摘要
在社区获得性肺炎患者中，传统的基于临床体征和症状、临床评分系统和一般炎症指标(如白细胞增多、发热、c反应蛋白和血培养)的感染标准通常具有有限的临床价值，仍然是对病因、最佳治疗和预后的不可靠指导。降钙素原对细菌感染的特异性(允许排除其他诊断)优于其他常用的标志物，作为疾病严重程度和死亡风险的指标，主要是作为抗生素治疗必要性的指南。因此，它可以被视为一种诊断，预后，甚至可能是治疗未知的测试。它比其他候选生物标记物(如c反应蛋白，这是急性期炎症的非特异性标记物)和前炎症细胞因子(如血浆IL-6水平)更符合有用性标准，这些细胞因子高度可变，测量繁琐，对全身感染缺乏特异性。肾上腺髓质素原、copeptin(与抗利尿激素等量产生)、利钠肽和皮质醇水平升高与社区获得性肺炎的死亡率显著相关，其他激素原如心房利钠肽、凝血标志物和炎症细胞因子谱的其他组合也是如此。然而，所有的生物标记物都有优缺点。任何一种都不应单独使用;没有什么比辅助临床判断更重要的了，这是基于每个病人的临床、生理和实验室特征的综合。
简介
许多非感染性过程可产生呼吸道症状和新的肺浸润，伴有全身炎症体征和发热、白细胞增多和急性期反应物症状，容易与细菌性肺炎混淆。通常情况下，呼吸道分泌物的革兰氏染色往往不可用或难以评估，微生物培养报告需要24至48小时。怀疑患有社区获得性肺炎(CAP)的患者痰培养呈阴性，不能排除严重细菌感染的可能性。
自1881年巴斯德和斯特恩伯格第一次从痰中培养肺炎球菌，以及5年后克里斯蒂安·格拉姆第一次用他现在著名的染色方法检查痰标本以来，目前用于诊断CAP的标准方法并没有发生明显变化。获得高质量的痰样本进行培养和解释这些培养结果仍然是难以捉摸的临床挑战。虽然目前存在许多临床评分系统，但没有明确的疾病严重程度的临床预测指标。目前还没有普遍认可的标准来确定哪些患者应该入住医院医疗服务或重症监护病房(ICU)。鉴于临床决策中的这些不确定性领域，人们已共同努力开发可靠和实用的生物标志物，用于CAP的诊断、风险预测和管理。
为了在常规临床实践中有所帮助，生物标记物应提供额外的可操作的信息——标准方法尚未提供——至少实现以下一项或多项:协助建立快速和可靠的诊断;提供预后指示;选择那些最有可能从特定干预中受益的患者;反映具体干预措施的有效性或缺乏有效性;在疾病进展前发出警告;表现出较大幅度的变化;并且不表现出疲惫或疲劳现象，这意味着在长时间和连续的感染期间，其水平保持较高，并始终对感染刺激有反应[1］．
在临床试验的背景下，生物标志物也可能被证明在识别适合纳入临床研究的患者方面有用。生物标记物可以定义疾病的性质或严重程度，提供对药物作用机制的深入了解，确定试验人群中哪组患者受益最大，或作为长期结果(如死亡率)的替代品。为了获得最大的实用价值，生物标志物的候选分析需要提供可靠和可重复的定量信息。此外，理想的生物标志物测量应该是快速、简单和廉价的。
本文简要回顾了目前可用的生物标记物和正在开发的生物标记物，并询问它们是否在传统的CAP诊断和预后标准之上添加了足够有价值的解释性信息，以保证其常规使用和改善患者管理。我们总结了现有的证据，已在临床上可用的标记物的效用。大量的生物标志物检测方法正在开发过程中，其中一些检测方法可能在未来CAP的临床管理中发挥越来越重要的作用。
搜索策略
使用检索词(包括社区获得性肺炎、肺炎临床评分系统、感染和炎症的生物标记物、预后因素、肺炎严重程度指标和肺炎严重程度的替代标记物)对过去15年发表的相关英语医学文献进行了Medline和PubMed搜索。为研究选择的论文由一个或两个作者审查证据和数据的一致性。旧的文献和现有的元分析或其他关于该主题的系统综述，当它们增加额外的重要见解和证据时，也包括在内。
