住院时间为15.7(5)天，8 d组为15.9(5.1)天(p = 0.82)。治疗开始后ICU的住院时间在15 d组为11.9(4.4)天，在8 d组为11.3(3.7)天(p = 0.42)。15 d组ICU平均插管时间为13.4(5.9)天，8 d组平均插管时间为13.6(5.3)天(p = 0.81)。第21天插管的患者数量在两组之间没有差异(15 d组36例，8 d组40例;p = 0.88)。
在21天的随访中，抗生素治疗(所有分子分组)的平均持续时间为15 d为15.4(3.4)天，8 d为11.3(4.7)天(p<0.01)。在21天的随访中，抗生素治疗的中位时间分别为15天和8天。两组在第21天仍在使用抗生素的患者数量有显著差异;15 d组20例，8 d组39例(p = 0.01)。在这些患者中，15 d组有13例患者离开ICU, 8 d组有18例患者离开ICU (p = 0.41)。
讨论
这项前瞻性随机研究的结果显示，根据完全的临床恢复率，最初对EOVAP进行15天和8天的适当抗生素治疗是等效的。此外，两种策略的21天和90天死亡率以及机械通气和ICU住院时间没有差异。然而，第8天队列的继发感染率高于第15天队列，导致在包括继发感染发生的情况下，第8天策略的临床治愈率较低[11]．尽管存在这种差异，在8 d队列中抗生素治疗的天数较低，约50%的继发性感染对一线治疗仍然敏感。
在本研究中，VAP被定义为发生在机械通气开始后1 - 8天之间的早期。此外，抗生素的选择是使用相当有限的抗生素，适当的一线抗生素是纳入我们研究的患者的先决条件。与我们的定义相比，早发性肺炎通常被定义为发生在头4天内。然而，在文献中使用了5到7天的延长期[9]，[23]，[24]，[25]，[31]．值得注意的是，94%的患者在机械通气开始后的6天内被纳入。EOVAP的细菌学很少包含多重耐药病原体。我们的患者BAL液的微生物数据证实了这一点，MSSA、链球菌、嗜血杆菌和肠杆菌属的优势很强。尽管在EOVAP中分离出了耐药细菌[8]，[9]，[32]在美国，耐药细菌的比例仅占最近一项研究中分离出的耐药细菌的13%[7]以及使用有限谱抗生素的策略允许对80%的EOVAP病例进行适当治疗[33]，[34]．值得注意的是，在我们的15 d队列中，多微生物样本更为常见。原因尚不清楚，但细菌对初始处理的敏感性意味着它可能没有真正的影响。对于我们所有的患者，在VAP期间报告的多微生物发病率约为50%。Combes等人发现，单微生物和多微生物VAP患者的流行病学和结局没有显著差异[35]．在我们的研究中，多微生物样本对回收无害。
直到最近，关于VAP治疗时间的建议仅基于专家的建议[4]，[18]，[30]由于本试验开始时没有前瞻性随机研究可用。Chastre等人发现，与治疗晚发性VAP的8天相比，将抗生素治疗延长至15天并无明显优势[11]．我们的数据有力地表明，使用与其他研究中使用的相同的临床和微生物治愈标准，8天EOVAP治疗与15天方案的恢复比例相同[36]，[37]，[38]．根据我们最初定义的标准获得等效性，特别是继发性肺部感染的发生不排除原发感染已经治愈的可能性。这些数据证实了将EOVAP治疗缩短至7-8天的建议[4]，[12]，[16]，[39]．此外，接受阴性微生物样品[16]，以及通过综合评分评估临床反应[12]，[40]可能有助于安全地缩短VAP的抗生素治疗时间。最近，包括这些工具的VAP抗生素治疗方案的实施确实与抗生素治疗时间从10.1(8)天缩短到6.2(3.3)天有关，与机械通气时间缩短有关[31]．这些目标现在已被学术团体扩展到早发型和晚发型肺炎[18]，[19]，[20]除非病因是铜绿假单胞菌或者一个不动杆菌具有更大复发风险的物种。在MRSA引起肺部感染的病例中，由于对治疗的延迟反应，延长抗生素治疗也可能是合理的[41]以及复发风险的增加[42]．需要进一步的研究来确定8天耐药细菌EOVAP治疗是否安全，因为这些病例已被排除在本研究之外。
在我们的研究中，继发性肺部和肺外感染的发生率在第8天队列中明显更高。在ICU入院后的最初几天内，获得医院感染的风险很高[43]，[44]患者经常同时或同时出现几种感染[44]，[45]．因此，早期但短暂的VAP治疗可能导致在停止使用抗生素或治疗时间过短后迅速发现更高的感染率。事实上，在8d队列中，大多数重复感染发生在抗生素治疗结束后的几天内。在Chastre等人对晚发性VAP进行8天vs 15天抗生素治疗的多中心试验中[11]，两种策略的复发率和重复感染率均无差异。与感染类型和治疗相关的几个原因可以解释这种差异。首先，尽管在后一项研究中，超过80%的患者在纳入前15天内接受了治疗性抗生素，但这种情况不适用于我们的任何患者。此外，Chastre等人使用了广谱抗生素[11]根据分离出的细菌进行研究。最后，超过90%的患者在第1天使用了包括氨基糖苷类的抗生素组合，超过30%的患者在第8天仍在使用。而在我们的研究中，我们规定了窄谱抗生素的使用，并在第5天停止使用氨基糖苷类。
