2019冠状病毒病对恢复期早期肺功能的影响

客观的

本研究探讨了新冠肺炎对恢复期早期肺功能的影响。

方法

对中山大学附属第五医院的新冠肺炎患者进行回顾性研究，在出院后30天收集肺容积(TLC)、肺活量(FVC、FEV1)、肺一氧化碳扩散能力(DLCO)、呼吸肌力量、6分钟步行距离(6MWD)和高分辨率CT等一系列评估。

结果

57例患者完成了系列评估。非重症患者40例，重症患者17例。31例(54.3%)CT表现异常。43例(75.4%)患者肺功能检测异常。6例(10.5%)、5例(8.7%)、25例(43.8%)、7例(12.3%)、30例(52.6%)患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比值、TLC、DLCO值分别小于预测值的80%。28例(49.1%)和13例(22.8%)患者的PImax和PEmax值小于相应预测值的80%。与非重症患者相比，重症患者DLCO损伤发生率更高(75.6%vs42.5%，p= 0.019)，肺总严重程度评分(TSS)和R20较高，预测TLC和6MWD的百分比明显较低。随访中TSS与肺功能参数无明显相关性。

结论

在早期恢复期的COVID-19患者中，有超过一半的患者出现弥散能力受损、下呼吸肌力量和肺影像学异常。与非重症患者相比，重症患者DLCO损伤发生率更高，TLC和6MWD下降更多。

2019冠状病毒病(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的一种新型高传染性呼吸道疾病，具有人传人的风险[1］．当前新冠肺炎疫情已造成全球大流行。截至2020年6月7日，全球有6663304例确诊病例和392802例确诊死亡。它可能进展迅速，一些患者在疾病早期出现呼吸衰竭。对COVID-19的认识，包括临床表现、发病机制、甚至治疗，都来自于急性感染期的研究和观察[2，3.］．在中国，绝大多数患者已成功出院。到目前为止，尚无研究报道COVID-19患者的早期预后与肺损伤程度和康复的关系。回顾性研究显示，许多患者出院时出现影像学异常，少数患者甚至出现肺纤维化。COVID-19患者恢复期早期肺功能损害值得重视。为了更全面地了解COVID-19可能的临床结果，我们对57例出院但正在康复的COVID-19患者进行了回顾性研究。出院后30天进行系列肺功能、肺影像学检查及运动能力检查。此外，我们比较了重症患者与非重症患者的结局参数。

病人的选择

本研究是对我院新冠肺炎患者出院30天的随访研究。2020年1月17日至3月1日，中山大学附属第五医院共收治新冠肺炎患者103例。COVID-19的诊断基于CDC的标准。所有患者均为实验室通过实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)或下一代测序确诊的SARS-CoV-2感染。均达到国家卫生健康委员会统一出院标准，出院1个月以上。出院后30天内，年龄超过18岁的患者有资格参加研究。既往有肺切除术史、神经系统疾病史或精神疾病史的患者被排除在我们的研究之外。在肺功能检测前，我们获得患者的书面知情同意。本研究经中山大学附属第五医院机构伦理委员会批准。

分类

我们对这些患者的病历进行回顾性分析，根据病情的严重程度将其分为非重症组和重症组。符合以下任何一项标准的患者将被定义为重症:呼吸急促，RR≥30次/分钟;静息状态血氧饱和度≤93%;动脉血部分氧压(PaO2)/吸气分数O2 (Fi02)≤300mmmHg，呼吸衰竭需机械通气;发生休克或合并其他器官衰竭需要ICU监护治疗。其他均为轻症。

肺部影像采集与CT定量评价

所有受试者均行高分辨率螺旋CT (SOMATOM Flash Siemens;Erlangen，德国)在吸气结束时以仰卧位扫描。重建图像的切片厚度为1.0 mm，增量为1 mm，为512 mm × 512 mm。两名放射科医生对图像进行了评估，他们都对临床信息一无所知。我们使用与Michael等人相同的方法来量化肺部炎症的严重程度[4，5，6］．简单地说，评估了五个肺叶的受累程度，并将其分为无受累程度(0%)、轻度受累程度(1-25%)、轻度受累程度(26-50%)、中度受累程度(51-75%)或重度受累程度(76-100%)。无受累对应于叶瓣评分为0，最小受累对应于叶瓣评分为1，轻度受累对应于叶瓣评分为2，中度受累对应于叶瓣评分为3，重度受累对应于叶瓣评分为4。通过将5个肺叶评分相加(可能的评分范围为0-20)，得出一个整体的肺“总严重程度评分”。所有CT评分均由两位呼吸科医生独立完成。协商一致达成了协议。