表格1总结了所讨论的生物标志物。
可能有助于诊断的标记物
降钙素原，c反应蛋白和白细胞计数
临床体征和症状的诊断和预后的准确性以及一系列实验室标志物最近在一项计划中进行了评估事后急诊收治545例疑似下呼吸道感染患者分析[2］．在确定CAP诊断准确性的受试者工作特征分析中，包括发热、咳嗽、产痰、胸廓听诊异常和呼吸困难的临床模型曲线下面积为0.79。包括降钙素原(PCT)和高敏感c反应蛋白(CRP)的值，曲线下面积增加到0.92，这明显优于PCT、CRP和单独的临床体征和症状的曲线下面积(图1)．PCT对诊断可靠性的贡献大大大于CRP，而CRP的表现又优于白细胞总数。痰量和胸廓听诊体检等临床标准对CAP诊断的预测效果令人惊讶地差。PCT生物标志物作为临床决策工具的附加价值在本研究和许多其他涉及PCT测量的研究中得到了证明[3.- - - - - -9］．
不同生物标志物对社区获得性肺炎的诊断准确性．用于诊断准确性的受试者工作特征(ROC)曲线，用于预测放射学上疑似社区获得性肺炎(CAP)，包括最初诊断为CAP的其他非感染性诊断，以及没有临床相关细菌病原学的CAP患者。ROC曲线下的值显示95%置信区间的区域。c反应蛋白;PCT,原降钙素。
PCT是甲状腺激素降钙素的前肽前体[10］．成熟降钙素因其温和和短暂的低钙作用而得名，最初被认为在钙稳态中发挥重要作用。然而，如果甲状腺激素被替代，甲状腺切除术在人类中没有重要的病理后果:钙稳态保持完整，这表明成熟降钙素在人类中的功能不再重要[11］．
前体激素PCT的循环水平，主要来源于非甲状腺组织，可在各种炎症情况下高于正常水平数千倍，但最显著的是在细菌感染[4］．在区分住院患者的细菌感染和非感染性炎症原因时，一项荟萃分析得出结论，与CRP相比，PCT更敏感(85% vs. 78%)和更特异性(83% vs. 60%)。PCT在区分细菌病原学和病毒病原学方面也更敏感[7］．
在欧洲，使用PCT作为生物标志物越来越普遍，不仅在脓毒症的诊断中，而且在不太严重的感染(如CAP)中也是如此。PCT的价值取决于使用它的临床环境，关键是取决于检测的敏感性。Kryptor测定法(Brahms, Hennigsdorf, Germany)的功能灵敏度为0.06 μg/l(高于正常平均值的3倍至10倍)。该方法可靠地检测出轻度/中度升高的PCT [12，13］．在常规实践中，结果可在1小时内得到。这种检测设备现在在许多较大的医院和临床实验室中广泛使用。一种可以在小型实验室和一般实践中使用的快速床边测试目前正在开发中。美国食品和药物管理局已经批准了更灵敏的检测方法;然而，目前只批准了从严重脓毒症进展到脓毒症休克的适应症。
PCT测量的一个特别重要的作用似乎是允许排除某些诊断。PCT值低于特定阈值水平(根据大多数研究，为0.25 μg/l)，患者就不太可能患有严重的CAP [7］．需要注意的是，在患有非传染性、全身性炎症状态(如严重创伤、近期手术或烧伤)的患者中测量PCT水平可能较高[14］．然而，在没有感染的情况下，PCT水平通常会在48小时内降至1 ng/ml(或1 μg/l)以下，这表明了用高灵敏度测定反复测量PCT的重要性[15］．此外，必须承认，可归因于感染的炎症反应的程度(即信号)往往是有限的，这是由于在呼吸机相关肺炎中发现的许多致病微生物的毒力相对较低，而与每个插管危重患者中已经存在的无所不在的潜在全身炎症反应综合征(即噪声)相比。在呼吸机相关肺炎中产生的较低信噪比限制了生物标志物(如PCT)在呼吸机相关肺炎中的诊断准确性。PCT随时间的连续测量具有信息量，绝对值的趋势线比基线值下降的百分比更有用。
