在肥胖儿童睡眠呼吸障碍与日间极度嗜睡盛行有关,炎症和代谢异常

文摘

背景:在肥胖的成年人,睡眠呼吸暂停与日间极度嗜睡(EDS)和代谢疾病危险因素。儿童,另一方面,睡眠呼吸紊乱(SDB)主要是与解剖异常和神经认知障碍有关,而研究潜在的并发代谢异常和EDS是有限的和不一致的。在这项研究中,我们对深发展的联合效应和肥胖在EDS以及促炎和代谢标记。

方法:一百五十名儿童,年龄5 ~ 17年,连续从我们的睡眠紊乱诊所招募和宾夕法尼亚州立大学的一个子集儿童群体。每个孩子都有一个全面的历史和身体检查,9小时障碍研究,评估和一个抽血的il - 6, TNFα,可溶性白介素受体,TNF receptor-1,过敏的c反应蛋白,瘦素和脂联素。此外,父母完成了主观问卷评估。协方差分析进行四组,由深发展严重程度和身体质量指数。

结果:EDS频率逐渐增加,在四组明显。有显著的线性趋势血浆il - 6、TNF receptor-1,过敏的c反应蛋白,以及瘦素浓度,观察到精益控制和最高与最低水平与温和的深发展超重/肥胖。脂联素是相反的模式。

结论:这项研究表明,在肥胖儿童的临床样本,深发展与EDS,海拔促炎细胞因子,增加了瘦素,脂联素下降。所有这些变化点炎症/胰岛素抵抗状态,表明深发展在肥胖儿童与深发展在肥胖的成年人有很多相似之处。

睡眠障碍性呼吸(SDB)是在儿童和青少年越来越认可,影响1 - 4%的人口(1,2)。深发展等因素的结合可能导致上呼吸道结构异常、神经肌肉张力降低,或基因和荷尔蒙因素。最近肥胖和腰围,代孕代谢因素,提出了儿童睡眠呼吸暂停的危险因素(2)。全国健康和营养调查的基础上,从2003年到2006年,16.3%的三分之一年岁儿童和青少年肥胖,达到或超过第95百分位的2000身体质量指数(BMI)年龄增长图表(3)。这个儿童肥胖的流行应该将不利影响目前深发展的患病率在这个人口。

在成人中,深发展与日间极度嗜睡(EDS)和代谢疾病危险因素,如高血压、2型糖尿病和内脏脂肪过多。特别是,EDS强烈与肥胖和深发展和比nonobese更频繁的在肥胖的成年人(4,5)。在儿童,深发展一直主要与行为问题(6,7),最近,高血压和中央肥胖(2);然而,研究在日间困倦和疲劳这人口有限公司(8,9)。EDS的患病率与深发展的孩子变化很大从7%到49% (10,11),这种变化可以解释为不同的方法用于确定EDS以及混杂因素没有被检查,如肥胖(5,12)。

促炎细胞因子在成人睡眠呼吸暂停患者显著升高,与体重指数正相关,可以作为日间困倦和疲劳的介质(13 - 15)。在儿童中,图片不太清楚。例如,在一项研究中,结果表明,il - 6但不是TNFα高架在深发展的孩子(16)。此外,他们的潜力与EDS和疲劳与深发展的孩子没有被探索。同样,研究高度敏感(hs) c反应蛋白(CRP)、肝脏和脂肪细胞产生的一种急性期蛋白质,非常不一致的和矛盾的孩子(17日)。事实上,这些研究显示一个协会的一半,而另一半没有发现任何关联。

除了炎症因子,深发展在成人与代谢异常有关,包括胰岛素抵抗、hyperleptinemia, hypoadiponectinemia。瘦素的含量,adipocyte-derived激素,与肥胖程度呈正相关,深发展的严重程度。脂联素,也是一个adipocyte-derived激素,对肥胖的保护作用,胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。只有一个研究检验了这些标记与深发展和发现儿童积极与深发展与脂联素和瘦素,但没有联系。鉴于儿童和报告之间的联系深发展腰围(21),代谢综合症的替代标记,它是感兴趣的知道深发展,类似于成人,与代谢异常有关,即。hyperleptinemia和/或hypoadiponectinemia。

