危重病人侵袭性曲霉菌病的流行病学:临床表现、基础条件和结果

介绍

侵袭性曲曲（IA）是一种真菌感染，特别是影响免疫染色体的宿主。最近，几项研究表明IA强化护理单位（ICU）患者的发病率很高。但是，在此环境中，很少有数据在IA患者的流行病学和结果上获得。

方法

一项包括所有阳性患者的观察性研究曲霉属真菌在8个国家30例ICU住院期间进行培养。病例分为已证实的IA、推定IA或曲霉属真菌根据最近验证的标准进行殖民化。收集人口统计学、微生物学和诊断数据。12周后记录结果曲霉属真菌隔离。

结果

共有563名患者，其中266名殖民（47％），203例患者（36％），94例已被证明IA（17％）。肺部是最常见的感染部位（94％），和来自烟曲霉属真菌最常见的物种（92％）。IA患者具有较高的癌症和器官移植的发生率，而不是具有殖民化的癌症。与其他患者相比，他们更频繁地诊断患有ICU入院的败血症，并且在ICU入住期间更频繁地接受血管加压菌和肾置换疗法（RRT）。在殖民化患者中，死亡率为38％，患者中有67％，患有普查IA的患者和79％（P.< 0.001)。IA患者死亡的独立危险因素包括高龄、骨髓移植和机械通气史、RRT和诊断时较高的顺序器官衰竭评估评分。

结论

Ia患有危重病人的患者与高死亡率有关。被证明或推定的患者诊断出患病的疾病严重程度，更常见需要的器官支持曲霉属真菌spp殖民。

侵袭性曲霉病(Invasive aspergillosis, IA)是一种严重的机会性感染，主要影响免疫功能低下的患者，如长期中性粒细胞减少和癌症患者[1]。因此，大多数研究流行病学和临床影响曲霉属真菌SPP感染已在恶性血液病患者或干细胞和实体器官移植后进行[2那3.]。但是，有几个报告表明曲霉属真菌属会导致其他类型的患者，包括那些承认重症监护病房侵入性疾病（ICU中）4.-8.]。在这种情况下，IA的临床诊断是一个真正的挑战，因为标准诊断定义是为癌症患者或造血干细胞移植后的患者制定的，并仅对其进行验证，而不能必然地推断为危重患者。缺乏欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)定义的特定宿主因子的患者[9.]。

虽然IA一直被认为是危重病人中罕见的疾病[10.-12.]，最近的数据表明，它应被重新考虑为这一人群中的一种新出现的毁灭性传染病。事实上，在一项涉及18个意大利icu的18个月监测项目中，5561例患者中只有12例IA发生(0.2%)，但这些患者的死亡率为60% [13.]。另外，在另一项研究中，研究人员报告了7%的IA患者，其中死亡率为91%。有趣的是，70%的患者没有侵袭性真菌疾病的易感因素[14.]。此外，在ICU患者，IA可能潜在地影响多个器官和演变成一个播散性疾病，其在很大程度上仍然诊断不足和与预后不良相关联15.]。

在临床实践中，IA的诊断常常怀疑时曲霉属真菌从非无菌的身体部位，特别是气管和支气管吸入物中分离[16.]。然而,由于曲霉属真菌SPP是普遍存在的，我们必须谨慎地将致病作用归因于从这些样品中获得的真菌。此外，影响曲霉属真菌从呼吸道培养中分离的spp对IA发生的影响已经在免疫缺陷患者中进行了广泛的研究，但对包括ICU患者在内的其他人群的影响知之甚少[17那18]。其他危险因素的存在，如慢性肺病和肝病或全身虚弱，可能会加强阳性的临床相关性曲霉属真菌文化[15.]。然而，有创诊断程序，如肺活检，这是确认诊断所必需的曲霉属真菌感染，往往不严重的患者呼吸功能不全和重大疾病[可行19-21]。此外，半乳甘露聚糖(GM)测定等非侵入性诊断检测已经被整合到一种诊断算法中，该算法仅在骨髓移植和癌症患者中得到验证，因此还需要在ICU患者中进一步研究[5.那22]。

