数据
摘要
方法
我们对患有急性胰腺炎的患者进行了横断面研究结核分枝杆菌2005-2009年由美国国家结核病基因分型服务进行的分离株基因分型。如果不是局部病例群集的成员，则将结核病例归为复发结核。通过空间扫描统计具有匹配结核基因型结果的分离株病例确定局部聚类。粗略的优势比和95%置信区间用于评估外国出生人员中活化结核病与选定因素之间的关系。
引用:Ricks PM, Cain KP, Oeltmann JE, Kammerer JS, Moonan PK(2011)估计在进入美国之前获得的外国出生人员的结核病负担，2005-2009。科学通报6(11):e27405。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027405
编辑器:Igor Mokrousov，圣彼得堡巴斯德研究所，俄罗斯联邦
收到:2011年8月31日;接受:2011年10月16日;发表:2011年11月29日
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资助:本研究目前没有外部资金来源。
利益冲突:作者宣称不存在竞争利益。
简介
在美国，外国出生人口中报告的结核病病例比例从1993年的29%增加到2009年的59%，同时结核病总病例从25,107例减少到11,545例，下降了54%[1]．2009年，外国出生人口的结核病发病率为十万分之18.7，几乎是美国出生人口结核病发病率的十倍。在美国出生的人和在外国出生的人之间的这些差异引起了人们对在美国进一步减少并最终消除结核病的能力的关注[２]，［3］．在全球其他低发病率国家也观察到类似的趋势[4]- - - - - -[6]这促使世界卫生组织提出，当外国出生病例的比例超过全国报告病例总数的70%时，如果不重新考虑当前的结核病预防和控制战略，预计每年结核病发病率的下降不超过2%[7]．
有三种主要的结核病控制策略:1)尽快发现和治疗结核病患者;2)检查与被诊断为传染性结核病患者密切接触的人，以便诊断和治疗结核病和潜伏性结核病感染(LTBI); 3)发现和治疗潜伏性结核病患者，以预防结核病[8]．尽管在外国出生的大多数结核病被归因于远程获得性结核病感染的复活，或结核病的复活(极有可能在其原籍国获得)，但检测和治疗LTBI的控制措施没有得到广泛实施[9]，[10]．了解复活结核病的流行病学将有助于规划在外国出生人员中控制结核病的工作[11]- - - - - -[13]没有它，就不可能实现消除结核病的目标［3］，[12]．
结核病基因分型结果与流行病学数据相结合，可能有助于确定最近的结核病传播[14]．这种方法的一个基本假设是，最近的结核病传播在地点和时间上是局部的，也就是说，由短时间前在同一地点获得的感染发展为结核病。复发性结核病是远程获得性结核病感染的结果，通常与过去获得的感染的疾病进展有关，通常在另一个位置。因此，没有在时间和空间上聚集的结核基因型病例常常被用作远程获得性结核感染的标记[14]．使用结核病基因分型的研究人员报告说，在外国出生的人中的大多数病例是由于在美国人到达之前发生的远程获得性结核病感染的重新激活[15]- - - - - -[19]．然而，这些研究的规模很小，或在地理上受到限制。
2004年，美国疾病控制和预防中心(CDC)启动了全国结核病基因分型监测，对至少一种结核病进行常规定性结核分枝杆菌从美国的每一个结核病病例中分离出来[20]．从该系统收集的数据为在国家一级描述结核病的分子流行病学提供了一个独特的机会。这项分析的目的是估计在美国结核病的比例可归因于远程获得性结核病感染的复活，并评估与复活结核病相关的关键因素，比较美国和外国出生的人。
方法
研究设计和参与者
我们对2005年1月至2009年12月由50个州和哥伦比亚特区向美国国家结核病监测系统(NTSS)报告的培养确诊结核病进行了横断面分析。收集每个病例的临床、人口统计学和流行病学变量用于监测目的，并在其他地方描述[1]．根据美国人口普查局(U.S. Census Bureau)的定义，如果一个人不是在美国或相关司法管辖区出生，或者出生在外国，父母双方都不是美国公民，那么他就被归类为外国出生的人[21]．其他所有人都被归类为在美国出生的人。
