一项国际多中心回顾性研究铜绿假单胞菌医院获得性肺炎：多重耐药性的影响

介绍

铜绿假单胞菌医院获得性肺炎(pa-NP）与具有相当大的发病率，长期住院，增加成本和死亡率。

方法

我们对成年患者进行了回顾性队列研究pa-NP以确定1)多药耐药(MDR)菌株的危险因素和2)MDR是否增加医院死亡的风险。5个国家的12家医院(美国，n = 3;法国，n = 2;德国，n = 2;意大利，n = 2;西班牙，n = 3)参与。我们比较了有MDR菌株和没有MDR菌株的患者的特征，并推导出回归模型来确定MDR和医院死亡率的预测因素。

后果

740名患有pa-在多变量分析中，多药耐药的独立预测因素包括年龄下降（校正优势比[AOR]0.91，95%可信区间[CI]0.96-0.98），糖尿病（AOR 1.90，95%可信区间1.21-3.00）和ICU入院（AOR 1.73，95%可信区间1.06-2.81）在Cox比例风险模型分析中，多药耐药、心力衰竭、年龄增长、机械通气和菌血症与住院死亡率独立相关。

结论

在患有pa-NP耐多药菌株感染的存在与住院死亡率增加相关。识别有耐多药风险的患者pa-NP可以促进适当的经验抗生素决定，反过来可能导致医院存活率改善。

最近的趋势表明，由多药耐药(MDR)革兰氏阴性菌引起的医院感染肺炎(NP)的患病率增加，这是最常见的铜绿假单胞菌具有记录的β-内酰胺，肉豆蔻，氨基糖苷和氟喹诺酮的抗性1.-3.]．因此，目前对细菌NP的治疗效果越来越有限，强调需要开发新的有效的抗菌素和新的策略来防止耐药性的出现[4.,5.]．

医院感染性肺炎铜绿假单胞菌(pa-NP）与相当高的发病率、住院时间延长、费用增加和死亡率有关[6.-8.]．铜绿假单胞菌是少数与重症监护室脓毒症或肺炎患者死亡率增加独立相关的病原体之一[6.,9].与癌症相关的死亡率pa-当不适当的初始抗生素治疗（IIAT）处方时，NP进一步增加，通常是由于存在耐多药病原体[10.-13.].该计划的整体影响pa-临床结果和医疗费用的NP强调了这种医院感染的重要性。因此，我们进行了一项多国研究，目的如下：第一，评估耐多药的流行情况pa-NP和确定与MDR相关的临床危险因素pa-第二，评估耐多药状态对患者预后的影响。

研究设计与伦理标准

我们在5个国家(美国，n = 3;法国，n = 2;德国，n = 2;意大利，n = 2;和西班牙，n = 3)。符合条件的患者年龄≥18岁，在2013年研究开始前的36个月内连续接受指数住院治疗。所有符合条件的患者均被临床诊断为NP，即胸部x线片或计算机断层扫描显示为与肺炎一致的新生或进行性浸润，温度>38.3°C或白细胞增多> 10000细胞/mm^3.或两者。要符合条件，患者必须拥有铜绿假单胞菌从以下至少一种呼吸样品中培养，包括痰，胸膜液，柔性支气管镜，具有保护的样品刷，支气管肺泡（BAL），跨界活组织检查，非血压诊断患者中的气管支气管术。在抗生素靶向后12小时窗口之前或12小时窗口中必须在12小时窗口中获得微生物培养物（定量或定量）铜绿假单胞菌。在开始研究之前，每位研究者都获得了其所在机构的独立伦理委员会或机构审查委员会的批准和患者同意豁免。批准该研究的所有伦理机构的名单可在确认部分找到。

端点和协变量

调查的主要终点是多药耐药性和医院死亡率。我们收集了重要的协变量，包括人口统计学、共病(心力衰竭、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏疾病、慢性肝病、血液系统恶性肿瘤、实体瘤、艾滋病和痴呆)。此外，还收集了重要的护理过程变量，包括ICU住院、机械通气、血管加压药给药和初始抗生素治疗的适宜性。