因此，这项研究的目的是收集大量ICU患者的数据曲霉属真菌以调查IA在该人群中的流行病学。

病人和设置

我们进行了一个国际化，多中心（N= 30个中心)对ICU患者进行的观察研究曲霉属真菌殖民化或IA（AspICU研究)。所有连续成年(>18岁)ICU患者经培养和/或直接检查和/或组织病理学标本阳性曲霉属真菌2000年1月至2011年1月至2011年1月的任何网站的SPP有资格包含。患有验尸诊断IA的患者也有资格。数据预期收集。但是，由于我们预料到患者可获得组织病理学数据的患者的相对缺乏，因此我们接受了历史队列（从2000年1月开始）的患者，就没有任何要求的数据缺失。ICU入院前IA的临床疑似是排除标准。该研究由每个参与中心的当地伦理委员会和机构审查委员会批准（附录1）而且，由于研究的观察性和这些患者的总体管理中缺乏任何修改，因此免除了知情同意的必要性。在其他地方报告了研究方法的完整和详细描述[23]。

数据收集和结果

从患者医疗记录中收集数据，并通过基于网络的注册系统提交[24]。收集的患者数据包括人口统计资料(年龄、体重、身高和性别)、基础疾病和急性疾病严重程度评分，包括入院时急性生理学和慢性健康评估(APACHE)评分[25]和顺序器官衰竭评估(SOFA)评分[26在积极的那天曲霉属真菌文化。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）根据1994年共识会议标准定义[27]。败血症根据标准标准定义[28]。我们还收集临床数据，包括侵袭性真菌病（即难治性或复发发烧，胸痛或摩擦，呼吸困难，咯血或恶化的肺部功能）兼容的迹象。采样技术和站点，以及真菌学检查结果（包括GM测量和曲霉属真菌记录PCR，每当可用）以支持IA的诊断。如果符合国际共识标准，测试结果被解释为正数[5.那9.那29]。特别是光密度指数为> .;5时，认为GM异常。器官的影响曲霉属真菌并进行了物种鉴定。放射学资料包括胸部x线或受累器官(胸部、鼻窦、腹部和中枢神经系统)的CT扫描结果。胸部CT检查结果提示有侵袭性真菌病，如果至少有以下一种表现为“典型”:楔形病变、晕圈或新月形征、肺空化或肺结节[9.]。

IA的诊断日期定为第一个阳性的日期曲霉属真菌文化或作为与真菌疾病相容的临床劣化日期，在后期诊断情况下。虽然根据主治医生的判断，在数据库中报告了“临床”诊断，但是使用中央审判委员会根据（1）的各种诊断类别（1）的诊断类别（MSG）标准（已验证，可能的，可能的IA或不可分类）[9.和(2)“有效的”鉴别标准曲霉属真菌来自危重病人的IA殖民化（推定或验证IA）（附录2）[23]。在这些患者中有公认的或成熟的IA，我们分别分析了这些谁曾参与免疫EORTC宿主因素（即，最近中性粒细胞减少史（<500个嗜中性粒细胞/毫米^3.)，接受同种异体干细胞移植，长期使用皮质激素(平均最小剂量0.3 mg/kg/天的泼尼松当量)13周，使用其他公认的T细胞免疫抑制剂和严重的遗传免疫缺陷)[9.]。数据也被收集在抗真菌治疗和它以及结果，包括ICU停留，12周的存活率和使用机械通气和/或肾脏替代疗法（RRT）或血管加压剂，二者的长度在的持续时间第一曲霉属真菌- 积极的文化和ICU住宿期间。

统计分析

使用SPSS 18.0 for Windows NT软件包(SPSS, Chicago, IL, USA)进行统计分析。对所有研究变量进行描述性统计。离散变量用计数(百分比)表示，连续变量用均数±标准差或中位数(四分位间第1至第3个区间)表示。用χ²Fisher的精确测试，学生的T.-测试或曼-惠特尼你适当测试。在第一次阳性培养后，在84天（12周）之前进行死亡分析曲霉。采用Kaplan-Meier方法和log-rank检验比较三个种群(定殖、推定IA和已证实IA)随时间的生存曲线。然后对所有可能影响预后的临床相关变量(即年龄、性别、入院情况、入院时脓毒症、入院时急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、诊断类别、入院时APACHE II评分、骨髓移植、共病、阳性当天的SOFA评分)进行长秩检验曲霉属真菌培养、肺受累、共病、IA的EORTC标准、抗真菌治疗、血管加压药、机械通气和RRT)。报告了死亡的危险比(HR)和95%可信区间(CIs)。以死亡率为因变量对推定或已证实的IA患者进行多变量logistic回归分析。只有与12周死亡率较高风险相关的变量(P.< 0.2)在单变量基础上引入多元模型。建模前排除了变量之间的共线性。计算95% CIs的优势比(ORs)。所有的测试都是双面的P.-Value <0.05被认为是统计学意义。