结核分枝杆菌利用间隔寡核苷酸分型(spoligotyping)的标准化方案和12个分枝杆菌穿插重复单位可变重复序列(MIRU-VNTR)位点对复杂分离株进行了特征分析[22]- - - - - -[24]．每个提交的分离物的基因分型结果由州和地方结核病控制规划使用标准化的病例识别号与NTSS病例记录联系起来[1]和一个唯一的实验室登录号，以形成独立的独立病例记录[25]．我们的最终研究人群包括了从2005年1月到2009年12月报告的所有培养阳性结核病病例，具有完整的spooligotype和12个位点MIRU-VNTR结果。
基因型集群定义为至少2例在统计意义显著的地理空间区域内报告了匹配的spoligo型和12个位点MIRU-VNTR结果，这些地理空间区域由空间扫描统计确定，如别处所述[26]．简单地说，三次扫描由3年的重叠间隔组成(扫描A: 2005-2007;扫描B: 2006-2008;扫描C: 2007-2009)以确定发生在3年期间的空间集群。如果病例在这3个时期中的任何一个时期被确定为统计上显著的空间聚类的成员，则被认为是聚类。没有重复病例计数。所有非基因典型和空间聚集的病例都被认为是远程获得性结核感染的再激活，或结核再激活。
数据分析
我们使用皮尔逊卡方统计来评估在美国和外国出生的人之间复发结核病比例的差异。我们计算了复活结核病占最大比例的25个国家中每个国家的外国出生病例的比例。粗略的优势比和95%置信区间用于评估选定因素(原籍国结核病年发病率、抵达美国时的年龄和抵达美国后的时间)与外国出生人员结核病复发之间的关系。
我们将以下连续变量分为三个或更多的有序类别:到达美国的年龄，从到达美国到结核病诊断的时间，以及来源国的结核病发病率。到达时间分为<2年，≥2年至<5年，≥5年。选择这些类别是为了反映已知的结核病复活风险，该风险在感染后的头2年(或在高强度暴露结束后)最高，5年后迅速下降[27]- - - - - -[30]．根据世卫组织2010年的估计，将一个人原籍国的结核病发病率分为三类[31]:每10万人口150例或以上，每10万人口20至149例，每10万人口少于20例。
结果
从2005年到2009年，向国家卫生部报告了65,529例新结核病例，其中51,015例(78%)经培养确诊。72%的新培养确诊结核病例可获得基因型和原产国，提供了36,860例研究样本;在国外出生的有22,151人(60.3%)，在美国出生的有14,594人(39.7%)(图1)．在国外出生的人与在美国出生的人相比，结核病病例中复发结核病的比例明显更高(83.4% vs. 66.6%)。p< 0.001)。在所有病例中，18540例(50.3%)是在国外出生的，其原因是结核病复发;3611例(9.8%)为近期传播的外国出生病例;9723人(26.4%)出生在美国;4871例(13.2%)是在美国出生的，并可归因于最近的传播(图1)．
图例:纯黑=国外出生，复活TB纯白=美国黑色背景带网格=国外出生的，最近传播的结核病白色背景带网格=美国出生，最近传播的结核病。
墨西哥、菲律宾和越南是前三个来源国，分别占美国外国出生病例总数的23.7%、11.7%和8.7% (表1)．孟加拉国在外国出生的人患复发性结核病的比例最高(97.6%)，其次是印度(95.2%)和缅甸(93.3%)(表1)．
与来自结核发病率低于20例/10万的国家的外国出生结核患者相比，来自结核发病率> = 150/10万(OR = 1.3;95% ci = 1.2, 1.4)表2)．到达美国的年龄与结核病的复发有关。与14岁以下在国外出生的人相比，15-24岁入境的人结核病复发的几率是2.0倍(95% CI: 1.9, 2.2);25-44岁人群患病几率为2.5倍(95% CI: 2.3、2.7);45-64岁人群的可能性是2.8倍(95%CI: 2.5、3.1)，65岁人群的可能性是3.2倍(95%CI: 2.7、3.8)。表3)．在国外出生的人在确诊结核病之前在美国的时间较短也与结核病复发的几率增加有关(表4)．与在美国出生5年以上的外国人相比，在美国出生不到2年的人结核病复发的几率是他们的1.3倍(95% CI: 1.2, 1.4)，在美国出生2 - 5年的人结核病确诊前的几率是他们的1.1倍(95% CI: 1.0, 1.3)。表4)．
讨论