6分钟步行试验

6分钟步行试验(6MWT)是一种评价心肺疾病患者与日常活动相关的功能状态的运动试验。步行距离与性别、年龄和身高密切相关，通常需要根据上述参数进行分层分析。但本研究样本量较小，不适合按年龄、性别和身高进行分层分析。因此，我们根据健康成人6MWT的参考方程，估计了相同性别、年龄和身高的健康人群的步行距离[7］．然后计算患者的实测值与健康状况良好者的预测值之比。通过比较两组患者的比值，观察非重症患者与重症患者的6MWD是否存在差异。

肺功能检查及呼吸肌力测定

每个受试者都进行了标准肺功能测试(Master Screen, Jaeger，德语)。记录的参数包括:总肺容积(TLC)、用力肺活量(FVC)、剩余容积(RV)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气流速(MMEF75/25)、FEV1 / FVC比、肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO)。使用冲击振荡系统(IOS)测量振荡频率为5hz (R5)的气道黏性阻力和振荡频率为20hz (R20)的气道中心阻力。口压计可以通过一个有法兰的烟嘴测量最大静态吸气压(PImax)或最大静态呼气压(PEmax)。所有受试者都使用这种简单的方法测量吸气和呼气肌肉力量。肺活量、DLCO和呼吸肌力量测量值以预测正常值的百分比表示。

为保护肺功能实验室工作人员，肺功能测试在有负压装置的房间中进行。工作人员穿戴个人防护装备，包括N95口罩、防护眼镜、手套和防护服。此外，每位患者在测试过程中都使用了一次性病毒和细菌过滤器。

统计数据

采用社会科学统计软件包(SPSS) 13.0版本进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示。连续变量比较采用独立样本t检验，非参数数据比较采用秩和检验。比例比较采用卡方检验。采用Spearman相关检验检测肺功能与肺总严重程度评分的相关性。所有统计检验均为双尾检验。以p<0.05为差异有统计学意义。

入选的COVID-19患者的特征

本研究共评估了102例患者。5名患者因未成年被排除在外。24例患者因出院后不足30天未纳入研究。三名患者因神经或精神疾病而被排除在外。此外，还有8名患者失去了联系。最终纳入57例患者，完成了本研究的系列评估(图。1)．男26例，女31例，平均年龄46.72±13.78岁(19 ~ 71岁)，平均体重指数23.99±3.55 kg / m2。57例受试者中有与湖北武汉市直接接触史46例(80.7%)。9例(15.7%)有吸烟史。21例(36.8%)患者既往有疾病。四种最常见的既往疾病是高血压(11例)、糖尿病(4例)、恶性肿瘤(3例)和心血管疾病(3例)。在研究期间的测试中，所有这些情况要么治愈，要么稳定并得到良好控制。无患者报告患有慢性呼吸道疾病。

重症17例(29.8%)，非重症40例(70.2%)。重症组以男性患者为主(70.6%)，患者平均年龄较非重症患者大。重症患者Pao2/Fio2比值显著低于非重症患者(198.47[SD, 97.04];355.51[sd, 37.23]， p <0.001)。与非重症患者相比，重症患者血清乳酸脱氢酶(LDH)、c反应蛋白(CRP)峰值较高，淋巴细胞计数较低。两组患者白细胞、肌酸激酶(CK)、乳酸峰及住院时间比较差异无统计学意义(表2)1)．

肺功能测试和呼吸肌力量测试

表格2介绍了COVID-19患者肺功能测试和呼吸肌力量的结果。在出院后1个月的随访中，参与我们研究的57例患者中有30例(52.6%)扩散能力异常。根据ATS评估呼吸损害的建议[8]， 26例(86.7%)DLCO轻度损害，4例(13.3%)中度损害。两组患者弥散能力受损率差异有统计学意义，非重症患者弥散能力受损率为42.5%，重症患者弥散能力受损率为75.6% (p< 0.05，表3.)．

组平均用力呼气量在1 s内(FEV1)，静态肺容积均在正常范围内(>80%预测)。然而，检测到几例FVC、FEV1和FEV1/FVC比值异常。5例(8.7%)FVC轻度损害，1例(1.8%)FVC中度损害，5例(8.7%)FEV1轻度损害，25例(43.9%)FEV1/FVC轻度损害。8例(14.0%)和10例(17.5%)患者的R5和R20分别高于预测值的150%。高达12.2%(n= 7)的患者在1个月时肺容积(TLC)参数降低。其中轻度损害6例，中度损害1例。严重病例TLC下降更明显(p= 0.048)。两组间FVC、FEV1及FEV1/FVC无差异。表格4显示所有57名受试者的详细肺功能数据。FEV1和FVC的大部分损伤提示限制性异常。1例无哮喘病史的患者出现梗阻性异常，FEV1/FVC预测值<70%(支气管扩张后高达72%)，有明显的吸烟史。尽管无哮喘症状，但另一名患者在吸入沙丁胺醇后出现明显的支气管扩张剂反应，FEV1>200 ml增加。

