介绍

2009年4月以来，甲型流感(H1N1)大流行病毒在全球范围内传播，并引发流行病。H1N1是一种新型流感病毒，其基因片段的组合此前在猪流感病毒或人流感病毒中未见报道。［1］，［2］早期报告表明，患有慢性疾病的人由于季节性流感并发症风险增加，也由于2009年大流行性甲型流感(H1N1)感染而出现并发症的风险更高。［3］，［4］因此，免疫实践咨询委员会(ACIP)将患有这些公认的慢性疾病的个人纳入其优先接受2009年甲型H1N1流感新疫苗的群体。［5］

来自美国及国外的初步数据表明，肥胖(身体质量指数，BMI≥30 kg/m²)和病态肥胖(BMI≥40 kg/m²)在2009年甲型H1N1流感大流行的住院、重症监护住院和死亡人数中所占比例不成比例。［6］，［7］，［8］，［9］我们探讨了BMI是大流行性甲型流感(H1N1)导致住院和死亡的危险因素的假设，独立于acip认可的慢性疾病。

方法

我们使用了三个数据集:2009年甲型流感(H1N1)住院患者、2009年甲型流感(H1N1)死亡人数，以及国家健康和营养调查(NHANES)，这是一项对美国普通人口的代表性调查。对于每个数据集，我们根据BMI类别(见下文)、acip认可的慢性疾病(在本分析中定义为心血管疾病、肺部疾病、肝病、癌症和糖尿病)的存在情况以及年龄分组来定义个体。由于NHANES缺乏这方面的信息，我们没有将神经、神经肌肉、血液学、非糖尿病代谢疾病或免疫抑制作为acp认可的慢性疾病纳入分析。我们使用两个年龄组,三分之一的年和≥20年:≥20岁年龄段划分成更多年龄类别导致不可靠的方差估计当我们分层ACIP-recognized BMI类别和存在的慢性病由于零观察在初级抽样单位NHANES的调查。

对于住院患者和NHANES参与者，我们使用BMI[身高(m)/体重(kg)]²]作为相对权重的指标。对于2-19岁的个体，我们计算了年龄和性别特异性的BMI z-scores，并使用CDC 2000生长图表来定义BMI类别，其中体重过轻<5^th百分位数，正常体重5-84^th85 - 94百分位,超重^th，肥胖≥95^th百分位。[10]，［11］，［12]对于≥20岁的个体，我们定义体重不足为BMI<18.5，正常体重为18.5 - 24.9，超重为25.0-29.9，肥胖为30.0-39.9，病态肥胖≥40.0。［13］，［14］对于死亡，没有测量身高和体重的数据，所以我们在报告表格的医疗条件部分提到了肥胖或病态肥胖。对于所有三个数据集，我们都排除了2岁以下的人和孕妇，因为肥胖定义不适用于他们。

我们纳入了美国2009年5月1日至7月12日期间因2009年甲型H1N1流感住院的5009名患者中的516人(10%)的信息。这些患者是24个州向CDC报告的所有住院病例的便利样本，作为前瞻性监测项目的一部分，如前所述，[15]州卫生部门使用标准病例表格从医疗图表中提取信息。我们收到了来自纽约市、威斯康星州和得克萨斯州的额外住院报告，这些报告不包括在监测项目中，但由卫生部门在同一时期使用相同或类似的抽象表格收集。如果在前瞻性研究收集的数据中没有报告身高和体重，我们试图联系患者以获得这些信息。对于我们有体重但没有身高数据的少数患者，我们通过假设他们的身高不低于5来估计他们的肥胖类别^th百分比或大于95^th人口的百分位数(见补充S1）.我们包括2009年4月27日至7月23日向CDC报告的死亡信息。州卫生部门使用标准数据收集表格从医疗图表、法医报告和死亡证明中收集信息。通过实时逆转录聚合酶链反应(rRT-PCR)，我们分析的所有住院和死亡病例均证实为甲型H1N1流感大流行感染。［16］我们从NHANES 2003-4和2005-6中估计了美国不同BMI类别的人口比例。NHANES方法之前已经描述过。［17］