我们不建议使用氟喹诺酮类药物，并建议使用氨基糖苷类药物进行有限持续时间的治疗，这在两个队列中是相同的。然而，考虑到EOVAP中预期的细菌，联合治疗的使用是有争议的。事实上，最近的一项试验表明，与联合治疗相比，单一疗法与疑似晚期VAP患者以及难以治疗的革兰氏阴性细菌风险较低的患者的结果相似，[46]．这一策略可能适用于我们的患者，但感染性休克患者除外。
我们的研究有几个明显的局限性。首先，虽然这是计划中的，但还不可能准确量化未纳入研究的患者数量，以及他们VAP的微生物学特征。然而，未纳入危重患者不能成为主要原因。事实上，深感染源(脓肿或化脓性胸膜炎)以及免疫缺陷患者被排除在研究之外。此外，平均SAPS II为39,70%的研究人群有2个器官衰竭，18例患者出现菌血症。第二，除死亡率外，随访时间限制在21天。然而，只有31%的患者在第21天仍在住院，这限制了长时间随访的兴趣和有效性。第三，虽然本研究纳入了13个中心的患者，但其中6个中心纳入了96%的患者。然而，每组均有5例患者被纳入低纳入率中心。随机化采用中心处理，避免出现中心效应。 Fourth, patients were treated with a combined therapy. While the aminoglycosides are not great pneumonia drugs, they clearly have some benefit resulting in a synergistic effect with beta-lactams and a larger antibiotic spectrum. As a consequence, aminoglycosides might have skewed the results toward equivalence.
总之，我们的研究使我们能够在尊重反指征的情况下，建议对早发性VAP缩短8天的治疗时间。8天的继发感染率高于15天的治疗策略，这突出了严格的临床监测的重要性，以及生物标志物对确保这一策略的可能兴趣。
致谢
我们还要感谢S Boussat博士、C Cornette博士和D Talon博士参与编写议定书，感谢Alexia Cairey-Remonay和Franck Monnien收集数据，感谢Marc Puyraveau进行统计分析，感谢Mélanie Cole和Dave Baguley翻译法文议定书和手稿。
学习，合作调查组:以下法国中心和调查员:Capellier,美女、(Boussat、Navellou Desmettre, Baguley(贝桑松CHU),贝纳Welfringer(州立中央,南希)Annane (CHU,迷雾)Blasco(贝桑松CHU), Papazian,罗氏制药,勒贝尔(玛格丽特医院Ste,马赛)莱昂,Cousson (Robert德勃雷友谊医院,兰斯),诺瓦拉(医院纽约蓬皮杜,巴黎),迪(医院纽约蓬皮杜,巴黎)Bollaert, Bocquet(州立中央,南希)Freysz Milesi(医院一般,第戎),默(医院里昂Sud,Pierre-Benite)、Guery(医院Chatiliez,图尔昆)奥布河(医院一般,第戎),针板,干燥标本馆(CHG贝尔福)、尚德(临终关怀医院民事斯特拉斯堡,),泊松(沙夫纳博士式镜头),Launoy,弗雷(医院Hautepierre,斯特拉斯堡),真正的(医院du Hasenrain牟罗兹)Guiot (C.H.R. ND de Bon造成,梅斯),Laplatte(路易斯·巴斯德式,科尔马),马丁(北国友谊医院、马赛)Guerin(医院de la送回Rousse里昂),罗伯特(医院位于洛杉矶,Thionville),Floriot (Hôpital Paul Morel, Vesoul)， Meyer (Hôpital Européen Georges Pompidou，巴黎)，Nevière (Hôpital Calmette，里尔)。
作者的贡献
构思并设计实验:GC HM SL MM LP。进行实验:GC DA TD JC CC LP CF GB AR。分析数据:HM MM SL GC。贡献试剂/材料/分析工具:HM MM SL。撰写论文:GC HM LP MM DA。
参考文献
- 1.王志刚，王志刚，王志刚(1995)人工通气引起的肺疾病流行病学研究。入:Chastre J, Fagon JY，编辑。医院肺炎及人工通气。巴黎:马森。1 - 12页。
- 2.刘志强，李志强，李志强，等(1992)重症监护病房内医院性肺炎的预测风险指标。美国医学杂志93:135-142。
- 3.Bregeon F, Papazian L, Visconti A, Gregoire R, Thirion X，等(1997)呼吸机相关性肺炎患者微生物学诊断标准与发病率和死亡率的关系。Jama 277: 655-662。