本研究的目的是检查深发展的联合效应和肥胖在EDS以及促炎和代谢标志物在临床患者的样本从一般人群深发展和控制。我们假设:1)EDS深发展严重性和BMI呈正相关;2)hsCRP和促炎细胞因子,与成人相似,增加与深发展儿童肥胖的独立;积极和3)瘦素,脂联素与深发展负相关。为了测试这些假设,我们进行了一项研究,其中包括四组,即。超重/肥胖儿童与温和的深发展,超重/肥胖儿童有轻度深发展,超重/肥胖儿童没有深发展,和精益控制孩子。我们研究这些四组夜间多导睡眠描记术;主观的白天嗜睡和性能的措施;单早上血浆促炎细胞因子il - 6的措施,TNFα,可溶性白介素受体(sIL-6R)和肿瘤坏死因子receptor-1 (TNFR1),等离子体水平的hsCRP,和循环瘦素和脂联素的浓度。

对象和方法

主题

儿童和青少年(5岁)招募了来自我们的睡眠紊乱诊所和社区样本的一个子集(宾夕法尼亚州立大学儿童群体)评估儿童深发展的患病率。一百五十例(78名男性,72名女性)完成了一晚的多导睡眠图和血液采样。排除标准中存在的系统性疾病,急性感染过程、药物与已知影响肾上腺皮质轴或免疫力(β-blockers中枢神经系统抑制剂,抗炎剂),和类固醇的使用在过去的一年里超过2周。参与者避免食用含咖啡因的饮料或食物和锻炼4 h在他们睡眠评估。

程序

睡眠实验室

在其访问期间在实验室里,所有的受试者都接受一系列的主观和客观测量。彻底的医学评估,包括体检、儿科行为问卷,体力活动问卷,和儿童发展和家庭历史问卷,被父母完成了为每个主题。此外,在本研究中,由谢尔文小儿睡眠问卷调查et al。(22)是由父母来评估完成EDS在我们的研究人群。EDS定义由以下两个问题:你的孩子有问题和白天嗜睡,有老师或其他主管说你的孩子白天显得困倦吗?回答是的,不,不知道。

身高和体重记录为每一个儿童和体重指数计算。

所有受试者评估sound-attenuated一夜和温度控制的房间。在这段时间里,孩子的睡眠持续监控9 h(24模拟通道和10个直流通道TS放大器使用伽马软件(Grass-Telefactor Inc .)、西沃里克,RI)。四通道脑电图,双通道眼电图和单通道的下巴,前两国肌动电流图都被记录下来。整个晚上,呼吸是由热电偶监测在鼻子和嘴(模型TCT1R;草仪器有限公司,西沃里克,RI),鼻压力(Validyne工程公司,北岭,CA),和胸和腹部应变仪(型号1312;弗吉尼亚州Sleepmate技术,米德)。通宵的录音血红蛋白氧饱和度(圣₂使用心肺血氧计(模型)是获得8800;Nonin医疗公司,普利茅斯,MN)附加到手指。打鼾的声音被监视的传感器连接到喉咙(Sleepmate模型1250)。

我们的记录是筛查睡眠呼吸暂停使用标准目前临床使用(23,24)。从睡眠睡眠参数,评估记录,包括睡眠诱导(睡眠延迟);总睡眠时间,睡眠时间百分比(%的时间在床上);比例的不同睡眠阶段(快速眼动(REM), 1、2、3和4为慢波睡眠,也就是计算每个阶段的分钟总睡眠时间的百分比);和REM延迟,时间间隔从第一快速眼动期睡眠发作。睡眠发作被定义为延迟从灯光到第一次出现任何的睡眠阶段1分钟或更长时间。然而,如果睡眠的初期阶段1,那么它必须遵循没有干扰后,至少1分钟,其他阶段。