对于每个数据集，我们按年龄分组(2-19岁和≥20岁)计算每个BMI类别的个体比例。我们根据是否存在acip认可的慢性疾病对我们的分析进行了分层，这可能混淆了BMI类别与因2009年甲型H1N1流感住院或死亡之间的关系。我们计算了每一个BMI类别(正常体重类别为参考类别)中住院和死亡(病例)与美国人口(队列)的优势比(优势比，OR)。因为我们将病例与病例发生前选择的美国人口队列进行了比较(即病例队列设计)，OR按BMI类别估计住院或死亡的风险比。［18］估计95%置信区间(95% ci)和假定值的优势比我们使用泰勒级数线性化方法结合的方差估计log-odds暴露的情况下(住院治疗或死亡)的方差log-odds暴露人群中使用NHANES的估计。［19］，［20］住院病人,我们进行了灵敏度分析,考虑如何健壮我们的分析中关于调整年龄≥20岁,通过创建一个逻辑回归模型为每个BMI与正常体重类别参考类别,住院是因变量,年龄(20.0 - -35.4,35.5-45.9年、46.0-54.9年、≥55.0年)为自变量补充S1）.我们对缺失的BMI数据进行了进一步的敏感性分析补充S1）.我们还对住院患者进行了重复分析，将对照组改为NHANES估计的12个月期间因任何原因住院的美国人群队列。这项附加分析的基本原理是评估BMI类别与住院治疗之间的任何观察到的关联是否与肥胖和病态肥胖患者更频繁的住院治疗有关。我们使用SAS 9.2进行所有分析。

对2009年甲型H1N1流感大流行感染的调查被视为公共卫生监测，而不是人类研究，因此不需要机构审查委员会进行审查。

结果

2009年4月至7月间，我们确定了565名确诊为2009年甲型H1N1流感大流行感染的住院患者;我们排除了51名孕妇和77名年龄小于2岁的患者。在剩余的437名患者中，283人(65%)同时测量了身高和体重，这是我们用来计算BMI的指标。此外，我们估计了78例(19%)患者的BMI类别，他们有测量体重的数据，但没有测量身高;年龄在2-19岁的患者有52例(27%，n = 52/191)，其中19%估计体重不足，23%估计肥胖;≥20岁26例(11%，n = 26/246)，其中42%估计为肥胖或病态肥胖。我们最终的住院队列包括361名BMI分类的患者。

据CDC报告，2009年甲型H1N1流感患者中有304人死亡;排除16名孕妇和8名2岁以下儿童。在余下的280例死亡病例中，10例(4%)缺少关于慢性疾病的数据，37例(13%)缺少关于肥胖的数据，在我们的分析中，造成233例死亡:31例2-19岁，202例≥20岁。

在美国2-19岁的人群中，acip认可的慢性疾病患病率随BMI类别的增加而增加:16.4%为肥胖，20.7%为acip认可的慢性疾病(表1）.2-19岁住院患者中，25.5%为肥胖，其中53.7%为acip认可的慢性疾病。在2-19岁的死亡人群中，9.7%为肥胖，其中33.3%为acip认可的慢性疾病。在美国≥20岁人群中，肥胖者占28.0%，病态肥胖者占5.4%;acip认可的慢性疾病患病率仅随BMI类别的增加而略有增加:40.9%的肥胖者和51.2%的病态肥胖者有acip认可的慢性疾病。2009年H1N1流感大流行住院患者≥20岁，32.5%为肥胖，其中67.7%为acip认可的慢性疾病，22.5%为病态肥胖，其中77.8%为acip认可的慢性疾病。≥20岁死亡人群中，肥胖者占38.1%，病态肥胖者占12.4%;acip认可的慢性疾病在肥胖者和病态肥胖者中分别占63.6%和56.0%。

在2-19岁的患者中，有或没有acip认可的慢性疾病的患者中，超重或肥胖与住院之间没有统计学上的显著相关性(表2）.然而，在2-19岁有或没有acip认可的慢性疾病的患者中，体重过轻与住院有关(OR = 12.5, 95%CI 3.4 ~ 45.5, p<0.001;OR = 5.5, 95%CI 1.3 ~ 22.5, p<0.001) (表2）.在2-19岁人群中，BMI类别与死亡之间没有相关性(表2）.