研究队列的特点

本研究共纳入来自8个国家(比利时、法国、巴西、中国、西班牙、希腊、印度和葡萄牙)30例icu患者563例。队列的特征见表1．大多数患者接诊医生（N= 392, 70%)。ICU住院最常见的原因是呼吸系统疾病(N = 222, 39%) and cardiovascular disease (N = 147, 26%). The most common comorbid conditions were chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (N = 174, 31%) and diabetes (N= 92, 16%)。59例(11%)患者接受免疫抑制治疗。256例(45%)接受皮质类固醇治疗，其中168例(30%)接受延长(>30天)皮质类固醇治疗。222例(39%)患者入院时诊断为败血症，57例(10%)患者入院时诊断为ARDS。56例患者(10%)接受了实体器官移植。40例(6%)患者出现中性粒细胞减少，但只有3例患者出现延长(>10天)。

在563名患者的总队列中，94例已被证明IA（17％），203名已推定IA（36％）和266项，在“验证”标准的基础上进行殖民（47％）。如果仅使用EORTC / MSG标准，则不可能分类438（77％）患者。来自烟曲霉属真菌是最常见的物种（N= 519, 92%)。

临床体征及医学影像

临床和影像学表现见表2．223例(40%)患者行胸部CT检查，225例(40%)患者行支气管肺泡灌洗(BAL)， 151例(27%)患者行血清或BAL GM检测。在胸部CT扫描中，确诊或推定IA的患者比定殖患者明显更多的IA典型影像学表现。对24例患者进行了鼻窦CT检查，其中15例出现异常扫描。24例患者中有5例鼻窦培养呈阳性曲霉属真菌．所有5例患者的CT扫描结果都不正常，但3例被诊断为定植，2例推定为IA。38例患者行腹部CT检查，其中24例扫描异常。38例患者中有3例呈阳性曲霉属真菌腹部样品上的培养物（肝脏样品中的两种，腹膜样品中的一个）。所有38名患者均有异常CT扫描结果，并被诊断为验证IA。在45例患者中进行脑CT，其中30名患者扫描异常。九个患者的九个患者有阳性曲霉属真菌在脑脊液(CSF)或来自脑活检的脑样本中培养。所有患者均有异常的CT表现，确诊为IA。另一名未行脑CT检查的患者脑脊液培养呈阳性曲霉属真菌．

受影响部位和诊断分类

最常见的受影响的部位是肺和/或气管（92％）（图1）.只有16%的患者呈阳性反应曲霉属真菌肺和/或气管中的培养物已被证明是IA，而几乎所有患有腹部，脑和血管内样品的患者患有验证的IA。两种阳性腹部样品被认为是殖民化，因为它们起源于留置营养不行的漏斗;其他九名患者有肝脏（N= 5)或腹膜(N= 4)参与。28名患者有超过一个部位受到影响(22名有两个部位受到影响，6名有三个部位受到影响)。6例肺培养阳性的患者被归类为“证实”，因为非肺证实的IA。10例脑受累患者中有9例和所有8例血管内IA患者的肺培养也呈阳性。其中3例腹部培养阳性(即确诊疾病)的患者也有证实的肺IA。七名疑似皮肤感染的病人(N = 4) or the sinus (N= 3)合并肺定位;特别地，除了一名已证实有疾病的患者外，没有对任何患者进行特定的皮肤活检以确认皮肤曲霉菌病。

患者推定或证实IA更可能有血癌，并经历了骨髓或实体器官移植高于接受与曲霉属真菌定植，这可能解释了接受化疗，放疗及免疫抑制药物在这些人群的患者比例较大。患者推定或证实IA也更频繁地承认了医疗上的原因，也更可能有败血症的入住ICU诊断或急性呼吸窘迫综合征。尽管影像学表现在所有患者中有异常证实或推测的IA，不超过40％的人是被认为是IA的“典型”胸部CT扫描结果。其中可用的血清或BAL GM测量可用，结果异常的患者的80％以上存在有证明或推定的IA，只有18％的患者用定植比较。与定植患者，患者相比，探明和推定IA的第一个积极的一天有较高的SOFA评分曲霉属真菌文化;这些患者在ICU住宿期间也对机械通气，血管和加压液或RRT进行了更大的要求。

