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遗传因素不是慢性疾病的主要原因

遗传因素不是慢性疾病的主要原因

  • Stephen M.Rappaport.
普鲁斯
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抽象的

获取慢性病的风险受到人的遗传（G）和寿命期间接受的暴露（'曝光'，e）加上其相互作用（g×e）的影响。然而，调查人员使用基因组关联研究（GWA）来表征G，同时依赖于自我报告的信息来分类E.如果e和g×e主导疾病风险，这种不平衡掩盖了重要的因果因素。为了估算患有G（加共享曝光）的疾病风险的比例，来自西欧单一（MZ）双胞胎的已发表的数据用于估算28例慢性疾病的人口归因分数（PAF）。遗传PAFS为白血病的3.4％为48.6％，中位数值为18.5％。癌症具有最低的PAF（中位数= 8.26％），而神经系统（中位数= 26.1％）和肺（中位数= 33.6％）疾病具有最高的PAF。然后将这些PAF与西欧死亡率统计相关联，以估算患有心脏病和九种癌症类型的死亡。2000年的西欧死亡人数为153万，0.25亿（16.4％）可归因于遗传和共享曝光。鉴于G相关因素对MZ双胞胎慢性疾病风险的适度影响，病因研究中G和E覆盖的差异是有问题的。为了发现疾病的原因，GWA应该与曝光范围内的协会研究（EWAS）与事件疾病病例和匹配的对照组成的普及型协会研究（EWAS）。

引文：Rappaport SM（2016）遗传因素不是慢性疾病的主要原因。PLO一个11（4）：E0154387。https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154387

编辑：Rodney John Scott，纽卡斯尔大学，澳大利亚

已收到：2016年2月26日;接受:2016年4月12日;发布：2016年4月22日

版权：©2016 Stephen M. Rappaport。这是一个开放的访问文章188滚球软件，分配了根据的条款知识共享署名许可协议，它允许在任何媒介上无限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

数据可用性：数据来自已发表的资料来源，并在手稿中全部列成表格。

资金：来自国家环境卫生研究所的Grants P42ES05948和P42ES0470518收到了部分资金。

利益争夺：作者已声明不存在相互竞争的利益。

介绍

随着世界人口老龄化，死亡率日益反映出复杂慢性病的破坏，特别是癌症和心脏病[1］．一个人患慢性疾病的风险与他或她的基因(G)和暴露(E，代表一生中所有的暴露)以及G×E的交互作用有关。尽管遗传学家和流行病学家对G和E作为慢性病病因的重要性存在争议，但很明显，这两种因素都会影响疾病风险[2，3.］．然而，大多数病因研究都集中在遗传原因上，并已降级为次要角色。例如，在2016年2月6日询问时，有566,685个引用的关键词“疾病原因和遗传学”，而“疾病原因和曝光”为71,922个引用，比例约为8至1。

以这种基因组的因果观点是通过检测和操纵基因的技术能力的激励，并促进遗传因素是在不同暴露的因果背景下运行的疾病的必要决定因素的观点[4，5］．当然，人类基因组计划产生的技术导致了令人震惊的全面的全基因组关联研究(GWAS)，该研究调查了数千名患病和健康受试者的基因组变异。然而，由于超过2000 GWAS很少报告相对风险大于1.2 [6，7]遗传学家正在寻找“遗失遗传性”的全基因组测序[8，9］．该动机至少部分地从计算不区分遗传因素产生的疾病变异和共享暴露的遗传性的计算中源10］．

与GWAS相比，因果暴露的流行病学仍然依赖于自我报告和地理信息以及一些有针对性的测量[11，12，就像一个世纪前一样。尽管如此，世界卫生组织(WHO)的数据已将全球近一半的死亡归因于少量的暴露(表1)、主要是空气微粒污染(包括室内吸烟和职业接触)(占所有死亡人数的14%)、吸烟和二手烟(13%)、血浆钠含量高(6%)和饮酒(饮酒通常具有保护作用，但高消费可能有害)(5%)[13］．还有强大的流行病学证据证明遗传稳定的人群在几代人的癌症发病率和迁移方面经历了深刻的改变，逻辑上反映了变化的暴露[3.，14，15］．因此，经验证据促进了曝光是遗传多样性因果关系中经营的疾病所必需的疾病的概念的观念。然而，与GWA相比，已经研究了与慢性疾病关联的曝光宇宙基本上由空气颗粒物质组成，加上约300种环境化学品和营养素[16］．