在年龄≥20岁的住院患者中，有或没有acip认可的慢性疾病，病态肥胖是唯一与住院有统计学关联的BMI类别(OR = 4.9, 95%CI 2.4 ~ 9.9, p<0.001;OR = 4.7, 95%CI 1.3 ~ 17.2, p<0.001)。这些关联在年龄调整后仍然存在(补充S1表S3)，当我们排除测量体重但未测量身高的患者时(补充S1表S1)，当我们假设所有身高及体重缺失的人士均属于正常体重组别(补充S1表S2)。然而，在没有acip认可的慢性疾病的个体中，病态肥胖与住院之间的相关性在最终敏感性分析中没有统计学意义(补充S1表S2)。

在患有acip认可的慢性疾病的成年人中，BMI类别与死亡没有关联。然而，在没有acip认可的慢性疾病的成年人中，死亡与肥胖和病态肥胖相关(OR = 3.1, 95%CI 1.5 - 6.6, p<0.001;OR = 7.6, 95%CI 2.1 ~ 27.9, p<0.001) (表2）.

当我们重复使用子群分析的美国人口住院前一年作为对照组,病态肥胖仍然与住院≥20岁之间ACIP-recognized慢性疾病(或= 4.1,95%可信区间2.0到8.7,p < 0.001),而对于没有acip认可的慢性疾病患者，则没有显著性差异(OR = 4.2, 95%CI 1.0 ~ 18.0, p = 0.1) (表3）.

讨论

我们对2009年美国流感大流行早期数据的分析表明，在有或没有慢性疾病的成人中，病态肥胖(而不是肥胖)在统计上与2009年甲型H1N1流感大流行期间住院治疗有关。这些发现与2009年甲型H1N1流感住院患者中病态肥胖患病率高的监测数据报告相一致。［6］，［7］，［8］，［9］．在2-19岁的人群中，无论是否存在acip认可的慢性疾病，住院与体重过轻相关。此外，我们发现，≥20岁、没有acip认可的慢性疾病的死亡更有可能是肥胖或病态肥胖个体。

先前的研究表明，肥胖与成人全因住院人数的增加有关，［21］虽然还没有关于肥胖在季节性流感引起的严重疾病中的作用的信息。在我们的研究中，由于2009年甲型H1N1流感大流行而住院的风险增加，即使我们将分析限制在美国人口中，即在过去一年至少有一次住院，这表明，观察到的关联并不是因为病态肥胖的人通常有更高的住院率。几项研究表明，病态肥胖可能是2009年甲型H1N1流感大流行并发症的独立危险因素:病态肥胖与重症监护病房并发症有关，包括住院时间延长、通气时间延长和死亡［22］，［23］BMI≥30的女性发生社区获得性肺炎的可能性较高。［24］年龄≥20岁的病态肥胖患者的住院风险与acip认可的慢性疾病无关，这表明病态肥胖的影响与acip认可的慢性疾病无关。

我们希望在死亡和BMI类别之间看到类似的联系，就像我们在住院治疗中看到的那样。我们没有看到同样的联系，特别是对于肥胖和具有acip认可的危险因素的人，这可能反映了(1)没有测量BMI的死亡中BMI类别的错误分类或(2)acip认可的慢性疾病报告不完整。由于可能对BMI和潜在疾病的错误分类，在解释这些结果时应谨慎。需要更多的研究来更好地定义BMI类别和潜在疾病的风险，以及2009年甲型H1N1流感大流行导致的死亡。