在已证实IA的患者中，COPD的观察频率低于推定IA的患者。此外，与推定IA患者相比，确诊为IA的患者使用免疫抑制药物的频率更高，因医疗原因住院的频率更高，在ICU住院时呼吸系统疾病和ARDS的发生率更高，IA诊断的SOFA评分更高。确诊当天，确诊IA患者的临床体征(对抗菌治疗无效的发热、呼吸困难和咯血)比确诊IA患者更一致，CT扫描的非特异性表现也更多。大多数的胸腔外病例曲霉属真菌均为经证实的IA患者，根据无菌身体部位或活检获得的液体分析。RRT治疗在已证实的IA患者中更常用。285例(51%)患者开始进行抗真菌治疗。在另外31例病例中，治疗不是基于临床决定或死后诊断。从正到中位时间曲霉属真菌培养至治疗开始为2(0 ~ 5)天曲霉属真菌殖和1（0〜3）天的两个证明和推定的IA。

免疫血肿患者

根据EORTC标准，在推测或证实IA的患者中，208例(70%)处于免疫抑制状态3.）.免疫功能低下患者病情严重程度与他人相似，多以呼吸衰竭为主，较少以外伤为入院原因。与其他患者相比，他们接受预防性抗真菌治疗的频率更高，在IA诊断时接受RRT的可能性更小。

结果

ICU住宿的长度在验证IA，推定IA和曲霉属真菌定殖(中位15天[1 -3分位数，8-32天]vs. 17天[1 -3分位数，9-35天]vs. 14天[1 -3分位数，6-30天];p = 0.07)。经证实IA患者12周死亡率(74 / 94,79%)明显高于推定IA患者(136 / 203,67%)(P.= 0.03)或定殖(266人中101人，38%)(P.< 0.001)。患者的55％（71％肺损害了死亡率，如果证实IA，68％，如果假定的IA和39％，如果曲霉属真菌(定殖)，这与皮肤和/或伤口和鼻窦受累患者的比例相似(分别为55%和37%)。腹部(81%)、脑(90%)或血管内(86%)受累患者的死亡率最高。在假定的或已证实的IA患者中，符合EORTC免疫抑制标准的患者与其他患者的死亡率相似(73%对66%，P. = 0.27). No differences in overall survival were observed when patients who received antifungal therapy were compared with untreated patients. Also, the delay between the first positive曲霉属真菌文化和抗真菌治疗开始不与结果有关。

在第84天，假定和证实的IA患者的生存率明显低于定殖患者(log-rank)P.< 0.001)(图2）.调整了几个混杂因素后，这种差异仍然显著只为证明IA（表4.）.在已证实或推定IA的患者中，死亡的独立危险因素为年龄较大、骨髓移植、SOFA评分较高、阳性当天是否需要机械通气或RRT曲霉属真菌文化（表格5.）.

在这个队列中有563名患有曲霉属真菌- 用推定或经过验证的IA诊断出53％的培养物。与患有曲霉属真菌更多IA患者在入院时出现癌症、器官移植或败血症和/或ARDS，更需要支持性治疗。他们的死亡率也更高。与推定IA患者相比，已证实IA的患者有更高的住院率和更高的SOFA评分，但组内结果相似。高龄、骨髓移植、较高的SOFA评分和机械通气或RRT与不良预后独立相关。

IA的真正流行病学仍然不确定，取决于病例组合，环境因素和诊断策略。在我们的研究中，临床和影像学表现为非特异性和可能已经由底层急性过程所掩盖。虽然BARBERAN等．显示胸部x线和/或CT扫描显示的放射学恶化或空化与IA有关[30.]在另一群中，由于缺乏可靠的临床和放射学检测，高达60％的IA病例仅被尸检诊断出来[7.]。此外，在一个ICU队列中，只有67的12 ICU患者证明了IA上显现胸部CT扫描一个晕征或气穴[14.]。为了克服这些局限性，建议使用BAL培养来检测GM，临界值为0.5，检测IA的敏感性为88%，特异性为87%，而血清GM的敏感性仅为42% [5.]。在我们的研究中，我们发现患有阳性转基因水平（84％）的验证和推定的IA病例的比例较高，而患者仅为18％曲霉属真菌殖民。然而，由于重症监护室患者的转基因仅限于疑似病例[6.那30.]，使用临床算法来区分IA的殖民化[23]仍然是确定需要更广泛检查的患者的有效选择。