阻塞性呼吸暂停被定义为一个停止气流,最低5秒持续时间和不同相的应变仪的运动。呼吸不足被定义为减少大约50%有一个关联的气流减少在巴西₂至少3%或一个关联的冲动。基于这些数据一个呼吸暂停/呼吸不足指数(A /嗨)计算[(呼吸暂停+呼吸浅慢)/小时的睡眠)。分析的目的,我们定义个人控制/嗨小于1,轻度深发展如果/嗨1或更高但低于5,和温和的深发展如果/嗨5或更高。这些标准通常用于临床实践和进一步支持的几项研究(2,6,21),显示出这些截止点和有意义的临床结果之间的联系,即。高血压。

化验

单一的血液样本测量血浆il - 6, sIL-6R, TNFα,TNFR1, hsCRP,瘦素和脂联素来自受试者在早上在0700和0800 h后完成夜间睡眠实验室的记录。所有样本被转移到一个EDTA-containing管,然后存储在一个−80 C冷冻直到处理。等离子TNFα,il - 6、sIL-6R TNFR1, CRP测定ELISA(研发系统、明尼阿波利斯、MN)。内部和interassay变异系数分别为4.7和5.8,分别为TNFα,il - 6 7.4和7.8,4.4和6.1,TNFR1 sIL-6R 4.5和5.1,5.5和6.5 c反应蛋白。降低检测极限的il - 6、sIL-6R TNFα,TNF R1和hsCRP是0.094,1.5,0.038,0.43,和0.005 pg / ml。血浆瘦素和脂联素测定使用商用RIA工具(Linco研究、圣查尔斯、钼)。内部和interassay变异系数分别为5.8和4.9,分别对瘦素和脂联素的4.0和8.1。较低的检测限制瘦素和脂联素0.05和1 ng / ml,分别。所有样品和标准都是在重复运行。

统计分析

所有的值表示为均值±se。BMI是表示为BMI百分位数(BMI %)使用的公式和数据调整了年龄和性别的全国健康和营养调查疾病控制和预防中心增长图表(25)。因为hsCRP和il - 6不是正态分布,运用对数变换。EDS的投诉被认为是如果有一个积极的响应在至少两个问题之一。为目的的分析,受试者分成四组根据深发展严重性和BMI。使用BMI百分位和/嗨,之后我们建立了四个组:精益对照组体重指数为%小于85 A /嗨小于1;超重/肥胖对照组体重指数为% 85或更高版本和一个/嗨小于1;超重/肥胖与温和的深发展集团与BMI % 85或更高版本和一个/嗨大于1小于5;最后超重/肥胖与温和的深发展集团BMI % 85或更高版本和一个/嗨5或更高。足够的力量被发现对于所有分子层面的除了sIL-6R和TNFα大于0.8。

评估参数值组间的差异,协方差分析对年龄和性别进行控制。如果整体协方差分析是很有意义的,那么一个线性趋势检验进行评估四组之间的剂量反应关系。此外,我们对比了四组使用一般线性模型的最小二乘法的差异。来评估非参数值,χ²测试执行。比较的人口数据根据小组的任务是用方差分析紧随其后事后多个比较使用Bonferroni调整。所有分析的统计置信度选择P< 0.05。所有分析使用社会科学统计软件包的软件(版本14.0;SPSS, Inc .,芝加哥,IL)。