在美国报告的病例中，外国出生的人占大多数[1]其中大约5例中有4例可归因于复发结核病。在外国出生的人中，复发结核病的病例占所有病例的一半，是在美国实现结核病消除的最大挑战。这一全国性估计与美国许多更小、更本地化的研究一致[16]- - - - - -[19]，[32]在欧洲[33]，[34]．这一证据表明，大多数报告的结核病病例是由于在进入美国之前获得的LTBI，以及随后在外国出生的人中结核病的复发，或发生在进入美国之前不久或之后不久。因此，通过LTBI检测和治疗或通过LTBI预防来解决进入美国的人的LTBI负担对消除结核病至关重要。虽然移民筛查项目已得到加强，以改善在这一人群中结核病的检测和治疗，但其主要目的是确定活动性结核病，而不是在成人中进行LTBI检测和治疗[35]．
目前，还没有政策要求在外国出生的成年人入境美国之前或期间进行LTBI检测[36]．在移民过程中接受LTBI检测的唯一人员是来自结核病发病率超过20/10万国家的2-14岁儿童。该测试的主要目的是确定需要对活动性结核病进行更全面评估的儿童，而不是确定和治疗LTBI患者。对于已经在美国居住的外国出生的人，目前的指南建议LTBI检测只针对在美国居住不到5年的人[37]．
为了达到在美国消灭结核病的目标(每年每100万人中有1例)，必须减少外国出生的人患LTBI的负担［3］，[13]．有两种方法可以做到这一点:1)发现和治疗外国出生的LTBI患者(在他们进入美国之前或之后);或2)通过改善其原籍国的结核控制，预防外国出生人员的慢性结核感染，从而减少结核传播和结核感染风险[38]．
除了LTBI的检测外，成功还需要启动和完成LTBI患者的治疗。目前LTBI的标准治疗方法是异唑肼(INH)，如果连续9个月每天服用，可将LTBI发展为活动性结核病的风险降低90%[39]．不幸的是，9个月的INH完成率很低，但在规划条件下有所不同;许多项目报告的完成率不到50%[39]．一种新的方案，每周一次剂量的INH和利福喷丁，持续12周(3HP)，有可能提高依从性和治疗的完成[40]，[41]并可能影响在外国出生者中治疗LTBI的意图。这些方案可能是有效的，因为在5年的研究期间，只有9.4% (n = 1748)的外国出生的复活结核病患者的分离株对INH、利福平或两者都耐药。
这项研究确实有一些重要的局限性。首先，向美国国家结核基因分型服务(NTGS)提交分离株是自愿的，因此，尽管数据库很大，但没有包含研究期间报告的所有培养阳性结核病例。然而，由于自愿提交分离物而产生系统性偏差的可能性不大，因为我们发现有和没有基因分型结果的结核病病例之间在临床、人口统计学或社会因素方面没有统计学差异(数据未显示)。其次，在缺乏病例之间人际联系的详细数据的情况下，空间和基因型聚类只能作为区分近期结核病传播和复发结核病的代理。最近的移民在其他地方感染了相同的基因型，并重新定居在美国的同一社区，有可能在重新定居后发展成结核病，并被错误地认为是最近的结核病传播。第三，尽管spoligotyping和12位点MIRU-VNTR具有较好的鉴别能力，但这些方法可能无法提供区分进化亲缘菌株所需的分辨率[42]- - - - - -[43]．此外，基于基因分型方法推导外国出生人口中复活结核病的比例取决于在世界不同地区流行的菌株的遗传多样性。2009年对NTGS引入了一个由24个MIRU-VNTR位点组成的更具体的扩展组，可能会在未来减少这种错误分类。值得注意的是，这些限制极有可能低估了外国出生的人患结核病复发的真实比例，进一步强调了结核病复发在美国的重要性。
目前，复活结核病的高负担主要是由于1)成年移民在抵达和定居之前缺乏LTBI筛查，2)LTBI治疗的起始和完成率低[37]；3)在外国出生的人来到美国的许多国家，结核病(因此感染)的发病率居高不下。为了减少在外国出生的人中的结核病发病率，必须努力增加检测，对那些计划移民和已经居住在美国的人，必须对那些在开始和结束治疗时检测均呈阳性的人进行检测，因此需要与改善全球结核病控制的努力相结合。虽然在所有外国出生的人中普遍检测和治疗LTBI并不具有成本效益，因为大多数人不会发展为活动性结核病[30]需要制定有针对性的、具有成本效益的检测策略，考虑来源国、旅行和病史的发病率[44]- - - - - -[45]．考虑到TST的低特异性，干扰素- γ释放试验(IGRA)可能是在这些情况下更合适的筛查工具[46]，[47]．衡量这些项目的有效性和成本效益的研究应该包括居住在美国的外国出生人口和那些计划移民的人，因为未能在原籍国发现和治疗LTBI可能会在美国产生成本[46]．还需要制定在外国出生的人和潜在移民中完成LTBI治疗的战略，这可能包括非传统的DOT战略、激励措施、缩短治疗方案和社会服务支持。需要进行运筹学研究，以确定最可行、最有效和最可接受的战略。