icu IA的流行病学研究较少。在美国的一项大型队列研究中，发现患有曲霉病的ICU患者有多种共病，死亡率高，住院时间长，费用增加[18]。具体而言，所需的通气的患者的70％以上和接收的高剂量皮质类固醇，和超过35％的急性肾功能衰竭，慢性阻塞性肺病或脓毒性休克。在一个多中心意大利研究，曲霉病在ICU患者表示的384种侵入性真菌病3531]。既往对自身免疫性疾病或慢性阻塞性肺病给予皮质类固醇是IA相关的主要宿主因素。IA在内科患者中更常见，曲霉病导致的死亡率高于念珠菌病(63%对46%;P.= 0.01)。然而，在这些研究中，研究人员只考虑了可能的和已证实的IA。佩特里等．孤立曲霉属真菌在435例非嗜中性粒细胞减少的ICU患者中，只有4%的患者存在IA [32]。相比之下，在本研究中，曲霉属真菌在超过50%的患者中，隔离表现为IA。在ICU入院时，已证实或推定IA患者的免疫抑制、脓毒症和/或ARDS发生率高于IA患者曲霉属真菌殖民。本研究的一个特征是发现患者替代诊断算法曲霉属真菌-阳性呼吸道培养物包含的IA负担比更严格的EORTC/MSG标准更大的部分[9.]。因此，鉴定IA的风险因素可能有助于确定哪些ICU患者将从特定筛查中受益曲霉属真菌阳性文化中找到。另一个新发现是，我们可以描述非肺的流行病学曲霉属真菌由于受影响的器官通常被认为是无菌的身体部位，如大脑[33]。

15%的骨髓移植患者有肺部IA的记录[34]。长期的中性粒细胞减少和实体器官移植也被认为是高危因素[34-37]。这些情况在ICU患者中很少见。在一项研究中，只有14%的ICU IA患者出现中性粒细胞减少[7.]。ICU患者IA的危险因素包括COPD、肝硬化和严重脓毒症[38那39]。在COPD患者的发病率曲霉属真菌从下呼吸道样本中分离出来的病毒逐渐增加[40]。在一项118例慢性阻塞性肺病患者的研究中，60%是定植的，40%有IA [41]。与IA在这项研究中的患者更可能有先进的呼吸系统疾病，由阻塞性肺疾病分类中的全球行动的建议。与IA的患者有较高的严重程度评分，并有更坏的预后比例曲霉属真菌殖民。慢性阻塞性肺疾病患者IA的出现主要归因于长时间使用皮质类固醇[42]。皮质类固醇还代表ICU患者在固体器官移植或自身免疫疾病中接受免疫抑制的IA患者的风险[14.]。皮质类固醇通过定量和定性的巨噬细胞和中性粒细胞功能损伤使患者更易发生机会性感染[42]。肝硬化还会不利地改变体液和细胞免疫反应或补体活性，从而增加感染的风险[43]。败血症相关的免疫调节紊乱，如巨噬细胞失活和细胞免疫反应改变，可诱发免疫麻痹状态，阻碍宿主对真菌疾病的充分反应[44]。最近，IA也与H1N1感染有关，提示病毒感染可能起因果作用[45]。不幸的是，我们没有收集关于H1N1共感染的数据。我们还发现，较高的沙发评分和RRT要求与IA有关。

我们提出一个为期12周的死亡率为72％的患者IA在本研究中。在医疗ICU病人先前的研究中，死亡率为92％[46];然而，大多数患者有血液病或中性粒细胞减少，这可能影响他们的生存。在我们的研究中，少数患者患有癌症和/或正在接受免疫抑制治疗。我们的发现也提供了普通ICU人群的有趣数据。ICU患者发生IA的死亡率有所改善。在最近一项针对IA住院患者的研究中，研究人员报告的粗死亡率为37% [47]。在另一项研究中，IA的死亡率为50% [6.]。然而，由于IA通常发生在病情更严重的患者，仍然很难确定是否真菌疾病促成本身穷人的结果，或者如果它仅仅是一个疾病严重程度的标志。哈苏奈等．据报道，ICU的IA患者的死亡率增加了15％，而不是Apache II得分预测的患者[6.]。这些作者也显示患者的定植和那些具有侵入性疾病类似的死亡率。在另一项研究中，研究人员估计可归因死亡率IA为19％[48]。两项研究[6.那48由于缺乏区分定殖和IA的诊断方法而存在偏见。此外，在稍后的研究中，更有效的抗真菌药物的可用性[48]可以解释差异。在我们目前的研究中，推定和经过验证的患者的死亡率明显高于患者曲霉属真菌殖民;然而，调整了几个混杂因素后，这种差异只为患者证明IA仍然显著。年龄较大，骨髓移植，更高的SOFA评分及/或需要机械通气或RRT在IA预测预后较差。这些发现强调需要更及时的诊断方法来评估治疗的早期开始的效果。