超过一半的受试者呼吸肌肉力量受损。Pimax和Pemax值分别小于预测值80%的分别有28例(49.1%)和13例(22.8%)。13例患者呼吸肌力中度损害，其中11例为非重症病例(表2)4)．按类固醇给药分组时，糖皮质激素组与常规组呼吸肌力量比较无统计学意义(表2)5)．

胸片与肺功能的相关性

出院后30天随访，6例(10.5%)患者有轻微咳嗽，4例(7.0%)患者有呼吸急促，3例(5.3%)患者偶有喘息。本次CT随访显示31例(54.4%)患者残留异常，其中重症16例(94.1%)，非重症15例(37.5%)。残留影像学异常多为斑片状磨玻璃影，周围分布，较最差胸部CT扫描有明显吸收(图1)。2.a-b)。4例患者出现肺纤维化(图。2.c-d)，他们都是重症患者。重症患者CT评分明显高于非重症患者(3.94[SD, 2.23];0.83 [sd, 1.39];p< 0.01)。急性期肺总严重程度评分与TLC、R20 (P= 0.049,0.044，图3.)，但在随访期间相关性消失。

6分钟步行测验

所有受试者的平均6分钟步行距离(6MWD)为561.97 m(±45.29 m)。重症患者6 min步行距离比非重症患者短(517.43 m [SD, 44.55 m];573.52米[SD, 38.38米]，P= 0.012)。重症患者的6MWD仅达到预测值的88.4%，显著低于非重症患者(p= 0.011，表2)．

新冠肺炎疫情在全球爆发6个多月来，尽管付出了巨大努力，但其发病机制、临床特征、预后和有效治疗仍未得到充分阐明。最近的研究和我们的数据显示，近一半的出院患者胸部CT扫描存在残留异常[6］．对出院患者肺损伤的评估引起了全球关注。该研究表明，在早期恢复期，约四分之三的COVID-19患者出现肺功能损害，其中最常见的是肺扩散能力受损和FEV1/FVC比值下降。

超过一半的COVID-19患者发生DLCO异常，数据表明肺泡内扩散通路受损。到目前为止，没有其他关于COVID-19患者肺功能的随访数据可以进行比较。S.A. MEO等人报告称，严重急性呼吸综合征(SARS)和COVID-19具有相似的生物学和临床特征[9］．以往对SARS幸存者的研究显示，DLCO受损是最常见的异常，范围为15.5%至43.6% [10，11，12，13，14，15］．我们的结果与他们一致。新冠肺炎死亡患者尸检发现肺泡结构有不同程度破坏，肺间质纤维化[16，17) . .肺部的病理改变可以在一定程度上解释DLCO受损的原因。与非重症患者相比，重症患者更容易出现DLCO异常。令人惊讶的是，一小部分没有残留成像异常的患者也经历了DLCO的轻微下降。我们认为这些患者可能有异常的微小血管或微血栓形成。对SARS幸存者的长期随访研究表明，一些患者在康复后3年内DLCO可能仍不正常[18］．我们将继续对这些患者进行长期随访，观察DLCO损伤的趋势。

结果显示6例(10.5%)患者存在阻塞性肺功能障碍，7例(12.3%)患者存在限制性通气功能障碍。2例重度受试者存在限制性和阻塞性功能损害的残留。关于SARS幸存者的系列文章报告，阻塞或限制的发生率极低，这与我们的研究数据一致[10，11］．病理结果显示，部分重症患者出现小气道黏膜堵塞[17]，这在一定程度上可以解释通气功能下降的原因。除了急性肺损伤，神经肌肉无力也可能导致肺功能下降。当然，少数患者的FEV1或FEV1/FVC比值降低可能是由于长期吸烟或不典型的气道高反应性。