最后，需要努力改善全球结核病控制。结核病发病率在许多国家仍然非常高，导致生活在这些国家的人患慢性结核的比例非常高。如果结核病发病率能够降低，那么许多人就可以预防LTBI。将所有这些努力结合起来，将需要从根本上影响进入美国的外国出生人员的LTBI负担。如果不解决LTBI负担，就不可能实现我们消除结核病的目标。
致谢
我们感谢来自国家结核病基因分型服务合同实验室、地方和州公共卫生实验室以及地方和州卫生部门的工作人员，他们收集了这些分析中包括的数据。我们也感谢疾病控制与预防中心结核病消除司Michael Iademarco, Eugene McCray, Tom Navin, MD和Eric Pevzner博士对分析方法和结果解释的贡献。Sandy Althomsons, MA, MHS和Smita Ghosh, MS，结核病消除部，CDC，为SaTScan变量的创建和基因分型监测数据的完整性做出贡献。
在这些分析中收集和使用的常规数据被确定为公共卫生监测，而不是需要机构审查委员会监督的人体参与者研究。
本报告中的研究结果和结论仅为作者个人观点，并不代表美国疾病控制和预防中心的观点。
参考文献
- 1.疾病控制和预防中心(2010年)2009年美国报告的结核病情况。亚特兰大，佐治亚州:美国卫生与公众服务部，疾病控制与预防中心。
- 2.美国结核病消除计划委员会(2010年)《美国结核病消除计划行动呼吁》。亚特兰大，乔治亚州:遏制美国结核病。
- 3.Hill A, Becerra J, Castro K(2010)模拟干预措施对美国结核病趋势的影响。公共卫生行动会议建模。疾控中心:佐治亚州亚特兰大。
- 4.Abubakar I, Lipman M, Anderson C, Davies P, Zumla A(2011)英国结核病的重新控制。英国医学杂志29:343。
- 5.Gilbert RL, Antoine D, French CE, Abubakar I, Watson JM, et al.(2009)与其他欧洲国家相比，移民对英国结核病发病率的影响。国际结核与肺疾病杂志13(5):645-51。
- 6.Langlois-Klassen D, Wooldrage KM, Manfreda J, Sutherland K, Ellis E, et al.(2011)拼凑拼图:外来移民接收国的外来出生结核病。欧洲呼吸病学杂志(4):369 - 369。
- 7.世界卫生组织(2009年)《全球结核病控制:监测、规划、筹资》。《2008年世界卫生组织报告》。日内瓦:世界卫生组织。
- 8.疾病控制和预防中心(1995年)结核病预防和控制方案的基本组成部分。消除结核病咨询理事会的建议。MMWR建议Rep 44(RR-11): 1-16。
- 9.Jereb J, Etkind SC, Joglar OT, Moore M, Taylor Z(2003)结核病接触调查:1999年美国选定地区的结果。Int J结节性肺疾病7(12增补3):S384-90。
- 10.Marks SM, Taylor Z, Qualls NL, Shrestha-Kuwahara RJ, Wilce MA等(2000)传染性肺结核患者接触调查结果。美国呼吸危重症急救杂志162(6):2033-8。
- 11.Walter ND, Jasmer RM, Grinsdale J, Kawamura LM, Hopewell PC，等(2008)在国外出生的个体中达到结核病预防的极限:结核病控制项目的视角。临床感染杂志46(1):103-106。
- 12.Menzies D(2001)在工业化国家控制外国出生人口的结核病:昂贵的创可贴。美国呼吸危重症急救医学164(6):914-915。