我们的研究有一些局限性。首先，我们无法分析具体的多式联运诊断方法，因为只有少数患者有CT扫描和GM测量。此外，我们没有特别收集GM测量是否是在血液，BAL或其它生物流体样品上进行。在诊断算法中很少用到通用可能与分析的成本和/或它的推迟执行，因为目前的研究与GM评估危重病人[处理中最重要的研究公布前启动5.那22]。此外，我们只包括患者曲霉属真菌-阳性培养，从而排除基于放射成像或生物标记物的疑似疾病患者。第二，我们没有评估死亡原因，不能排除部分患者因并发症死亡的可能性。第三，我们没有收集任何关于阳性发病率的数据曲霉属真菌或在研究期间参与中心的ICU住院总数。因此，我们无法评估危重患者的本病负担。重要的是，IA仍然是一种罕见的疾病。据大型国际数据库报道，在1%到2%的ICU患者中[10.]。第四，我们没有详细记录实验室数据，这可能有助于更好地描述队列。我们也没有收集每日皮质类固醇剂量的数据，也不能充分探讨剂量或持续时间对死亡率的影响。重要的是，我们没有收集患者在IA诊断前服用的抗菌药物的数量，也没有收集这是否会影响疾病的发展。第五，常规尸检会增加IA诊断的病例数。尸检研究表明，IA是需要ICU住院的患者最容易漏诊的感染诊断[15.那49那50]。第六，我们没有考虑IA的环境来源，例如建筑工程污染医院空气[51那52]。第七，在以前的出版物中报告了其中一些数据;但是，我们专注于流行病学发现，而前一项研究旨在验证临床算法的诊断准确性。八，虽然需要进一步研究没有中性细胞减少症的患者的首选药物，但我们没有报告有关用于治疗药物之间的差异的数据曲霉属真菌在这个队列中的spp [53]。

与患有曲霉属真菌IA患者在入院时更常出现败血症或呼吸衰竭，并有更多的潜在条件，包括免疫抑制状态。IA患者的病情较IA患者严重，需要更多的器官支持曲霉属真菌殖民。IA在ICU中与不可接受的高死亡率有关。

• 在这个多中心的ICU患者队列中，一半的患者呈阳性曲霉属真菌文化要么推定或验证IA。

• 患有IA的患者比那些更频繁地免疫抑制曲霉属真菌殖民;然而，他们也更频繁地出现败血症和更严重的疾病。

• 患者的死亡率IA比在那些与显著较高曲霉属真菌殖民化，即使在调整若干危险因素后。

Apache：

急性生理学和慢性健康评估

ARDS：

急性呼吸窘迫综合征

BAL：

支气管肺泡灌洗

体重指数:

体重指数

BMT:

骨髓移植

CABG：

冠状动脉旁路移植物

CI：

置信区间

慢性阻塞性肺病：

慢性阻塞性肺病

CSF:

脑脊髓液

CT：

计算断层扫描

EORTC:

欧洲癌症研究和治疗组织

埃塔:

气管内吸出

GM：

半乳甘露聚糖

人力资源：

风险比

IA：

侵袭性曲柄症

加护病房:

重症监护室

msg：

霉菌病研究小组

或者:

优势比

RRT：

替代疗法

沙发:

顺序器官失败评估

这项研究得到了比利时辉瑞公司的无限制教育拨款和根特大学的研究拨款的支持。SB拥有根特大学的研究授权。的AspICU项目由欧洲重症监护医学学会欧洲关键护理研究网络认可。融资机构在收集，分析或解释中没有作用，并没有参与撰写或批准最终手稿。

隶属关系

1. 比利时布鲁塞尔自由大学Erasme医院重症监护室，路de Lennik 808, 1070

   法比奥·西尔维奥Taccone

2. 圣卢卡斯综合医院微生物部，格罗内布里尔1,9000，比利时根特

   安妮-玛丽·范登·阿比勒

3. 重症监护山，Godinne大学医院，鲁汶天主教大学，大道G.Thérasse1，5530，Yvoir，比利时系

   皮埃尔Bulpa

4. 重症监护基金会医院圣约瑟夫，巴黎笛卡尔大学，185街雷蒙德Losserand，75014，巴黎，法国系

   伯努瓦Misset

5. 医疗密集护理单位，大学医院雷维，赫斯特劳斯49,3000，莱文，比利时

   Wouter Meersseman

6. 重症监护，圣安东尼奥医院，拉哥阿贝尔·萨拉萨尔教授，4099-001，波尔图，葡萄牙系

   Teresa Cardoso.