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表格1。归因于慢性疾病的暴露危险因素的全球死亡。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154387.t001

为了研究遗传因素对慢性疾病风险的全球影响，我们收集了来自西欧单合子(MZ)双胞胎队列的数据，以估计28种慢性疾病的人群归因部分(PAFs)，包括主要癌症、心血管疾病、神经疾病、肺病和自身免疫性疾病。因为对MZ双胞胎有本质上相同的基因组，也共享许多暴露[10]，特别是在早期生活中，这些PAFS估计了对案件的比例理论上如果干预能够去除基因型和共享暴露的特定组合，则无法预防[17，18］．为了进一步评估G和E对慢性病风险的影响，MZ双胞胎的PAFS与西欧的死亡率统计相关联，以估计遗传因素和缺血性心脏病和突出癌症的共同暴露的死亡人数。

材料和方法

PAFS估计数据是从大型MZ-Twin Cohorts中的疾病表型的出版物获得的，即[19- - - - - -35]，其中一些已被罗伯茨策划等。[36］．几乎所有数据都来自西欧双胞胎，主要是瑞典语，丹麦语和芬兰语。The 28 diseases included nine types of cancer, cardiovascular diseases (heart disease and stroke), neurological diseases (Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, dementia, and migraine), lung diseases (chronic obstructive pulmonary disease and asthma), obesity-associated diseases (Type-2 diabetes and gallstone disease), autoimmune diseases (rheumatoid arthritis, Type-1 diabetes, and thyroid autoimmunity), genitourinary diseases (general dystocia, stress urinary incontinence, and pelvic organ prolapse), and three other syndromes (chronic fatigue, irritable bowel syndrome, and gastroesophageal reflux). The following data were extracted from each study: gender, number of MZ twin pairs (NT），Concoldant MZ对数（NC）和不和谐的MZ对数量（ND）。每个PAF（％）被估计为P *（RR-1）/ RR，其中P = 2NC/（2NC+ND)*100表示病例中同卵双胞胎患病的比例(%)，RR = [2]NC/（2NC+ND)] / [ND/（ND+2NT-2（NC+ND）]]相关的相对风险。如果报告了男性和女性双胞胎对的统计数据，则估计PAF的组合数据集。由于所有研究均为2000年西欧的双胞胎的2000年，那一年的西欧人死亡率统计，从缺血性心脏病和来自世卫组织疾病数据库负担的缺血性疾病和相关癌症获得了37，38］．为了估计可归因于基因和共同暴露的死亡人数，每种疾病的死亡人数乘以MZ双胞胎相应的PAF。

结果与讨论

总结了MZ双胞胎研究的统计数据表2.。估计的G相关PAFS对于白血病的3.4％，对于哮喘的48.6％，中位数为18.5％，间条款范围为9.9％至24.2％。这表明归属于遗传和共同曝光的病例分数往往适度，具有35页的PAFS小于25％的表型。事实上，对于只有两种表型的G相关PAFs大于40％，即甲状腺自身免疫（42％）和哮喘（49％）。

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表2。估计同卵双生儿群体归因部分(paf)的数据来源和统计。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154387.t002

图。1显示代表疾病类别的符号的28种表型的累积分布。虽然在给定的类别中有变异性，但癌症倾向于具有最低PAF（中位数= 8.26％），而神经系统（中位数= 26.1％）和肺（中位数= 33.6％）疾病具有最高的PAF。虽然这些显然是瑞典语 - 家庭癌症数据库（1020万个人）的癌症（1020万个人）的癌症的家族性PAFS的第一次PAFS估计PAFS。18与这些结果一致的。

缩略图
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图1所示。从同卵双胞胎研究估计的28种疾病表型的群体归因部分(PAFs)。

概述了数据和统计来源表2.。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154387.g001.