- 13.耿恩，Kreiswirth B, Driver C, Li J, Burzynski J，等(2002)1990 - 1999年纽约市结核病传播的变化。中华医学杂志32(4):369 - 369。
- 14.Barnes PF, Cave MD(2003)结核病分子流行病学。中华医学杂志32(4):369 - 371。
- 15.Hernández-Garduño E, Kunimoto D, Wang L, Rodrigues M, Elwood RK，等(2002)大温哥华地区结核病聚集的预测因子:分子流行病学研究。cma167(4): 349-352。
- 16.Borgdorff MW, Behr MA, Nagelkerke NJD, Hopewell PC, Small PM(2000)旧金山结核病的传播及其与移民和种族的关系。国际结核肺脏杂志4:287-294。
- 17.Haddad MB, Diem LA, Cowan LS, Cave MD, Bettridge J，等(2007)2000-2003年6个低发病率州的结核病基因分型。中华预防医学杂志32(3):239-243。
- 18.El Sahly H, Adams GJ, Soini H, Teeter L, Musser JM, et al.(2001)德克萨斯州休斯敦美国和外国出生的结核病病例的流行病学差异。中华传染病杂志(3):461 - 68。
- 19.Sharnprapai S, Miller AC, Suruki R, Corkren E, Etkind S，等(2002)美国和外国出生的马萨诸塞州居民结核病病例的基因分型分析。出现感染8(11):1239-1245。
- 20.疾病控制和预防中心(2005年)疾病控制和预防中心结核病分离株快速基因分型的新项目。MMWR Morb Mortal Wkly Rep 54: 47。
- 21.疾病控制和预防中心(2010)《结核病确诊病例报告(RVCT)指导手册》，2009年。可用:http://www.cdc.gov/tb/programs/rvct/InstructionManual.pdf．访问2011年10月31日。
- 22.Kamerbeek J, Schouls L, Kolk A, van Agterveld M, van Soolingen D，等(1997)结核分枝杆菌的同时检测和菌株分化用于诊断和流行病学。中华临床微生物学杂志35(4):907-14。
- 23.Supply P, Mazars E, Lesjean S, Vincent V, Gicquel B, et al.(2000)结核分枝杆菌基因组中的可变人类小卫星样区域。摩尔微生物学36(3):762-71。
- 24.Cowan LS, Diem L, Monson T, Wand P, Temporado D，等。(2005)美国结核分枝杆菌分离株大规模、前瞻性基因分型的两步方法评价。中华临床微生物学杂志43(2):688-95。
- 25.Ghosh S, Moonan PK, Cowan LS, Grant J, Kammerer JS等(2011)建立美国结核病国家基因分型监测系统。感染Genet Evol。(印刷中)。
- 26.Kulldorff M(1997)空间扫描统计量。公共统计理论M 26(6): 1481-96。
- 27.美国疾病控制和预防中心(2005年):美国胸科学会、疾病控制与预防中心和美国传染病学会的建议。MMWR建议Rep 54(RR-12): 1-84。
- 28.Zuber PL, McKenna MT, Binkin NJ, Onorato IM, Castro KG(1997)在美国出生的外国人患肺结核的长期风险。杂志278(4):304-7。
- 29.Talbot EA, Moore M, McCray E, Binkin NJ(2000) 1993-1998年美国外籍出生人口结核病的调查。Jama 284(22): 2894-2900。
- 30.Cain KP, Benoit SR, Winston CA, Mac Kenzie WR(2008)美国外国出生人口中的结核病。中华医学会杂志300(4):405-412。
- 31.世界卫生组织(2011)《全球结核病控制——流行病学、战略、筹资:世卫组织2010年报告》。瑞士日内瓦:世卫组织。