定义

被归类为MDR的铜绿假单胞菌根据欧洲疾病预防和控制中心（ECDC）和疾病控制和预防中心（CDC）的测定，该分离物必须对以下三种或三种以上抗菌药物中的一种或多种药物不敏感：氨基糖苷类、抗假单胞菌碳青霉烯类、抗假单胞菌头孢菌素类、，抗假单胞菌氟喹诺酮类、抗假单胞菌青霉素加β-内酰胺酶抑制剂、单巴坦类、膦酸类和多混菌素类。被归类为广泛耐药（XDR）的铜绿假单胞菌除了上述两种或两种以上的抗菌药物外，Isolate必须对一种或多种药物不敏感[14.]。如果最初处方的抗生素中至少有一种对已鉴定的细菌有效，则认为抗菌治疗是合适的（AIAT）铜绿假单胞菌隔离的基础上在体外药敏试验和该抗生素在采集呼吸道标本后24小时内使用[15.]．

抗微生物易感性测试

微生物学实验室根据临床实验室及标准学会(CLSI)制定的指引和断点，使用磁盘扩散或自动检测方法对分离菌进行抗菌药物敏感性测试[16.]欧洲抗菌敏感性检测委员会（EUCAST）[17.]．

统计分析

连续变量以非正态分布数据的标准差均值或中位数和四分位数范围报告。连续变量之间的差异用Student's检验T- 最低或非参数曼恩惠特尼U-测试。分类数据总结为比例，并且Chi-Square测试或Fisher对小样品的确切测试用于检查组之间的差异。构建单变量和多变量逻辑回归模型，以确定与多药抵抗力相关的临床风险因素。在相应的多变量逻辑回归分析中，包括在单变量分析（≤0.10）中显示出显着结果的所有变量。检查模型中输入的所有变量都被检查以评估共线性，并测试交互条款。使用Hosmer-Lemeshow的健康测试评估模型的校准。构建了COX比例危害模型，以确定与医院死亡率独立相关的变量。选择该试验以排除时间依赖性协变量对医院死亡率的影响，并在构建生存曲线时对基线和临床特征进行适当控制的影响。所有测试都是双尾，一个P-值<0.05被认为是代表统计显著性的先验值。所有分析均使用SPSS软件版本19.0（美国伊利诺伊州芝加哥市IBM SPSS）进行。

740个病人pa-NP符合纳入标准并被纳入研究：美国258名（34.9%）、法国141名（19.1%）、德国120名（16.2%）、西班牙113名（15.3%）和意大利108名（14.6%）。多药耐药率为30.5%。患者的基线和临床特征如表所示1..耐多药菌株引起的肺炎患者铜绿假单胞菌与感染非耐多药菌株的患者相比，他们明显更年轻，更有可能从住院康复机构住院。耐多药菌株患者在诊断肺炎前30天内接受抗生素治疗的可能性明显更高，并且更可能患有慢性肺炎感染MDR菌株的患者接受IIAT治疗的比例显著较高（分别为37.9%和19.2%），P<0.001）和要求的ICU入院率（79.6%对71.4%，P与具有非MDR应变的人相比，= 0.019。

感染耐多药菌株的患者对所有抗生素类的敏感性显著降低（表1）2.).表中列出了各国的抗生素敏感性3..发现德国（44.2％）和西班牙（43.4％）普及最高的MDR，其次是法国（33.3％），意大利（22.2％）和美国（20.5％）。桌子4.显示了多变量逻辑回归模型的结果，其鉴定了与MDR菌株引起的肺炎相关的变量铜绿假单胞菌.以1年为增量的年龄降低、糖尿病和ICU入院与MDR独立相关铜绿假单胞菌肺炎