由于心脏病和癌症是西欧(和全世界)的两大死亡原因，遗传因素和共同暴露于这些疾病发病率的贡献估计如下图2。假设习惯PAFS的MZ双胞胎的群体是2000年西欧人的合理替代品，那么12.25亿次癌症和心脏病死亡人数（16.4％）可归因于G相关因素。

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图2所示。2000年西欧死于缺血性心脏病和九种癌症的人数估计(总共153万人死于这些原因)。

遗传归因于遗传和共享暴露的贡献是基于从西欧单义根双胞胎估计的人口归属部分（PAF）（表2.）。

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154387.g002.

由于在双胞胎研究中没有收集全面的暴露数据，因此不可能直接估计e相关的paf或G×E相互作用对疾病风险的贡献。但考虑到这里所报道的G相关paf的适中值，可以合理地推断，非共享暴露(E)和G×E的综合效应将大于G单独的影响。这个猜想得到了Lichtenstein结构方程建模结果的支持等。[19[据报道，据报道，单义根和脑下双胞胎中的非共用暴露占12种癌症的变异的58％和82％（中位数= 62％）。尽管如此，E和G×E对慢性疾病风险的假设优势与Tomasetti和Vogelstein的最新纸张有可能发现癌症风险与各种组织中干细胞分裂总数的强烈相关性，并结束this that ‘bad luck’ accounts for about two thirds of the variation in cancers [39］．在反驳这一结论时，吴等。指出，坏运气的假设是不合逻辑的，因为：它等同于与因果关系的相关性;它与流行病学证据不一致;它要求癌症的突变签名与年龄相关，这很少是如此[15］．认识到内在随机误差和e相关因素都可以影响癌症风险，Wu等。然后将模型应用到Tomasetti和Vogelstein使用的相同数据上[39]，它允许在调整后估计有关的因素，以进行内在随机误差。结果表明，e相关因素通常解释了超过90％的癌症风险，与MZ双胞胎中癌症观察到的小遗传PAF（中位数= 8.26％）一致。

结论

因为人类基因组计划为基因组测序和大规模组学技术埋下了种子[5]，不可避免地，这些方法将被用于寻找主要疾病的原因，并且已经报告了近2000个GWAS [6］．然而，疾病相关遗传变异的基质并不能解释很多遗传性[7，9］．的确，杨等。预测需要20至50个因果遗传变异才能解释一种常见疾病负担的一半，这取决于每种变异的频率和基因型的风险比[17］．来自MZ双胞胎的研究估计的小遗传PAF（表2.和图。1）对遗传基因组是慢性疾病的主要原因，进一步令人疑问。尽管如此，基因组可以通过G×E相互作用影响疾病结果，并且还可以通过简称和遗传的表观遗传效应造成尚未赘述。因此，慢性病原因的调查应继续考虑遗传因素，作为均衡策略的一部分，其具有高分辨率的e和g。

发现E相关风险的一个大道将是扩展GWAS中体现的数据驱动方法，并进行曝光范围的协会研究（EWAS）[40]通过未确定的血液中的化学物质（'血液曝光'）[16］．由于疾病方法可以通过系统生物学的失调来改变血液泄露，因此重要的是，在诊断事件案件之前收集的归档生物起草和预期队列研究中的匹配对照进行习惯进行eWAS。这使得可以区分潜在因果暴露的化学签名从疾病的进展产生的那些（反向因果关系）[40，41］．

王某给出了这款数据驱动方法的一个很好的例子是王等。[42]谁发现了18个化学特征（超过2000年的检测到），样品中的心血管疾病有关，总计75例入射病例和75种匹配的对照。其中三个特征被鉴定为胆碱及其代谢物，甜菜碱和三甲胺 -N- 氧化物（TMAO），TMAO表现出在后续研究中最强的疾病风险[43，44］．由于TMAO是胆碱关节微生物和人类代谢的产物，因此血浆TMAO和疾病风险之间的阳性关联与肠道微生物的可能参与在心血管疾病的病因中。有趣的是，BAE研究结肠直肠癌等。[45[还发现血浆TMAO和疾病风险之间的阳性关联，再次提示肠道微生物群。