与PCT相比，c反应蛋白和白细胞计数的常规实验室检测对细菌感染缺乏特异性;高CRP可能是由于许多其他炎症或缺血性损伤，包括心肌梗死。类固醇的应用不会降低PCT的价值[16］．对于CRP，最近的数据表明，类固醇不会影响CAP患者的CRP水平[17］．
过去10年医学文献中的大量出版物支持PCT对急性全身细菌感染的诊断效用[18- - - - - -22];然而，在最近的一项荟萃分析中，Tang及其同事质疑PCT在区分脓毒症与全身炎症反应综合征的非感染性原因方面的有效性[23］．本研究与Simon等的meta分析的差异主要可以通过不同的纳入标准来解释[7］．正如Reinhart和Brunkhorst对这一元分析的回应所指出的那样[24]， meta分析中使用的搜索策略和严格的纳入标准可能会受到质疑，排除腹部败血症患者和感染性休克患者人群是否合适仍有争议。
其他研究发现c反应蛋白具有良好的诊断性能[25，26]并发现与PCT相比，CRP的诊断准确率更高[27］．然而，重要的是，必须指出的是，所有的观察性研究和荟萃分析都容易受到潜在的发表选择偏倚的影响。只有随机对照干预研究才有可能解决这个有争议的话题(见治疗指南部分)。肺炎患者的干预研究仅适用于PCT，而不适用于CRP。未来的干预研究应侧重于这两种生物标志物的直接正面比较。
促炎细胞因子
血液中脂多糖的存在，有时被称为内毒素，被宿主作为致病性革兰氏阴性细菌入侵的证据[28］．事实上，内毒素血症甚至在革兰氏阳性败血症或真菌败血症中也相当普遍。这一发现的解释与休克诱导的肠道缺血伴内脏低灌注和肠通透性增加有关。黏膜屏障功能受损的同时，内源性肠道革兰氏阴性菌在肠道腔内发现的脂多糖会从内源性肠道革兰氏阴性菌进入体循环[29］．宿主通过释放一系列炎症介质和促凝因子来做出反应。
原则上，这些因素或脂多糖本身的测量可构成指示疾病严重程度的标记物[28］．虽然细胞因子在循环中的表达和释放是全身炎症状态下的常见事件，但由于多种原因，标准的促炎细胞因子如TNFα、IL-1β和IL-6已被证明是特定感染(如严重CAP)的不可靠指标。这些细胞因子具有较短的血清半衰期，且血液水平高度可变、短暂和非特异性。在大多数传染病状态下，IL-1和TNF的浓度很低(皮摩尔水平)，因此难以测量[30.］．
在急性炎症期间可在循环中测量的无数细胞因子和趋化因子中，IL-6可能是研究得最好的，也是最有价值的预后指标[31］．多重检测现在允许同时测量多种细胞因子相对容易[32］．Kellum及其同事利用GenIMS CAP研究的大型数据库发表的一篇论文表明，IL-6与IL-10的比率与CAP患者的死亡风险之间存在明显的相关性[33］．IL-6和IL-10水平升高的患者的死亡风险比这两种细胞因子水平低的患者高出20倍以上(P< 0.001)。
在一项前瞻性队列研究中，调查了CAP幸存者的全原因和特定原因的1年死亡率[34]，出院时较高的IL-6和IL-10浓度与死亡风险增加有关，随着时间的推移，死亡风险逐渐降低。每增加一个对数单位，IL-6的调整危险比范围为1.02至1.46 (P< 0.0001)， IL-10的范围为1.17至1.44 (P= 0.01)。高IL-6浓度与心血管疾病、癌症、感染和肾衰竭引起的死亡尤其相关(P= 0.008)。这些调查指出，在住院结束时测量细胞因子水平实际上可能比在就医早期测量细胞因子水平更能预测不良结果。c反应蛋白也是如此[35］．