总体而言，住院死亡率为35.7% (n = 264)。美国和欧洲国家的死亡率差异显著:美国为22.5%;法国,37.6%;德国,41.7%;西班牙,46.9%;和意大利,46.3%。与非耐多药感染的患者相比，耐多药菌株患者的住院死亡率明显更高(表)1.)Cox比例风险模型证实MDR状态是死亡率的独立预测因子（风险比（HR）1.39，95%可信区间1.05至1.83，P=0.021）随着年龄的增长，心力衰竭，伴随菌血症，机械通气，以及居住在德国，意大利和西班牙的患者（表5.)．Cox模型调整的存活曲线分析控制基线和临床失衡证实了MDR对医院内死亡率的影响（图1.)．

这项国际调查代表了最大的队列研究pa-NP显示MDR的高患病率为30.5%，感染由MDR引起铜绿假单胞菌被发现是医院死亡率的一个重要决定因素，因此，临床医生从感染开始就识别有MDR风险的患者是至关重要的。我们的分析表明，患者的年龄、共病情况（尤其是糖尿病）以及ICU入院需求所指示的感染严重程度预测感染的严重性用MDR菌株铜绿假单胞菌.

MDR的普遍存在pa-NP是可变的，具体取决于所执行的研究类型和参与机构。最近美国的大型流行病学研究确定了205,526铜绿假单胞菌分离株（187343例肺炎；18183例血液感染（BSI））和95566例肠杆菌科与感染相关的标本（58810例肺炎；36756例BSI）[1.]1.耐多药流行率铜绿假单胞菌（MDR）pa)大约是碳青霉烯抗性的15倍-肠杆菌科在这两种感染类型中，MDR的净增长pa占全部的比例铜绿假单胞菌感染发生在2000年至2009年。同样，来自美国国家医疗安全网络（NHSN）的数据显示，耐多药耐药性的发病率增加paVAP从2007年到2008年到2009年到2010年，但是，应该注意到耐多药的总体流行情况pa后期为17.7%，明显低于我们的研究[3.].参与者的国际构成是我们研究中耐多药菌株更高流行率的最可能解释。

该文献也相对于MDR患者的结果而异爸爸-NP。Peña.等.在83名患者中审查了西班牙91集91集（VAP）的91集，31例由易感引起铜绿假单胞菌千年发展目标60个pa紧张[18.]．这些研究人员发现这是易受影响的铜绿假单胞菌感染的可能性大于耐多药pa剧集接受AIAI和最终抗菌治疗，并且在逻辑回归模型中，IIAT被确定为早期死亡率的独立危险因素。最近的Meta-Analysis通过证明MDR状态是由于患有革兰氏阴性细菌的医院感染而导致的MDR状态是死亡率的重要决定因素铜绿假单胞菌和acinetobacter种是最常见的分离物[19.]．迪帕斯夸里等.最近发现MDR状态与ICU获得的肺炎患者患者的ICU或医院死亡率较高。然而，与我们的研究不同，感染的病因是革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的组合，少数MDRpa病例（n=18）[20.]．

细菌耐药性增加铜绿假单胞菌感染似乎是结果最重要的预测因素。在最近的巴西学习中铜绿假单胞菌从120名病人身上分离出菌血症[21.]，45.8%对碳青霉烯类抗生素耐药，23.3%表达金属β-内酰胺酶基因，宝SPM-1（57％）或宝Vim型（43％）。Cefepime抵抗，MDR状态和XDR分离物与IIAT独立相关，这是死亡率的重要预测因子。这些研究支持适当和及时的抗生素治疗的重要性作为严重感染的结果的潜在决定因素铜绿假单胞菌。考虑到抗生素耐药性与IIAT增加的使用和更高的医院死亡率之间的关联，一些策略已经被开发出来，以改善在有感染风险的患者中经验治疗的适宜性铜绿假单胞菌以及其他抗抗生素的病原体。