结果

人口和睡眠数据

一百五十名儿童(78男性)参与了这项研究,从5到17岁(平均9.26±0.23)岁的年龄。大多数孩子与深发展是从睡眠诊所招募,而对照组主要是招募从一般人群样本。其中17有A /嗨大于5(/嗨≥5)和BMI % 85或更大的临床和社区的一个示例(16),15 1 - 5(≤/嗨< 5)和BMI % 85或更高(12临床和社区的三个样本),42岁的孩子担任的超重/肥胖对照组A /嗨小于1和BMI % 85或更高版本和76名儿童担任精益控制集团有一个/嗨不到1和BMI %不到85。人口,夜间睡眠,和呼吸数据报告表1。四组中没有显著差异的百分比儿童扁桃体肿大(表1)。有一个趋势(P= 0.062)的大男孩与女孩在深发展群表示与控制相比,和超重/肥胖温和深发展组明显比对照组精益。纠正这些差异,年龄和性别控制的统计分析。血氧饱和度,在快速眼动和non-rapid眼动睡眠,明显超重/肥胖温和的深发展组低于所有其他三组(表1)。睡眠效率显著降低超重/肥胖温和的深发展组比精益控制和超重/肥胖控制(P= 0.016,P分别为= 0.016)(表1)。第一阶段高在超重/肥胖温和深发展和温和的深发展集团与精益控制(P= 0.010,P分别为= 0.001)(表1)。

EDS

EDS频率逐渐增加,在四组明显,频率最低的精益对照组(20%)和最高的超重/肥胖温和深发展组(70%)(P= 0.001)(图1)。EDS明显更频繁的超重/肥胖温和深发展组相比,超重/肥胖没有深发展集团(P= 0.03)。

促炎细胞因子

有显著剂量反应模式血浆il - 6浓度最低的il - 6水平观察到精益对照组和超重/肥胖的最高水平温和深发展集团(P= 0.012)(表2和图2)。il - 6水平明显高于临界超重/肥胖温和的深发展组相比,超重/肥胖对照组(P= 0.1)。积极的线性趋势也观察到沿TNFR1水平四组(P< 0.001)。TNFR1水平明显高于超重/肥胖组与温和深发展与超重/肥胖控制(P< 0.001)(表2)。最后,hsCRP等离子体浓度都遵循同样的模式值最低的精益控制和最高的超重/肥胖温和深发展集团(P< 0.001)(表2和图2)。hsCRP等离子体浓度明显高于在超重/肥胖与温和的深发展集团相比,超重/肥胖控制(P= 0.04)。没有发现显著差异在不同群体对于等离子体TNFα和sIL-6R水平。

发病

血浆瘦素和脂联素水平有显著的线性趋势。血浆瘦素水平逐步提高,精益管控值最低,中间值的超重/肥胖控制和超重/肥胖与温和的深发展集团,和最高的超重/肥胖与温和的深发展集团(4.59±1.1,19.30±1.4,19.62±2.4,26.56±2.3;P分别为< 0.001)(图3)。血浆瘦素水平明显高于超重/肥胖组与温和深发展与超重/肥胖对照组(P= 0.005)。血浆脂联素水平是相反的方向,即。最高的精益控制,中间的超重/肥胖控制和超重/肥胖与温和的深发展,和超重/肥胖最低温和的深发展集团(13.24±0.6,11.60±0.8,10.40±1.4,9.01±1.3;P分别为= 0.005)(图3)。血浆脂联素水平往往高于超重/肥胖组与温和深发展与超重/肥胖控制(P= 0.1)。

讨论

这项研究表明,在肥胖儿童的临床样本提到我们的睡眠中心,深发展与EDS,海拔促炎细胞因子,增加了瘦素和脂联素浓度降低。所有这些变化表明,深发展在肥胖儿童,类似于肥胖的成年人,炎症/胰岛素抵抗状态。