髓细胞触发受体-1、高迁移率群盒-1等潜在标志物表达
髓系细胞上表达的触发受体-1被微生物产物上调[36］．在支气管肺泡灌洗液中骨髓细胞-1上表达的可溶性触发受体可以准确地识别机械通气患者的细菌性或真菌性肺炎，并且在这方面优于临床发现或其他实验室值。然而，这种灌洗在严重CAP患者的常规护理中并不合适。在这种严重CAP情况下，测量血浆或血清中骨髓细胞-1上表达的可溶性触发受体已被证明无助于指导病因或预后[37］．
高迁移率基盒-1非组蛋白核蛋白从受损细胞和全身炎症期间释放，已被证明是一种有前途的疾病严重程度的晚期标志物。严重脓毒症患者循环血液中高迁移率组盒-1水平较高，并保持较高水平[38］．在一项针对CAP患者的研究中，即使在出院时，高流动性组盒-1水平也经常可测量，但作为长期预后指标并无帮助[39］．未来有必要进一步研究这一显著的血浆蛋白，以确定其在严重CAP治疗中的实际临床价值。
在动物和人类实验性肺炎模型中，以及正在进行的临床研究中，不断发现其他生物标志物。这些标志物中的许多无疑将在未来被提出用于CAP的诊断和治疗。
早期微生物诊断和药敏试验
使用实时PCR和类似的基于核酸的非培养方法进行快速微生物诊断的分子生物标记物现在在一些中心可用，并且很快将在临床中常规使用[40，41］．这些技术应有助于菌血症的早期发现，应加快微生物病原体的精确诊断，并应允许迅速开始适当的靶向抗生素治疗。
最近的一项研究表明，实时PCR的可用性可以区分金黄色葡萄球菌从凝固酶阴性葡萄球菌中提取，可在90分钟内检测出甲氧西林耐药[42］．这种分子技术可以进行早期诊断和适当的治疗，在未来几年内，该程序的使用可能会成为护理的标准。
预后指标
在西方国家，CAP是导致感染死亡的主要原因[43］．理想情况下，CAP干预措施的管理策略和性质(包括住院和重症监护的需要)应根据个别患者的疾病严重程度和死亡风险进行调整。在个性化医疗的新兴时代，基于患者独特特征的快速诊断和治疗策略，重点护理将由先进的系统生物学指导，以最大限度地减少潜在的伤害，并最大限度地提高每次干预的疗效[44］．这些巨大的期望是基于一个广泛的信念，即快速获得改进的生物标志物将允许这种类型的高水平个性化护理。在充分的前瞻性研究中，这些生物标志物需要证明优于单独的标准临床标准(即临床评分系统)。这种评分系统的临床价值的例子将在以下段落中讨论。
社区获得性肺炎的生物标志物和全球严重程度评分系统的比较
CAP的生物标志物通常与使用临床评分系统的疾病严重程度的全球测量相比较。通过分析超过14000例CAP病例的数据，肺炎严重程度指数(PSI)使用两步算法，根据30天内的死亡风险将患者分为5类[45］．该指数整合了有关年龄和共存疾病的数据，以及一系列临床和实验室结果的值，在肺炎患者预后研究团队队列中的4万多例病例中进行了验证。然而，PSI可能过度强调了年龄的重要性，并且观察者之间的差异可能导致患者的错误分类，特别是在谱系的更严重的一端。PSI的缺点是将连续变量一分为二为正常/异常(以使其更友好)，但它仍然足够复杂，不鼓励常规采用。
CURB-65评分是由英国胸科学会制定的一种更简单的严重程度评分，仅基于5个因素(意识混乱、尿素氮、呼吸频率、血压和年龄65岁及以上)。它是PSI的一种易于测量的替代品，在欧洲广泛使用[46］．