作者捐款

构思和设计了实验：SMR。执行实验：SMR。分析了数据：SMR。贡献的试剂/材料/分析工具：SMR。写论文：SMR。

参考

  1. 1.Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V，等。1990年和2010年20个年龄组235个死亡原因造成的全球和区域死亡率:2010年全球疾病负担研究的系统分析。柳叶刀》。2012;380(9859):2095 - 128。Epub 2012/12/19。doi: S0140-6736(12)61728-0 [pii] pmid:23245604。
  2. 2.Chakravarti A，小型性质，培养和人类疾病。自然。2003; 421（6921）：412-4。EPUB 2003/01/24。[pii]。PMID：12540911。
  3. 3.张志强，张志强，张志强，等。人类疾病的遗传病原学与环境病原学之间的平衡。[j] .光子学报。2006;7(12):958-65 .]Epub 2006/12/02。Doi: nrg2009 [pii] pmid:17139327。
  4. 4.Gannett L.发生什么事？：基因解释的务实尺寸。生物学和哲学。1999年; 14：349-74。
  5. 5.HAGA SB，Khoury MJ，Burke W.基因组分析促进健康的生活方式：尚未准备好粉末时间。NAT Genet。2003; 34（4）：347-50。PMID：12923535。
  6. 6.焊，麦克阿瑟·j，莫拉伦j，burdett t，霍尔p，junkins h等。NHGRI GWAS目录，SNP-Trait关联的策划资源。核酸RES。2014; 42（数据库问题）：D1001-6。PMID：24316577;PubMed Central PMCID：PMC3965119。
  7. 7。Chang CQ，Yesupriya A，Rowell JL，Pimentel CB，Clyne M，Gwinn M等。对癌症GWAS和候选基因META分析的系统审查显示有限的重叠但相似的效果大小。欧洲人类遗传学杂志：EJHG。2014; 22（3）：402-8。PMID：23881057;PubMed Central PMCID：PMC3925284。
  8. 8。Goldstein DB。常见的遗传变异与人类特征。n Engl J Med。2009; 360（17）：1696-8。EPUB 2009/04/17。DOI：NEJMP0806284 [PII] PMID：19369660。
  9. 9。Manolio TA，Collins FS，Cox NJ，Goldstein DB，Hindorff La，Hunter DJ等。寻找复杂疾病的遗失性。自然。2009; 461（7265）：747-53。EPUB 2009/10/09。DOI：Nature08494 [PII] PMID：19812666;PubMed Central PMCID：PMC2831613。
  10. 10。环境流行病学中遗传资料的滥用。《中国科学院院刊》2006;1076:163-7。Epub 2006/11/23。Doi: 1076/1/163 [pi] pid:17119201。
  11. 11.野生CP。用“曝光”补充基因组：分子流行病学环境暴露测量的突出挑战。癌症流行病生物标志物PREV。2005; 14（8）：1847-50。PMID：16103423。
  12. 12.《环境与疾病风险》。科学。2010;330(6003):460 - 1。Epub 2010/10/23。Doi: 10.3724 / sp . j . j.i ssn . 0253 - 5733.2012.05.010
  13. 13.LIM SS，VOS T，Flaxman AD，Danaei G，Shibuya K，Adair-Rohani H，等。1990 - 2010年21世纪21世纪21个地区造成67个危险因素和危险因素集群的对比风险评估：2010 - 2010年的疾病研究全球伤害的系统分析。柳叶诗。2012; 380（9859）：2224-60。Epub 2012/12/19。DOI：S0140-6736（12）61766-8 [PII] PMID：23245609。
  14. 14.娃娃R，Peto R.癌症的原因：今天癌症避免风险的定量估计。J Natl Cancer Inst。1981; 66（6）：1191-308。EPUB 1981/06/01。PMID：7017215。
  15. 15.吴胜，鲍尔斯，朱伟，亚汉嫩。外部危险因素对癌症发展的重大贡献。大自然。2016;529(7584):43-7。pmid: 26675728。