令人惊讶的是，在康复早期，肺总严重程度评分与FEV1、FVC或DLCO无显著相关性(图1)。3.)，这与对沙士幸存者的研究不一致[19］．肺功能的损害似乎并不一定与疾病的严重程度或残留影像学改变一致。这是一个有趣的发现。我们推测这是因为大多数重症患者在住院期间使用糖皮质激素，这表明糖皮质激素可能改善COVID-19患者的预后。但我院研究对象多为湖北输入病例，样本量小，选择偏倚可能影响统计结果。此外，我们的CT定量评价并没有实际代表肺实质显示异常证据的百分比。根据标准，在同一肺叶中，肺炎症病变面积在差值25%以内有可能计算为同一评分，这可能会影响统计结果。下一步，我们将进行长期随访研究，并扩大样本量，看看是否还存在类似的相关结论。

超过一半的患者出现呼吸肌力量下降。在我们的研究中，大约29.8%的患者是重症或危重症患者，他们在住院期间出现低氧血症，需要补充氧气和卧床休息，长时间卧床休息可能会导致肌肉障碍。此外，全身使用皮质类固醇可能引起类固醇肌病。但按给药激素分组时，糖皮质激素组与常规组呼吸肌力量比较，差异无统计学意义。这一结果表明皮质类固醇不是引起呼吸肌无力的主要原因。事实上，严重组和非严重组在呼吸肌力下降方面没有差异。然而，病毒对呼吸道肌肉的直接影响还有待进一步研究。

在恢复期早期，重症患者的6MWD明显短于非重症患者，说明重症患者运动耐力较差。重症组除TLC受损、DLCO加重外，还应注意心功能的变化。运动心肺功能有待进一步研究。有关SARS幸存者的系列文章显示，肺功能受损的情况持续了1年[10，11］．对新冠肺炎患者进行较长时间随访，观察肺功能、运动耐受力的特点及变化趋势。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项横断面研究，在分层分析中样本量小，随访时间短。我们的研究结果的异质性并不全面。其次，我院102例新冠肺炎患者中只有57例(56%)完成了系列评估，结果可能不能代表整个组。最后，虽然对我们的患者进行了全肺功能测试和6MWT，但我们没有进行心肺运动测试，因为许多患者在随访时抱怨全身肌肉无力。同时，对于恢复期早期的患者，CPET的劳动强度可能过高。

综上所述，超过一半的COVID-19患者在恢复期早期出现弥散能力受损、呼吸肌力量下降和肺影像学异常。与非重症患者相比，重症患者DLCO损伤发生率更高，TLC和6MWD下降更多。应对COVID-19患者进行更长时间的随访研究，以调查康复的COVID-19患者的临床结果。

在这项研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

体重指数:

身体质量指数

CK:

肌酸激酶

c反应蛋白:

c反应蛋白

白细胞:

白细胞计数

LDH:

乳酸脱氢酶

COVID-19:

2019冠状病毒病

DLCO:

肺对一氧化碳的扩散能力

FVC:

强迫肺活量

残:

用力呼气量为1秒

洛杉矶:

住院时间

PImax:

最大静态吸气压力

PEmax:

最大呼气静压

生:

抗气道

R5:

振荡频率为5hz的气道阻力

R20:

振荡频率为20赫兹的气道阻力

薄层色谱:

肺活量

TSS:

总严重程度评分

6随钻测量:

6分钟步行距离

6 mwt:

6分钟步行测验

黄益英、谭翠燕和吴健对这项工作贡献相同。

作者指出

1. 黄益英、谭翠燕和吴健对这项工作贡献相同。

从属关系

1. 519000，珠海市美华东路52号，中山大学附属第五医院肺与重症医学部

   黄益英，谭翠燕，吴健，陈美珠，王振国，周晓荣，刘冉然，黄晓玲，袁世灿，陈朝林，高芬，黄金&刘静

2. 519000，珠海市美华东路52号，中山大学附属第五医院广东省生物医学影像重点实验室

   黄怡英，珊红，刘静

3. 中国珠海，中山大学附属第五医院心血管内科

   Liyun罗

贡献

LJ设计研究，WJ进行研究，TCY收集数据，HYY分析数据并撰写论文。所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到经刘．

伦理批准和同意参与

本研究经中山大学附属第五医院机构伦理委员会批准。

发表同意书

发表同意并不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

188滚球软件本文遵循创作共用署名4.0国际许可协议(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，该协议允许在任何媒体或格式中使用、分享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的署名，提供创作共用许可协议的链接，并说明是否有更改。本文中的图片或其他第三方材料包含在文章的创作共用许可中，除非在材料的信用额度中另有说明。如果材料不包含在文章的创作共用许可中，并且您的预期用途不被法律法规允许或超出了允许的用途，您将需要直接从版权所有者那里获得许可。欲查看此许可证的副本，请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．创作共用公共领域奉献放弃书(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据，除非在数据的信用额度中另有说明。

转载及权限