肥胖的2-19岁儿童因2009年H1N1流感大流行感染住院的风险升高，但没有统计学意义，死亡风险没有增加。然而，儿童死亡和住院人数较少，可信区间较大。此外，由于2009年H1N1大流行感染，体重不足的2-19岁儿童住院的风险显著增加。在BMI体重不足分类的住院儿童中，20% (n = 3/15)有神经肌肉/神经发育障碍，13% (n = 2/15)有免疫抑制情况。在该分析中，由于缺乏NHANES的类似数据，这些情况都没有被纳入acip认可的风险组。因此，在我们的分析中纳入这些儿童可能是观察到体重不足儿童住院风险增加的部分原因。随着时间的推移，收集更多的数据可能会进一步深入了解BMI类别和因2009年甲型H1N1流感在儿童中感染而住院或死亡的风险。

对2009年美国甲型H1N1流感大流行第一波期间收集的数据进行的分析是探索性的，在获得更大规模和更全面的研究结果之前，研究结果应被视为初步的。我们的分析有许多潜在的局限性。尽管我们关于住院病人和死亡的数据是方便样本，但它们是在首次报告表明肥胖可能与严重的甲型H1N1流感相关之前收集的。［4］我们使用了NHANES从2003年到2006年的数据来估计美国人口的肥胖情况，这一数据在过去几年保持不变，因此很可能反映了2009年的肥胖患病率［25］．此外，NHANES的高回复率(2003-4年接受采访和体检的抽样个体比例为76%，2005-6年为77%)表明，肥胖依赖的选择偏差不太可能。NHANES的一个优点是测量了受访者的身高和体重。医疗状况是自行报告的，可能报告不足，也可能报告过多。很难确定这在多大程度上可能导致系统性偏差。此外，NHANES不收集免疫抑制和神经/神经肌肉和血液学条件的信息。［5］为了减少在我们的比较中出现偏差的可能性，我们在acip认可的住院患者或死亡的慢性疾病的定义中没有包括这些疾病。这很可能导致在我们的分析中包括的所有数据来源中低估了慢性疾病的患病率。虽然住院患者的身高和体重记录不完整，但我们的结果与关于这些缺失数据的各种假设是可靠的，我们得出结论，观察到的与病态肥胖的关联不太可能是由于缺失数据偏差。然而，我们没有死亡的身高或体重数据，我们的BMI类别和死亡之间的关联结果应该谨慎解释。最后，观察到的一些效果可能是由于种族/民族的残余混淆，由于住院和死亡数据不完整，我们无法对其进行调整。这种潜在偏差的影响无法从我们的数据中确定。肥胖患病率的差异仅在非西班牙裔黑人和墨西哥裔美国女性之间观察到，但在其他种族/民族或男性之间没有观察到。［26］

我们的研究表明,在美国人过度肥胖,即使他们没有慢性病认可ACIP增加相关并发症的风险,可能会患住院和死亡也可能由于2009 H1N1大流行性流感感染病例。然而，需要更多的患者样本和适当的对照组的研究来证实这些发现。我们发现，至少有一半的病态肥胖美国人报告了其他acip认可的疾病，可能一些病态肥胖的人还患有未被认可的慢性疾病。临床医生应该评估可能患有流感的病态肥胖患者是否存在慢性疾病，如果存在这些疾病，或者病态肥胖患者是否有下呼吸道感染或其他严重疾病的迹象，这些患者应尽早接受经验性抗病毒治疗。[27]此外，随着疫苗的供应，这些人可能会从接种2009年H1N1疫苗中受益。

支持信息

致谢

我们感谢纽约市2009猪流感调查小组，得克萨斯州卫生部和威斯康星州卫生部的Laura Tabony分享了住院数据。我们非常感谢来自疾病控制和预防中心的Elizabeth Zell和Timothy Uyeki博士对分析这些数据提出的建议。

数据存取及责任: Alicia M Fry和Oliver Morgan完全访问了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

免责声明当前位置本报告的发现和结论仅为作者个人观点，并不一定代表疾病控制和预防中心的观点。