多项调查已经确定了耐多药病原体感染的危险因素和评分系统，包括耐多药病原体感染pa[22.-25.]这种方法的主要局限性在于，IIAT的可能性仍然存在，尽管可能会降低，并且由于评分系统的非特异性，导致许多患者过度使用广谱抗生素。改进病原体早期识别和抗生素敏感性的新方法也进入了诊断领域。这种诊断技术的进步提供了最大限度地使用适当抗生素治疗的潜力，同时最大限度地减少不必要的抗生素暴露。这些方法包括使用分子方法（例如，聚合酶链反应电喷雾电离质谱法和基质辅助激光解吸/电离飞行时间（MALDI-TOF），以及先进的自动化显微镜技术，该技术允许在4至6小时内通过直接接种标本来鉴定细菌种类、存在抗生素耐药基因和通过特定抗生素杀死细菌[26.,27.]．

我们的研究有很多限制。作为回顾性队列，它易于几种形式的偏差，最值得注意的选择偏见。我们试图通过注册拟合预定的注册标准的连续患者来减轻这一点。虽然我们调整了已知的混乱者，但存在一些残留的混杂仍然存在的可能性，特别是通过指示尤其混杂。另一个重要的限制是患者的潜力是患者没有真正的肺炎。我们使用临床标准以及微生物诊断的尝试最大化患者的数量pa-NP在我们的队列中。此外，在当地医院进行了抗菌药物敏感性测试。因此，与使用单一参考实验室来确定是否存在耐药性相比，MDR状态的确定可能有更大的差异。值得注意的是，尽管我们的研究结果强烈表明，多药耐药状态与死亡风险增加的相关性在机制上与接受不当经验性治疗的风险相关，但我们不能排除多药耐药的可能性pa-NP可能由于较高的毒力而直接发挥其致命作用，如较高的其他病原体，表现出更高的最小抑制浓度（MIC）到某些抗微生物的病原体[28.,29.]．因为我们研究的主要结果是医院死亡率，而不是标准的28天死亡率，所以我们可能高估了这个结果的大小。最后，单个抗生素通常是医院内肺炎治疗方案的一部分，因此，对AIAT影响的独立分析可能不能代表每个部位的真正处方实践。

总之，我们的研究阐明了与耐多药相关的变量panp;即年龄下降，糖尿病和ICU住院。此外，MDR状态是一个独立的预测因子，在医院死亡率的患者pa-NP.鉴于MDR的高发病率pa-因此，需要在快速诊断和药敏分析方面取得进展，以指导抗生素治疗并可能改善疗效。

• 在患有pa-NP，MDR菌株的感染存在是医院死亡率的重要独立预测因子。

• 耐多药菌株的独立预测因子铜绿假单胞菌本研究包括降低年龄、糖尿病和ICU入院率。

• 需要在快速诊断和抗生素敏感性分析方面取得进展，以指导抗生素治疗，并可能改善感染MDR菌株的患者的预后铜绿假单胞菌.

AIAT：

适当的初始抗生素治疗

AOR：

调整后的优势比

鲍克：

支气管肺泡灌洗

BSI:

血液感染

疾病控制中心：

疾病控制和预防中心

CLSI：

临床实验室和标准研究所

ecdc：

欧洲疾病预防和控制中心

ESBLs:

超广谱β-内酰胺酶

欧卡斯特：

欧洲抗菌敏感性检测委员会

人力资源：

危险比

IIAT：

初始抗生素治疗不当

MALDI-TOF：

基质辅助激光解吸电离飞行时间

MDR：

耐多药

NP:

医院获得性肺炎

pa-NP:

铜绿假单胞菌医院获得性肺炎

XDR：

广泛的耐药性

我们感谢梅奥诊所的药学博士Erin N Frazee和Heather A Personett对数据收集和手稿审查的贡献。以下独立伦理委员会或机构审查委员会批准了该研究:圣路易斯药学院、圣路易斯华盛顿大学、西北大学、梅奥诊所(美国);康塞尔国家勋章Médecins,国家信息和自由委员会，（法国）；ethik-kommission der medizinischenfakultätder ludwig-maximiliansUniversität,汉诺威医学院， （德国）;Comitato Itico Dell'Inullita'Cattolica Del Sacro Cuore-托斯卡纳市东北区大学政策学院，（意大利）；CEIC医院穆图阿德特拉萨酒店,亚洲经济数据库vall d hebron.，中电医院诊所i巴塞罗那省(西班牙)。这项研究得到了Cubist制药公司的资助。赞助方的员工在研究设计和手稿的关键修订中发挥了作用。所有作者都可以完全访问研究中的所有数据，并对手稿的内容和提交出版的决定负责。

隶属关系

1. 圣路易斯药学院，4588 Parkview Place，圣路易斯，密苏里州，63110-1088，美国
   • 斯科特T小米克
2. 西北大学Feinberg医学院，McGaw Pavilion Suite M-300，240 E Huron，芝加哥，IL，60611，美国
   • 理查德·G Wunderink
3. 美国密苏里州圣路易斯市南Euclid大道660号Campus Box 8052，华盛顿大学医学院肺和重症医学部，63110
   • Marin H Kollef.
   • 陈和凯瑟琳
4. 西班牙巴塞罗那市帕塞格·瓦尔德·希布伦市瓦尔德·希布伦大学医院，邮编：08035
   • 乔迪Rello
5. Service de Réanimation Médicale, Institut de Cardiologie, Groupe hospitalalier Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l 'Hôpital, 75651, Paris, Cedex 13, France
   • 琼Chastre
6. Policlinico Universitario Gemelli，Largo Agostino Gemelli 8，罗马，00168，意大利
   • 马西莫·安东内利
7. Medizinische Hochschule Carl-Neuberg-Str。1、德国汉诺威30625
   • Tobias Welte.
8. HôpitalraymondPoincaré，104林荫雷蒙德普林·普内华，Garches，92380，法国
   • 伯纳德克莱尔
9. 大学医院Grosshadern，Marchioninistr 15，慕尼黑，D-81377，德国
   • 赫尔穆特·奥斯特曼
10. 医院UniversitariMútuaterrassa，Plaça罗伯特博士，5，Terrassa，08221，西班牙
    • Esther Calbo.
11. 胸部胸部诊所，Villarroel 170，巴塞罗那，08036，西班牙
    • 安东尼·托雷斯
12. Malattie Infettive，AZ。Ospealiera Universitaria Pisana，Via Paradisa 2 - Cisanello，Pisa，意大利56100
    • Francesco Menichetti
13. 美国明尼苏达州罗切斯特西南第一大街200号梅奥诊所药房服务部，邮编：55905
    • 加勒特E施拉姆
14. 美国马萨诸塞州列克星敦海登大道65号Cubist Pharmaceuticals，Inc.，02421
    • 万达那梅农

通讯作者

对应到斯科特T小米克.

竞争利益

STM已获得Cubist Pharmaceuticals、Astellas、Forest、Theravance、Tetraphase和辉瑞的研究资助。MHK曾担任Cubist Pharmaceuticals、Astellas、Pfizer、Forest、Cardeas、感染管理和Theravance的顾问和/或研究资助来自Cubist Pharmaceuticals、辉瑞、Basilea和感染管理学院的esearch资金。VM是Cubist Pharmaceuticals的员工和股东。

其余的作者声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

STM, MHK, CC参与了数据的构思，设计，分析和解释以及手稿的起草。他们对数据的准确性以及研究的分析和报告的完整性负责。他们对工作的所有方面负责，确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决，并最终批准发布版本。RGW, JR, JC, MA, TW, BC, HO, EC, AT, FM, GES, VM参与了概念和研究设计。他们参与了对手稿重要知识内容的批判性修改。每个作者都对作品的各个方面负责，以确保与作品任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当的调查和解决，并最终批准该版本的出版。

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