对澳大利亚CAP研究数据的逻辑回归分析导致了对严重肺炎评分的SMART-COP方法的发展[47］．与接受有创性呼吸或血管升压支持有统计学显著相关的特征是收缩压低、多叶胸片受累、低白蛋白水平、高呼吸频率、心动过速、意识模糊、氧合不良和动脉pH值低:SMART-COP。SMART-COP评分≥3分，92%的患者接受了有创性呼吸或血管增压支持，其中84%的患者不需要立即入住ICU。
最后，根据2007年美国传染病学会-美国胸科学会CAP管理指南更新的预测模型[48也被广泛使用。它根据两个主要标准(需要机械通气或治疗性血管升压药物)或几个次要标准对肺炎严重程度进行评分。这些主要标准中至少有一项或次要标准中至少有三项应立即入住ICU。
降钙素原、其他激素因子和皮质醇作为社区获得性肺炎的预后指标
在炎症和感染期间，某些激素表现得像细胞因子:因此称为激素因子，PCT是其原型。其他已引起关注的潜在有用的预后标志物包括肾上腺髓质素(ADM)、利钠肽(心房利钠肽和b型利钠肽)和抗利尿激素(反映抗利尿激素)。proADM、亲心房利钠肽和b型利钠肽的测定方法最近已在欧洲上市。迄今为止，这些肽前体分子的临床经验有限，但迄今为止与PCT相比更胜一筹[49- - - - - -51］．因此，考虑测量这些多肽的潜在价值，以及对皮质醇的检测，这已经很容易获得，是及时的。
PCT是一种比几种更常用的生物标志物更有效的肺炎预后指南。在事后上述545例患者资料分析[2]，根据PSI的评估，PCT的提高与CAP严重程度的增加显著相关。CRP与白细胞计数未表现出相同的系统关系。连续测量可显著提高PCT的预后价值。因此，重症患者在ICU的相对死亡风险为1.8，显示PCT在1天内升高- PCT在3天以上升高的患者中增加至2.8 [52］．CRP水平升高或白细胞计数升高不能预测死亡率。相反，在最近的一篇论文中，CRP在入院时和入院后第3天的测量可以预测治疗失败，并可以区分早期和晚期治疗失败[53］．PCT持续高水平与较差的预后相关[54］．相比之下，PCT水平的下降通常遵循半衰期为20至24小时的对数线性曲线，表明预后良好。Luyt及其同事证明PCT动力学对呼吸机相关肺炎患者的预后也有影响[55］．
在CAP患者中，通过PSI评估，总血清皮质醇水平随着疾病严重程度的增加而增加[56］．这种关系与CRP或白细胞计数不明显。幸存者的皮质醇水平在基线时明显低于非幸存者。在预测生存的受试者工作特征分析中，皮质醇曲线下面积为0.76，与PSI曲线下面积相同。PCT、CRP和白细胞计数的预测能力都较差。在本研究中，游离皮质醇的测量与血清总皮质醇的测量相比并无优势[56］．然而，皮质醇的一个显著限制是它不能用于接受类固醇治疗的患者。
像皮质醇一样，copeptin反映了个人的压力水平——很可能正是这种压力水平的反映使他们能够预测结果。Copeptin以较高的水平(即下丘脑-垂体)反映个体压力，而皮质醇水平则更多地反映肾上腺的外周压力反应[57］．在373例CAP患者的队列研究中，copeptin随着PSI严重程度的增加而增加，与其他临床症状和发现相反，copeptin是预后的独立预测因子[49］．
在一项对急诊收治的302名CAP患者的研究中，研究了一系列潜在的生物标志物[58］．proADM(降钙素基因家族的一种成员，在感染期间广泛表达)的水平随着疾病严重程度的增加而增加，这反映在PSI评分中。在随访期间死亡的患者中，入院时的proADM水平明显高于幸存者。与PCT、CRP或白细胞计数相比，ProADM与死亡率的关系更密切，并且与PSI具有大致相同的预后准确性。proADM和PSI之间的相关性仅为50%左右，这表明proADM提供了PSI中未捕获的信息。在评估死亡风险时考虑proADM显著提高了仅基于PSI的模型的预测价值。重要的是，根据PSI, proADM水平高的患者死亡风险高，即使他们是低风险的。