  16. 16.血液暴露及其在发现疾病原因中的作用。环境健康展望。2014;122(8):769-74。pmid: 24659601。
  17. 17。杨Q，Khoury Mj，弗里德曼·j，小j，法兰德斯wd。有多少基因利于人口中常见的复杂疾病？int j流行病。2005; 34（5）：1129-37。PMID：16043441。
  18. 18。Hemminki K，南己K.来自家庭癌症数据库的家族癌症的可归因风险。癌症流行病生物标志物PREV。2002; 11（12）：1638-44。EPUB 2002/12/24。PMID：12496055。
  19. 19。Lichtenstein P，Holm NV，Verkasalo PK，Iliadou A，Kaprio J，Koskenvuo M，等。瑞典，丹麦和芬兰群落癌症癌症分析的环境和遗传因素。n Engl J Med。2000; 343（2）：78-85。EPUB 2000/07/13。PMID：10891514。
  20. 20。Hansen PS，Brix Th，Iachine I，Kyvik Ko，Hegedus L。遗传和环境影响对甲状腺自身免疫早期阶段的相对重要性：对健康的丹麦双胞胎的研究。欧洲内分泌学杂志/欧洲内分泌社会联合会。2006; 154（1）：29-38。PMID：16381988。
  21. 21。Kaprio J, Tuomilehto J, Koskenvuo M, Romanov K, Reunanen A, Eriksson J，等。芬兰1型(胰岛素依赖型)和2型(非胰岛素依赖型)糖尿病的人群基础队列研究35 Diabetologia。1992;(11):1060 - 7。pmid: 1473616。
  22. 22。Katsika D，Grjibovski A，Einarsson C，Lammert F，Lichtenstein P，Marschall Hu。对症状性胆石疾病的遗传与环境影响：瑞典研究43,141双对。肝脏。2005; 41（5）：1138-43。PMID：15747383。
  23. 23.Gatz M, Pedersen NL, Berg S, Johansson B, Johansson K, Mortimer JA，等。阿尔茨海默病的遗传性:对瑞典双胞胎痴呆症的研究。老年学A辑、生物科学和医学科学期刊。1997; (2): 52 M117-25。pmid: 9060980。
  24. 24.Sullivan PF，Evengard B，Jacks A，Pedersen NL。瑞典国家样本中慢性疲劳的双分析。心理医学。2005; 35（9）：1327-36。PMID：16168155。
  25. 25.Cameron AJ, Lagergren J, Henriksson C, Nyren O, Locke GR 3rd, Pedersen NL。同卵双胞胎和异卵双胞胎的胃食管反流疾病。胃肠病学。2002;122(1):55-9。pmid: 11781280。
  26. 26.Bengtson MB，Ronning T，Vatn MH，Harris Jr。双胞胎中肠易激综合征：基因和环境。肠道。2006; 55（12）：1754-9。PMID：17008364;PubMed Central PMCID：PMC1856463。
  27. 27.Zdravkovic S，Wienke A，Pedersen NL，Marenberg Me，Yashin Ai，De Faire U.冠心病死亡的遗传性：36年的后续行动为20 966瑞典双胞胎。J Intern Med。2002; 252（3）：247-54。PMID：12270005。
  28. 28.中风的遗传倾向:对丹麦双胞胎的长期随访研究。中风;大脑循环杂志。2002; 33(3): 769 - 74。pmid: 11872902。
  29. 29。Algovik M，Nilsson E，CNATTENTIUS S，Lichtenstein P，Nordenskjold A，Westgren M.对梗死的遗传影响。acta accketricia et gynecologica scandinavica。2004; 83（9）：832-7。PMID：15315594。
  30. 30.研究结果表明:压力性尿失禁和盆腔器官脱垂的遗传影响。欧洲泌尿外科。2008年,54(4):918 - 22所示。pmid: 18155350。
  31. 31。Mulder EJ，Van Baal C，Gaist D，Kialla M，Kaprio J，Svensson Da，等。对偏头痛的遗传与环境影响：六个国家的双胞胎研究。双床研究：官方双胞胎研究协会。2003; 6（5）：422-31。PMID：14624726。