- 4.张志刚，张志刚(2002)呼吸机相关性肺炎。Am J呼吸急救医疗165:867-903。
- 5.A’court CD, Garrard CS (1995) ICU的医院性肺炎:当前争议的新视角。文森特·JL，编辑。重症监护和急诊医学年鉴。柏林:斯普林格出版社。726 - 747页。
- 6.克雷文·德，Steger KA, Barat LM, Duncan RA(1992)医院肺炎:流行病学和感染控制。重症监护医学18:S3-9。
- 7.Giard M, Lepape A, Allaouchiche B, Guerin C, Lehot JJ，等(2008)重症监护室获得的早、晚发呼吸机相关肺炎:危险因素的比较。J急救23:27-33。
- 8.Verhamme KM, De Coster W, De Roo L, De Beenhouwer H, Nollet G等(2007)重症监护病房获得性肺炎的病原学研究。感染控制与流行病学28:389-97。
- 9.Gastmeier P, Sohr D, Geffers C, Rüden H, Vonberg RP，等(2009)早发型和晚发型肺炎:这仍然是一个有用的分类吗?抗微生物制剂Chemother 53: 2714-8。
- 10.李丽娟，李丽娟，李丽娟，等。(2010)机械通气与非机械通气对重症监护病房院内肺炎的影响。Am J呼吸危重护理医学182:1533-1539。
- 11.陈建平，陈建平，陈建平，等。(2003)抗生素治疗成人呼吸机相关肺炎8天与15天的比较:一项随机试验。Jama 290: 2588-2598。
- 12.Singh N, Rogers P, Atwood CW, Wagener MM, Yu VL(2000)重症监护室肺浸润患者的短期经验抗生素治疗。一种针对滥用抗生素处方的建议解决方案。Am J呼吸危重护理医学162:505-511。
- 13.张志刚，张志刚，张志刚(2004)临床肺部感染评分在呼吸机相关性肺炎诊断和治疗中的价值。重症监护医疗30:844-852。
- 14.Charles PE, Kus E, Aho S, Prin S, Doise JM，等。(2009)血清降钙素原对危重患者医院感染的早期识别:初步报告。BMC感染9:49。
- 15.Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, Cracco C, Alvarez A，等(2010)在重症监护病房使用降钙素原减少患者对抗生素的接触(PRORATA试验):一项多中心随机对照试验。柳叶刀375:463-74。
- 16.Dennesen PJ, van der Ven AJ, Kessels AG, Ramsay G, Bonten MJ(2001)呼吸机相关肺炎患者抗菌治疗后感染参数的解决。Am J呼吸急救医疗163:1371-1375。
- 17.社区获得性肺炎(1994)。临床感染诊断18:501-513测验514-505。
- 18.成人医院获得性、呼吸机相关和医疗相关肺炎的管理指南(2005)Am J呼吸危重护理医学171:388-416。
- 19.Rotstein C, Evans G, Born A, Grossman R, Light RB，等(2008)成人医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的临床实践指南。能不能感染医用微生物19:19 - 53。
- 20.Masterton RG, Galloway A, French G, et al.(2008)英国医院获得性肺炎管理指南:英国抗菌化疗学会医院获得性肺炎工作组报告。《抗菌化学杂志》62:5-34。
- 21.Capellier G(2003)院内肺炎。何时停止抗生素治疗(在布鲁塞尔重症监护和急诊医学国际研讨会年会上发表的论文)。
- 22.Capellier G(2004)比较durées医院肺病病程précoces获得急性通气mécanique: 8小时vs 15小时(在巴黎Société Française de Réanimation Médicale年会上发表的论文)。
- 23.Giantsou E, Liratzopoulos N, Efraimidou E, Panopoulou M, Alepopoulou E，等(2005)早发型和晚发型呼吸机相关肺炎主要是由潜在的多重耐药细菌引起的。重症监护医学31:1488-94。
- 24.Heyland DK, Cook DJ, Griffith L, Keenan SP, brunn - buisson C(1999)加拿大重症监护试验组(1999)重症患者呼吸机相关肺炎的可归因发病率和死亡率。Am J呼吸危重护理医学159:1249-56。