凝血标记
严重脓毒症的显著特征是凝血功能的激活和伴随的抗凝血系统的下调以及纤溶功能的受损。炎症机制和凝血病变之间存在一种重要的相互作用——至少部分是由蛋白酶激活受体介导的[59];严重感染和炎症状态会持续激活这两个系统。
在已被建议作为不良结果预测指标的标记物中，有凝血酶原片段(PF1.2)，凝血酶-抗凝血酶复合物(TATc)，由凝血酶与其自然发生的抑制剂络合引起，以及d -二聚体，交联纤维蛋白的降解产物，不仅表明凝血，而且表明纤维蛋白溶解。
在CAP中，基线d -二聚体与PSI为5的患者的死亡率有很强的关系[60］．国际血栓与止血学会弥散性血管内凝血(DIC)评分[61]和类似的DIC评分系统-例如，修改后的日本急性医学协会DIC评分[62] -也高度预测严重败血症患者的结局;这些病人大部份因严重肺炎而导致严重败血症[63］．此外，纤维蛋白溶解受损的遗传易感症(纤溶酶原激活物抑制物-1水平升高)患者更容易发生肺炎[64］．
部分活化凝血活酶时间的波形分析
在活化部分凝血活蛋白时间(aPTT)测量过程中出现的异常双相透射波形被发现比PCT或CRP更准确地在更广泛的人群中区分严重脓毒症或脓毒症休克患者，至少符合两项全身炎症反应综合征标准[65］．凝块产生的双相波形与c反应蛋白和脂蛋白的复合物有关，在凝块发生时改变血浆透过率的变化率。这种双相波形是在一些aPTT机器上的特定光学系统上捕获的。双相波形测量还可以提供预后信息:入院后第1天至第3天，随后死亡的败血症患者的值明显异常于幸存的败血症患者或死亡的非败血症患者。aPTT波形分析可以轻松快速地进行，并且-尽管这项研究是在外科ICU进行的[65] -其发现可能对严重CAP患者的感染诊断有意义。
一项对200名内科-外科ICU患者进行的进一步研究表明，将aPTT波形分析与PCT相结合，可提高其在急性患者败血症识别中的特异性[66］．入院时PCT异常(>1 ng/ml)的60例患者中，40%随后被诊断为败血症。在同时有异常PCT和异常aPTT波形的30名患者中，77%患有败血症。值得注意的是，迄今为止，使用aPTT波形研究作为诊断平台并没有专门针对CAP患者。这些报告衡量了双相波形分析的诊断效用从脓毒症的许多来源和严重感染的组织部位。
弥散性血管内凝血评分
大量文献将基于广泛可用的实验室检测的凝血功能障碍的整体评估与不良预后联系起来。对drot-recogin alfa试验中安慰剂组数据的回顾性分析显示，国际血栓形成学会和止血DIC评分(基于凝血酶原时间、d -二聚体水平、纤维蛋白原和血小板计数)的增加与28天死亡率之间存在显著关系[63］．这种关系独立于年龄或急性生理和慢性健康评估II评分，但强于年龄或急性生理和慢性健康评估II评分。
在一项前瞻性研究中，国际血栓与止血学会DIC评分每增加一分，28天死亡率的优势比就增加1.25。凝血活化模式可能比任何单独参数更有帮助。有趣的是，异常的aPTT波形与DIC评分高度相关，在19%的患者中，在根据评分系统做出诊断之前就已经明显[61］．严重CAP患者出现凝血异常[67]，而缺乏这些标记物有助于排除临床败血症。
作为治疗指南