  32. 32。李志强，李志强，李志强，等。利用双胞胎数据描述类风湿关节炎的定量遗传贡献。关节炎和风湿病。2000年,43(1):30-7。pmid: 10643697。
  33. 33。Thomsen SF，Van der Sluis S，Kyvik Ko，Skyt The A，支持者V.估计大型双胞胎样品中的哮喘遗传性。临床和实验过敏：英国过敏与临床免疫学报。2010; 40（7）：1054-61。PMID：20528882。
  34. 34。Wirdefeldt K，Gatz M，Reynolds Ca，Prescott Ca，Pedersen NL。瑞典双胞胎帕金森病的遗传性：纵向研究。老龄化的神经生物学。2011; 32（10）：1923 E1-8。PMID：21482443;PubMed Central PMCID：PMC4452894。
  35. 35.Ingebrigtsen T, Thomsen SF, Vestbo J, van der Sluis S, Kyvik KO, Silverman EK, et al.;基因对慢性阻塞性肺疾病的影响——一对双胞胎研究呼吸系统药物。2010年,104(12):1890 - 5。pmid: 20541380。
  36. 36.Roberts NJ，Vogelstein JT，Parmigiani G，Kinzler KW，Vogelstein B，Velculescu Ve。个人基因组测序的预测能力。sci翻译med。2012; 4（133）：133RA58。PMID：22472521;PubMed Central PMCID：PMC3741669。
  37. 37.Moran AE, Forouzanfar MH, Roth GA, Mensah GA, Ezzati M, Murray CJ，等。1980年至2010年21个世界地区缺血性心脏病死亡率的时间趋势:2010年全球疾病负担研究循环。2014;129(14):1483 - 92。pmid: 24573352;PubMed Central PMCID: PMC4181359。
  38. 38.Shibuya K，Mathers CD，Boschi-Pinto C，Lopez Ad，Murray CJ。全球和区域估计癌症死亡率和地点发病率：II。结果为2000年全球疾病负担。BMC癌症。2002; 2：37。PMID：12502432;PubMed Central PMCID：PMC149364。
  39. 39.Tomasetti C，Vogelstein B.癌症病因。组织中癌症风险的变化可以通过干细胞分裂的数量来解释。科学。2015; 347（6217）：78-81。PMID：25554788;PubMed Central PMCID：PMCPMC4446723。
  40. 40。Rappaport SM。生物标记与暴露体相交。生物标志物。2012;17(6):483 - 9。Epub 2012/06/08。pmid: 22672124。
  41. 41。测量暴露物:评估环境暴露和癌症风险的有力基础。环境和分子诱变。2013年,54(7):480 - 99。pmid: 23681765。
  42. 42。王Z，Klipfell E，Bennett Bj，Koeth R，Levison BS，Dugar B等人。甲状腺菌菌菌群代谢促进心血管疾病。自然。2011; 472（7341）：57-63。EPUB 2011/04/09。DOI：Nature09922 [PII] PMID：21475195;PubMed Central PMCID：PMC3086762。
  43. 43。唐文辉，王志强，王志强，等。磷脂酰胆碱的肠道微生物代谢与心血管风险。中华医学杂志。2013;368(17):1575-84。Epub 2013/04/26。pmid: 23614584。
  44. 44。Wang Z, Wang Z, Wang Z, et al.， et al.， et al.。左旋肉碱是红肉中的一种营养物质，其肠道微生物代谢可促进动脉粥样硬化。Nat医学。2013;19(5):576 - 85。Epub 2013/04/09。doi:纳米。3.145[pii] pmid:23563705; PubMed Central PMCID: PMC3650111.
  45. 45。Bae S，Ulrich CM，Neuhouser Ml，Malysheva O，Bailey Lb，Xiao L等。血浆胆碱代谢产物和妇女健康倡议观察研究中的结肠直肠癌风险。癌症研究。2014; 74（24）：7442-52。PMID：25336191;PubMed Central PMCID：PMC4268282。