7. 医院中心S. Joao和波尔图大学医学院Alameda教授Hernâni Monteiro, 4200-319，葡萄牙波尔图

   José-Artur Paiva

8. 塞洛省大学医院，Avenida de Orellana，S / N 28911，Leganés，马德里，西班牙，Severo Ochoa

   Miguel Blasco-Navalpotro

9. 微生物学系，普通医院三角洲，布鲁日省威格90,8800，罗塞勒，比利时

   伊曼纽尔•德•Laere

10. 危重病急救医学，Attikon大学医院，雅典大学医学院，1 Rimini Street的，Haidari，124 62，雅典，希腊的科

    乔治季莫普洛斯

11. 医院大学大学Vall D'Hebron，Vall D'Hebron，里终，巴塞罗那自治大学，Passeig Vall D'Hebron，119-129，08035，巴塞罗那，西班牙

    乔迪Rello

12. 根特大学医学与健康科学学院内科学系，德平特兰185,9000，比利时根特

    Dirk Vogelaers & Stijn我吸了

13. Burns，Tauma和Qualensland大学，Butterfield Street，Herston（布里斯班），4006，澳大利亚

    斯泰恩我印迹

财团

通讯作者

对应到斯泰恩我印迹．

竞争利益

这项研究得到了比利时辉瑞公司的无限制教育拨款和根特大学的研究拨款的支持。SB拥有根特大学的研究授权。的AspICU项目是由欧洲重症监护医学学会欧洲关键护理研究网络认可的。提交人声明他们没有其他竞争利益。

作者的贡献

FST促进了数据采集和分析和解释结果并起草了稿件。AMVDA有助于收购结果的数据和解释，并修订了重要的智力内容。PB有助于收购数据，解释结果并修改纸张，以实现重要的智力内容。BM促成了研究的概念和设计，获取数据，对重要智力内容的纸张的结果和修订的解释。WM有助于收购数据，解释结果并修改纸张，以了解重要的智力内容。TC有助于收购数据，解释结果并修改纸张，以了解重要的智力内容。MBN有助于收购数据，解释结果并修改本文，以了解重要的智力内容。日本促成了研究的概念和设计，获取数据，对重要智力内容的纸张的结果和修订的解释。EDL有助于收购数据，解释结果并修改纸张，以了解重要的智力内容。GD促成了研究的概念和设计，获取数据，对重要智力内容的重要宣言的评论和修订。 JR contributed to the conception and design of the study, acquisition of the data, interpretation of the results and revision of the paper for important intellectual content. DV contributed to the conception and design of the study, acquisition of the data, interpretation of the results and revision of the paper for important intellectual content. SB contributed to the conception and design of the study, data analysis and interpretation, drafting of the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

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该AspICU调查研究：Miguel Blasco-Navalpotro，Hospital Universitario Severo Ochoa（西班牙马德里）;斯廷纳污染，格伦大学（比利时根特）;Nele Brusselaers，格伦茨大学医院（比利时根特）;Pierre Bulpa，Mont-Godinne大学医院（比利时Yvoir）;Teresa Cardoso，Hospital de Santo Antonio（葡萄牙波尔图）;皮埃尔 - 埃姆曼纽尔查尔斯，第戎大学医院（法国第戎）;Didier子句，Cliniques de L'Europe（布鲁塞尔，比利时）;Patricia Courbube，Cliniques Universitees Saint Luc（布鲁塞尔，比利时）;Emmanuel de Laere，Heilig Hartziekenhuis Roeselaere-Menen（比利时Roeselaere）;George Dimopoulos，大学医院伊顿（雅典，希腊）; Frédéric Forêt, Centre Hôspitalier Régional Mons-Warquignies (Mons, Belgium); Dan Li, Shangai Public Health Clinical Center (Shangai, China); Claude Martin, Assistance Publique–Hôpitaux de Marseille (Marseille, France); Shahram Mashayekhi, Centre Hospitalier Grand Hornu (Hornu, Belgium); Wouter Meersseman, Universitair Ziekenhuis Gasthuisberg (Leuven, Belgium); Benoit Misset, Hôpital Paris Saint-Joseph (Paris, France); José Artur Paiva, Hospital de Sao Joao (Porto, Portugal); Alessandro Pasqualotto, Santa Casa-Complexo Hospitalar (Porto Alegre, Brazil); Marcos Pérez, Vall d’Hebron University Hospital (Barcelona, Spain); Ratna Rao, Apollo Hospital (Hyderabad, India), Jordi Rello, Joan XXIII University Hospital (Tarragona, Spain), and Vall d’Hebron University Hospital (Barcelona, Spain), Jessica Souto, Vall d’Hebron University Hospital (Barcelona, Spain); Herbert Spapen, Brussels University Hospital (Brussels, Belgium); Fabio Silvio Taccone, Hôpital Erasme (Brussels, Belgium); Anne-Marie Van den Abeele, AZ Sint Lucas (Ghent, Belgium); Koenraad Vandewoude, Ghent University Hospital (Ghent, Belgium); Dirk Vogelaers, Ghent University Hospital (Ghent, Belgium).