尽管大多数下呼吸道感染是由病毒引起的，但医生还是经常开抗生素，特别是对危重病人(例如，在一般情况下，呼吸道感染中滥用抗生素的情况最多)[68］．在评估急诊部门使用PCT的Pro-Resp试验中，下呼吸道感染患者被随机分为传统抗生素治疗组和PCT指导治疗组[13］．PCT < 0.1 μg/l或< 0.25 μg/l时不鼓励使用抗生素。在使用PCT算法随机分配到管理组的患者中，抗生素的使用是传统管理组的一半，没有临床或实验室结果受到影响。
虽然CAP更有可能是细菌，但通常在不到50%的病例中发现这种生物。然而，延迟使用抗生素与死亡率增加有关[69］．在这种情况下的一项随机试验中，pct引导的治疗将抗生素治疗的持续时间从中位数12天缩短至5天，而不影响83%的总体治疗成功率[70)(图2)．
抗生素治疗下呼吸道感染的算法．下呼吸道感染(LRTI)患者抗生素治疗诊断工作和指导的临床算法。急性呼吸窘迫综合征;CAP，社区获得性肺炎;慢性阻塞性肺病;抑制，混乱，尿素，呼吸频率，血压;全球慢性破坏性肺病倡议;ICU，重症监护室;PSI，肺炎严重程度指数。
在一般实践中，PCT已被证明可减少72%的抗生素接触[71］．在最近的一项研究中，CRP也显示出减少抗生素处方的潜力，但在较小的程度上[72］．
遗传和蛋白质组学标记
遗传因素与感染严重CAP的风险增加有关。大量snp和单倍型与较差的结果相关，因此是预后因素。因此，基因组学有可能成为与疾病相关的标记物的来源。
在临床上，不同病因的全身炎症反应综合征表现相似。由感染引起并随后导致脓毒症的全身炎症反应综合征患者的基因表达谱与由其他原因引起的全身炎症反应综合征患者的基因表达谱进行了比较[73］．在Affymetrix基因芯片上，数百个基因的上调或下调将炎症症状是由感染引起的患者与非感染性呼吸综合征患者区分开来。不同病因之间的基因分化涉及四个方面:先天免疫、细胞因子受体、t细胞分化和蛋白质合成调控。
尽管有证据表明，在小鼠模型中，革兰氏阴性和革兰氏阳性败血症的基因表达存在差异[74]，革兰氏阳性和革兰氏阴性脓毒症危重患者的基因表达谱没有差异[75］．
与细胞因子表达相关的遗传因素也可能影响预后。发现具有与低IL-10产生相关的特定CGG单倍型的肺败血症患者的死亡率明显高于具有替代单倍型的患者[76］．这种较高的死亡率在其他感染源中未见。人类基因组中调节先天免疫反应早期信号转导事件的基因的多态性，包括Mal [77]，伊拉克-4 [78]，及MyD88 [79，都会增加侵入性细菌性肺炎的风险。人类基因组的突变和多态性以补充系统[80]，到甘露糖结合凝集素系统[81]，以及凝血和纤溶系统[82，83也会改变侵袭性细菌性肺炎的风险和预后。毫无疑问，随着功能基因组学和转录组学在不久的将来成为重症监护病房的护理标准，更多关于CAP疾病风险、治疗反应和预后的基因组证据将会出现。
蛋白质组分析技术正变得越来越便宜，并正在达到大规模介入试验的临床可行性阶段。然而，目前在CAP的临床试验中，关于蛋白质组学的信息很少。几项这样的研究正在进行中，其结果将引起相当大的兴趣。
讨论与结论
在临床感染中，微生物、它们的毒素和宿主反应之间存在高度可变的相互作用。出现的复杂性不能用单一的生物标志物来表示，更不用说对生物标志物的单一测量了。例如，一个PCT值——无论多么低——不应作为排除疑似CAP成年患者抗生素治疗的理由。PCT不是非常早期感染的标志——也就是说，它在刺激后约6小时增加[22] -说明重新测量的重要性。入院时的单一值(与显示PCT随时间变化的连续测量相反)不是预后的良好指标。PCT高且1天升高是ICU患者死亡的早期指标[52］．这些标记所提供的信息必须在上下文中谨慎地解释。标记物应仅结合临床病史和检查，并根据经验加以考虑。此外，在将其作为常规临床工具使用之前，对标记物的生物学、优点和局限性有一个完整的了解是很重要的。