- 32.Oppong JR, Denton CJ, Moonan PK, Weis SE(2007)德克萨斯州塔伦特县外国出生的结核病基因型现状和地理格局。乔治教授59(4):478-491。
- 33.Love J, Sonnenberg P, Glynn JR, Gibson A, Gopaul K，等(2009)英国结核病分子流行病学研究，1998。国际结核与肺疾病杂志13:201-7。
- 34.Barniol J, Niemann S, Louis VR, Brodhun B, Dreweck C等(2009)结核病在本地和移民亚人群之间的传播动态。BMC感染诊断9:197。
- 35.疾病控制和预防中心(2009):疾病控制和预防中心移民要求:结核病筛查和治疗的技术指导，使用培养和直接观察治疗。亚特兰大，乔治亚州:美国卫生与公众服务部。
- 36.疾病控制和预防中心(1991年)《外国人体格检查技术细则》。亚特兰大，乔治亚州:美国卫生与公众服务部。
- 37.美国胸科学会(2000)结核杆菌素靶向检测和潜伏性结核感染的治疗。Am J呼吸危重护理医学161:S221-S247。
- 38.Schwartzman K, Oxlade O, Barr RG, Grimard F, Acosta I, et al.(2005)其他国家结核病控制投资的国内回报。中华医学会医学杂志32(4):369 - 371。
- 39.Hirsch-Moverman Y, dafary A, Franks J, Colson PW(2008)潜伏性结核感染的治疗依从性:美国和加拿大研究的系统回顾。国际结核与肺疾病杂志12(11):1235-54。
- 40.预防结核病研究(结核病试验联盟研究26):3个月每周一次利福喷丁加INH治疗潜伏性结核病感染vs. 9个月每日INH治疗:一项多中心随机临床试验的首个结果报告。可用:http://www.worldlunghealth.org/confBerlin/images/stories/PDF/final%20programme%202010-entier.pdf．已于2011年10月31日访问。
- 41.Schechter M, Zajdenverg R, Falco G, Barnes GL, Faulhaber JC等。(2006)每周利福喷丁/异烟肼或每日利福平/吡嗪酰胺对家庭接触者潜伏结核病的影响。美国呼吸危重症护理医院173:922-926。
- 42.Sandegren L, Groenheit R, Koivula T, ghebremicmichael S, Advani A，等(2011)瑞典一株异烟肼耐药结核分枝杆菌爆发株9年的基因组稳定性。科学通报6(1):e16647。
- 43.savin - warren RM, van der Spuy GD, Beyers G, van Helden PD, Locht C，等(2002)分枝杆菌序列分离株中12个位点间重复单元的变数串联重复序列的稳定性结核分枝杆菌．中华临床微生物学杂志40(12):4561-6。
- 44.Linas BP, Wong AY, Freedberg KA, Horsburgh CR Jr(2011)美国潜伏性肺结核感染的筛查和治疗重点。美国呼吸危重护理医院184:590-601。
- 45.Pareek M, Watson JP, Ormerod LP, Kon OM, Woltmann G, et al.(2011)英国移民输入性潜伏结核病筛查:多中心研究和成本-效果分析。《柳叶刀》传染病杂志11(6):435-44。
- 46.Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Gottschalk R, Nienhaus A(2009)结核菌素撇脂试验，管中quanitferon - tb -金试验和t斑点的比较性能。接触性结核病调查中的结核病检测。胸部135(4):1010-8。
- 47.Oxlade O, Schwartzman K, Menzies D(2007)高收入国家的干扰素γ释放测定和结核病筛查:一项成本-效果分析。国际结核肺脏杂志11(1):16-26。