- 25.李志强，李志强，李志强，等(1998)耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎。Am J呼吸危重护理医学157:531-39。
- 26.Weinberg PF, Matthay MA, Webster RO, Roskos KV, Goldstein IM等(1984)脓毒症综合征患者补体和急性肺损伤的生物活性产物。Am Rev呼吸Dis 130: 791-796。
- 27.SFAR(1992)成人手术环境中抗生素预防。巴黎:Réanimation SFAR编辑。230便士。
- 28.Dunnett CW, Gent M(1977)显著性检验，以建立处理之间的等效性，特别参考2×2表形式的数据。生物识别技术33:593-602。
- 29.Gart JJ(1971)比例比较:显著性检验、置信区间和分层调整的综述。国际统计研究所审查39:148-169。
- 30.Koeman M, Bonten MJ(2003)重症监护病房获得性肺炎的经验性治疗何时可以被中止或撤销?Semin呼吸感染18:122-8。
- 31.Nachtigall I, Tamarkin A, Tafelski S, Deja M, Halle E，等(2009)坚持肺炎标准操作程序对重症监护病房患者预后的影响。重症监护医学37:159-166。
- 32.Ferrer M, Liapikou A, Valencia M, Esperatti M, Theessen A，等(2010)重症监护病房医院获得性肺炎指南的验证。临床感染杂志50:945-52。
- 33.李丽娟，李丽娟，李丽娟，等。(2007)呼吸机相关肺炎:打破抗生素过度使用的恶性循环。重症监护医学35:379-85。
- 34.Lancaster JW, Lawrence KR, Fong JJ, Doron SI, Garpestad E，等(2008)特定机构医院获得性肺炎方案对抗生素治疗的适宜性和患者预后的影响。药物治疗28:852-862。
- 35.张志刚，张志刚，张志刚，等(2002)多微生物呼吸机相关性肺炎的临床意义。胸部121:1618-1623。
- 36.Brun-Buisson C, Sollet JP, Schweich H, Briere S, Petit C(1998)哌拉西林-他唑巴坦/阿米卡星与头孢他啶肟/阿米卡星治疗呼吸机相关肺炎:一项多中心随机对照试验。VAP研究组。临床感染杂志26:346-54。
- 37.Alvarez-Lerma F, Insausti-ordenana J, Jorda-marcos R, maravii - pooma E, Torres Marti A，等(2001)哌拉西林他唑巴坦与头孢他啶联合阿米卡星治疗重症监护患者医院性肺炎的疗效和耐受性:一项前瞻性随机多中心试验。重症监护医学27:493-502。
- 38.Fagon JY, Patrick H, Haas DW, Torres A, Gibert C等(2000)革兰氏阳性医院性肺炎的治疗:Quinupristin/Dalfopristin与万古霉素的前瞻性随机比较。Am J呼吸危重护理医学161:753-62。
- 39.Pugh RJ, Cooke RP, Dempsey G(2010)短期抗生素治疗重症革兰氏阴性医院获得性肺炎。中华流行病学杂志34:337-43。
- 40.卢娜CM, Blanzaco D, Niederman MS, Matarucco W, Baredes NC，等。呼吸机相关肺炎的解决:前瞻性评估临床肺部感染评分作为预后的早期临床预测指标。重症监护医学31:676-682。
- 41.Vidaur L, Planas K, Sierra R, Dimopoulos G, Ramirez A，等(2008)呼吸机相关肺炎:微生物对临床解决和医疗资源利用的影响。胸部133:625-32。
- 42.张志刚，张志刚，张志刚，等。(2007)呼吸机相关性肺炎患者感染复发和死亡的早期预测因子。重症监护医学35:146-54。
- 43.Cook DJ, Mulrow CD, Haynes RB(1997)系统评价:临床决策最佳证据的综合。安实习生医学126:376-380。
- 44.陈志强，陈志强，陈志强，等。(2003)感染对重症监护患者住院死亡率的影响。胸围124:1021-1029。
- 45.顾梅杜里，毛尔丁，李文杰，李文杰，等。(1994)呼吸机相关性肺炎临床表现患者发热和肺密度的原因分析。胸部106:221-235。
- 46.Heyland DK, Dodek P, Muscedere J, Day A, Cook D(2008)加拿大重症监护试验组(2008)联合治疗与单一治疗对疑似呼吸机相关肺炎的经验治疗的随机试验。重症监护医学36:737-44。