同样重要的是要注意标记物可能受到治疗的影响。免疫活性药物如类固醇经常用于急性病人，在测量生物标志物时不一定要充分考虑。例如，已知类固醇会影响皮质醇水平。这种类固醇效应可能适用于其他标志物，包括利钠肽，尽管目前的证据来自健康受试者的内毒素血症模型，而不是来自CAP患者[16］．然而，PCT似乎不受类固醇的影响。日本的一项研究表明，PCT在区分自身免疫性疾病患者的急性细菌感染和疾病爆发方面具有良好的特异性，即使他们正在服用类固醇[84］．c反应蛋白似乎也是如此。17］．标志物也可能受到肾功能的影响。终末期肾脏疾病患者尿毒症似乎可使PCT水平升高，且每次血液透析后PCT水平下降[85］．因此，诊断细菌感染的临界值可能必须适用于肾功能不全患者[86］．
未来可能在于结合来自多个标记的信息，每个标记都反映了疾病的不同方面。这样的一组可能包括一个细菌感染的标记物，一个反映凝血紊乱的标记物，一个激素和一个促炎细胞因子。该建议从联合左心室功能障碍、心肌细胞损伤、肾衰竭和炎症标志物在预测老年男性心血管死亡方面的价值增加的证据中得出合理性[81，87］．合并这四种生物标志物显著提高了仅基于年龄、血压和高血脂等已确定危险因素的模型的预后价值。有趣的是，参与预测心血管风险的四个标记物中的两个(脑钠肽前体和CRP)与上述在严重CAP背景下讨论的标记物重叠。
同样值得注意的是，用于一种目的的标记物(如诊断)在确定预后或辅助特定治疗决策时可能并不是最有帮助的。例如，PCT在排除非细菌性炎症原因和指导抗生素使用方面已被证明具有价值;然而，在未经类固醇预处理的患者中，入院时单次测量PCT可能不如单次测量proADM或皮质醇预测死亡风险。
缩写
- ADM:
-
adrenomedullin
- aPPT:
-
活化部分凝血活酶时间
- 帽子:
-
社区获得性肺炎
- c反应蛋白:
-
c反应蛋白
- 迪拜国际资本:
-
弥散性血管内凝血
- 加护病房:
-
重症监护室
- IL:
-
白介素
- 聚合酶链反应:
-
聚合酶链反应
- PCT:
-
原降钙素
- PSI:
-
肺炎严重程度指数
- SNP:
-
单核苷酸多态性
- 肿瘤坏死因子:
-
肿瘤坏死因子。
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确认
作者要感谢Rob Stepney和Brian McMunn在手稿准备方面的帮助。作者保留了对内容识别和选择的完全控制权，以及对稿件的最终批准。
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相互竞争的利益
MC-C从BRAHMS AG和Biomerieux AG (PCT检测的制造商)获得了咨询费和演讲酬金。SMO是TFPI CAPTIVATE研究的首席研究员，也是海洋州临床协调中心的同事，该中心获得了诺华公司的资助，以协助进行这项试验，并获得了Eisai、Inimex和Atox bio的研究资助。
权利和权限
关于本文
引用本文
临床综述:生物标志物在社区获得性肺炎诊断和管理中的作用。暴击治疗14日,203(2010)。https://doi.org/10.1186/cc8155
发表：
关键字
- 严重脓毒症
- 全身炎症反应综合征
- 扩散血管内凝血
- 肺炎严重程度指数
- 传播血管内凝血评分