肥胖增加了4倍在美国在过去的十年里(26),越来越被认为是许多疾病的危险因素(27,28)。虽然大多数成年人与深发展肥胖,肥胖协会与深发展在儿童不一致(29-32)。在我们的研究中,几乎所有的儿童与深发展肥胖。这可能反映了一种选择性偏差,因为我们的大多数儿童深发展是从睡眠紊乱诊所招募和往往是有点老。鉴于大多数孩子与深发展招募的诊所,我们的研究结果不能推广到一般人群肥胖受试者。然而,在史上最大的普通人群样本研究睡眠实验室(700青春期前的孩子从宾夕法尼亚州立大学儿童队列),肥胖是最强的危险因素为轻度和中度深发展(21)。儿童肥胖的事实正在上升将增加儿童患深发展的风险。除了深发展的发展,小儿肥胖也是一个重要因素的心血管危险因素的发展,2型糖尿病动脉粥样硬化,在成年。我们控制肥胖和深发展和研究表明,肥胖和深发展独立与炎症相关细胞因子海拔和代谢异常,可能与心血管疾病和2型糖尿病。我们推测,这些炎症/代谢异常在睡眠呼吸暂停综合症的发病机制的基础。然而,同样可能的是,这些异常是深发展的严重程度的结果。

与成年人相比,EDS不是通常被认为是儿童深发展的症状。事实上,卡罗尔et al。(10)建议,只有少数的肥胖儿童(7%)存在与EDS的症状。最近的研究使用主观和客观的措施,然而,报道的频率EDS高达40 - 50% (9)。除了最近的一项研究,评估修改EDS对儿童肥胖的作用与深发展(12),所有先前的研究忽略了报告的潜在影响肥胖对EDS的表现。同时符合最近的发现和Kheirandish-Gozal (12),我们的研究表明,肥胖儿童EDS的强烈导致投诉与深发展。在我们的研究中,肥胖儿童的高百分比与深发展患有EDS(大约70%)也许反应了一定的事实,大多数的儿童与深发展肥胖。此外,我们的研究表明,儿童,成人,肥胖与EDS独立于睡眠呼吸暂停4,5)。因此至关重要的诊断和考虑的可能性,EDS在肥胖儿童可能被误诊学术和/或行为问题(即。多动症)。最后,我们的研究表明,扁桃体大小不是一个重要的危险因素在肥胖儿童深发展。这是与Bixler报告的研究结果一致et al。(21)在最近的一项研究中一般人群样本的青春期前的孩子。

有发表的证据表明,炎症细胞因子TNFα,IL-1β,il - 6参与生理睡眠调节(33,34),其分泌增加或外生管理人类与困倦和疲劳(35)。1997年后我们的研究(13),一些研究报告的EDS对细胞因子和障碍,TNFα和il - 6与EDS等离子体浓度呈正相关(13,15,36,37)。此外,在一个介入研究,我们表明,中和TNFα和il - 6水平的降低导致明显降低EDS的肥胖成人睡眠呼吸暂停14)。因此逻辑假定人口嗜睡中观察到我们的童年,与成人相似,由循环细胞因子水平的增加是由于肥胖和深发展。

本研究表明,肥胖儿童hsCRP水平升高与深发展和这个高度是出于两个原因,一是深发展和肥胖。两个以前的研究证明增加孩子与深发展(hsCRP水平16,17),而两项研究发现深发展和对照组之间无显著差异(18,19)。这种不一致可能解释这一事实的孩子的平均BMI -研究是低于我们的。此外,我们的研究表明,il - 6的增加窒息组独立于肥胖,这表明儿童深发展遵循类似的模式的炎症如成年人(12,13,38)。先前的研究,调查了儿童矛盾的il - 6水平(15,18)。这项研究由Taumanet al。发现积极联系深发展和il - 6 (16),而谭et al。(19)没有发现任何关联。这两项研究之间的差异可能是由于体重指数的差异在他们的组织。与成人进行的一项研究(39),我们没有发现我们组关于sIL-6R水平之间的差异。sIL-6R含量严重超标被排除在这项研究et al。(31日)观察只有重度窒息组呼吸障碍指数大于30,从我们的研究可以解释的区别,其中包括儿童轻度至中度睡眠呼吸暂停。另一个可能性是消极的发现是电力不足的结果。