附录1

以下是伦理委员会和合作中心的机构审查委员会：

• Comité Ético de Investigación Clínica，奥乔亚大学医院(西班牙马德里)

• Comitéd'EthiqueMédicale，宾列尼斯大学Ucl De Mont-Godinne（比利时Yvoir）

• Comissão de Ética，圣安东尼奥医院(葡萄牙波尔图)

• 委员会D'Ethique德拉兴业德复苏德索绪尔法国文化协会（法国）

• Comité d 'Ethique, Cliniques de l 'Europe(布鲁塞尔，比利时)

• Comité d 'Ethique，圣卢克倩碧大学(比利时布鲁塞尔)

• Medisch Ethische Commissie，H-Hartziekenhuis Roeselare-Menen（Roeselare，比利时）

• 阿提康大学医院伦理委员会(希腊雅典)

• Comité d 'Ethique，中心Hôspitalier Régional Mons- warquignies(蒙斯，比利时)

• 复旦大学上海公共卫生临床中心研究伦理委员会

• Comité d 'Ethique, Grand Hornu医院中心(比利时Hornu)

• 鲁汶大学医疗委员会(鲁汶，比利时)

• Comissão de Ética，圣若昂医院(葡萄牙波尔图)

• Comissão de Ética do Santa Casa-Complexo Hospitalar(巴西阿雷格里港)

• ComitééticodeindorigaciónClínica，Vall d'Hebron大学医院（西班牙巴塞罗那）

• 伦理委员会，阿波罗医院（Jubilee Hills，海德拉巴，印度）

• Comitèd'4ticad'InvestigacióClínica，医院Universitari de Tarragona Joan xxiii（塔拉戈纳，西班牙）

• Commissie Medische Ethiek，Resectionegroep Biomedische Ethiek，Universitairziekenhuis布鲁塞尔（布鲁塞尔，比利时）

• Comité d 'Ethique, Hôpital Erasme(比利时布鲁塞尔)

• Commissie Medische Ethiek，Az圣卢卡斯（格伦，比利时）

• Ethisch Comité， UZ根特(根特，比利时)

附录2

本附录中的文字描述了用于诊断危重病人侵袭性肺曲霉菌病[临床算法23]。

经过验证的肺动脉曲柄

经过验证的膀胱肺曲线杆菌由无菌材料的微观分析确定，其中通过针吸入或无菌活检获得的组织病理学，细胞病变或直接显微镜检查揭示菌丝伴有相关组织损伤的证据;或者，A.曲霉属真菌- 肺活检获得的无菌材料上培养。

假定有创性肺曲霉菌病(必须满足所有四个标准)

1. 1。

   曲霉属真菌-下呼吸道标本培养阳性(入组标准)

2. 2.

   兼容的迹象和症状（以下之一）：

   1. 一个。

      发烧难以至少3天的适当抗生素治疗

   2. 湾

      经过至少48小时的延迟后的结发发烧，同时仍在抗生素，没有其他明显的原因

   3. c。

      胸痛

   4. 天。

      胸膜摩擦音

   5. e。

      呼吸困难

   6. F。

      咯血

   7. G。

      尽管进行了适当的抗生素治疗和呼吸支持，但仍使呼吸功能不全恶化

3. 3.

   由便携式胸部X射线或CT异常医疗成像扫描的肺部

4. 4.

   任一或两个以下：

   1. 一个。

      宿主风险因素(以下条件之一):

      1. 我。

         中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<500/mm)^3.）在ICU入学时或在ICU入学时

      2. II。

         用细胞毒性药物治疗的潜在的血液或肿瘤恶性肿瘤

      3. 3

         糖皮质激素治疗（泼尼松当量> 20毫克/天）

      4. IV。

         先天性或后天免疫缺陷

   2. 湾

      半定量的曲霉属真菌-阳性培养的BAL液(+或++)无细菌生长，同时细胞学涂片阳性显示分支菌丝

呼吸道曲霉属真菌殖民化

当诊断假定的IPA的一个必要标准不满足时，病例被分类为曲霉属真菌殖民。

重印和权限