在肥胖儿童,类似于成人,我们观察到TNFR1水平增加,这可能是与心血管风险增加有关(38)。我们没有发现重大深发展和儿童TNFα之间的联系。早些时候我们组和其他人所做的研究显示水平的提高TNFα成人患者的睡眠呼吸暂停13,14,37);然而,最近的一项研究在一群成年肥胖窒息未能显示显著差异(38)。尽管TNFα及其受体之间的关系不清楚,我们相信研究结果的不一致性TNFR1和TNFα深发展患者在这些最近的研究并不能反映生理区别这两个标记,而是一个方法论的限制,即。敏感性降低当前试验用于检测TNFα(38)。瘦素对代谢因素,提高患儿深发展与控制相比,证实了以前的发现孩子(40)。的瘦素似乎是与肥胖和深发展有关。成人这些数据与先前的研究一致表明瘦素水平的提高睡眠窒息而BMI-matched肥胖和正常体重者。这种激素的水平的增加与深发展肥胖儿童可能有助于病理表现的心血管系统和新陈代谢(41,42)。

在Tauman对比研究et al。(40),我们发现肥胖和深发展有助于降低脂联素的水平。脂联素具有保护作用与胰岛素抵抗和代谢综合征(43),低脂联素水平也与2型糖尿病在儿童和成人(44,45)。我们的研究结果与之前的研究相一致的成年人(38)和支持,深发展在儿童可能与胰岛素抵抗有关(46)。

有一些限制在这项研究中,应该考虑。我们不能招募足够的精益深发展的孩子的数量。因此,是否/ EDS和炎症代谢失常的问题存在于这个群体依然有待进一步调查。同时,EDS的测量是基于主观问卷回答的父母和不包括EDS的客观指标。然而,我们的研究结果对EDS符合最近的研究,使用主观和客观EDS的措施(12)。未来的研究使用客观的措施EDS, MSLT等重要的进一步测试这样一个协会。我们的分析关于sIL-6R TNFα遭受电力不足,这就提出了一个问题:是否真正消极负面结果。

总之,这些结果支持我们的假设,深发展在肥胖儿童与深发展在肥胖成年人共享许多相似之处。深发展和肥胖似乎与EDS,增加炎症标记物,瘦素和脂联素下降。可能背后机制的炎症和代谢异常与深发展肥胖儿童可能是肥胖和深发展的联合效应的结果。的确,在这个人口肥胖和代谢因素,由遗传和环境两方面的因素决定的,可能会导致睡眠呼吸暂停的主要罪魁祸首。这反过来可能会加速这些代谢异常,可能通过渐进循环炎症标记物的变化,细胞因子,与代谢激素,如增加hsCRP, il - 6, TNFR1,瘦素和脂联素的降低。这些数据表明,在童年深发展解剖异常的作用可能被高估了,至少在肥胖儿童,炎症/代谢途径可能发病机理的重要深发展的成年人(47)。了解睡眠之间的复杂的相互作用,嗜睡,深发展,炎症、胰岛素抵抗、肥胖儿童也可能导致更有效,更好地容忍治疗深发展和嗜睡。

确认

我们感谢嘉莉Criley,苏珊•赫尔芭芭拉绿色,和睡眠技术员在宾夕法尼亚州立大学医学院的帮助和奉献在这个项目以及儿童及其家庭的合作。

这部分工作是由美国国立卫生研究院的资助R01 HL063772 HL64415。

披露简介:作者没有披露。

缩写:

• /你好

  呼吸暂停/呼吸不足指数

• 身体质量指数

  身体质量指数

• BMI %

  BMI百分位数

• hsCRP

  过敏的c反应蛋白

• EDS

  日间极度嗜睡

• 快速眼动

  快速眼球运动

• 圣₂

  血氧饱和度

• 深发展

  睡眠呼吸障碍

• sIL-6R

  可溶性白介素受体

• TNFR1

  TNF-1受体