原降钙素和c反应蛋白的降低是呼吸机相关性肺炎生存的重要预测因子

介绍

本研究试图评估的预后价值动力学原降钙素(PCT)、c反应蛋白(CRP)和临床评分(临床肺部感染评分(cpi),顺序器官衰竭评估(沙发))与机械通气相关肺炎(VAP)的结果在早期的时间点,当适当的抗菌素治疗评估。

方法

本前瞻性观察队列研究在一所教学医院进行。研究对象为自2003年10月至2005年8月连续入住重症监护病房的75例VAP患者。患者在诊断后随访28天，他们被认为是幸存者。在第28天之前死亡的患者是非幸存者。没有任何干预措施。

结果

PCT，CRP和SOFA评分均包括在单变量回归模型存活天数0和4天的变量来确定患者的年龄，急性生理和慢性健康评估（APACHE）II评分，减少ΔSOFA，减少ΔPCT和减少ΔCRP。存活直接与带有OR = 3.08（1.02〜9.26）和APACHE降低ΔPCT用比值比（OR）= 5.67（95％置信区间1.78至18.03），降低ΔCRP与OR = 3.78（1.24至11.50），降低ΔSOFAII评分与OR = 0.92（0.86〜0.99）。在一个多变量回归模型对生存，只有减少与ΔPCTOR = 4.43（1.08〜18.18），并用OR = 7.40（1.58〜34.73）减少ΔCRP仍然显著。减少ΔCPIS是不相关的生存（p= 0.59)。有一种趋势是把充足性与存活率联系起来。20例抗生素治疗不足的患者中有50%存活，55例抗生素治疗充足的患者中有65.5%存活(p= 0.29)。

结论

发病和治疗的第四天PCT和CRP的测量可以预测VAP患者的生存期。在这些标志值的任何一个的下降预示生存。

呼吸机相关肺炎(VAP)是指气管插管和机械通气开始后超过48小时发生的肺炎。当新的或进行性肺部浸润伴发热提示VAP临床诊断时，可增加白细胞计数和脓性气管支气管分泌物[1,2]，针对通过侵入性或非侵入性技术VAP的微生物诊断的实现努力是合理的[3.]。

死亡率为VAP范围从24％至50％，并且可以在某些特定设置达到76％或当肺感染是由高风险的病原体[引起4]。证据显示了身体的抗菌治疗不彻底是死亡的一个重要决定因素[5- - - - - -8]。抗微生物治疗的充分性通常是评估在治疗的第三天，临床参数和微生物鉴定的基础上。

炎症反应的标志物及其动力学已被研究用于预测脓毒症的预后[9,10和VAP [11]。特别是，原降钙素(PCT)已被评估为败血症和感染的标志物。伴有全身症状的严重全身性细菌感染与血清PCT水平升高有关。相反，病毒感染、局限性细菌感染或非感染性炎症反应不会或仅有中度升高PCT水平[12,13]。一些研究描述了PCT作为严重脓毒症的预测，抗菌效率和住院死亡率[14- - - - - -17]。鉴别诊断和抗生素治疗也可以通过使用这种标记来改善[18,19]。

考虑到PCT水平的可变性，我们有可能从理论上推断，PCT水平的升高，超过发病时的高生活水平，可能表明持续的感染活动，而数值的降低则表明感染得到了解决。我们进行了一项研究，以评估PCT、c -反应蛋白(CRP)和临床评分的预后价值临床肺部感染评分(CPIS) [20.]、顺序器官衰竭评估(SOFA) [21]，和急性生理和慢性健康评估（APACHE）II [22，在早期的VAP结果中，当评估抗菌药物治疗的充分性时。

这项研究在临床/外科26张床位的重症监护室的医院去Clínicas德阿雷格里港（HCPA），三级护理教学机构有744张病床的病房（ICU）进行。

所有疑似VAP的患者均符合本前瞻性观察队列研究。我们招募了至少18岁的患者。排除标准为既往诊断为艾滋病或中性粒细胞减少症，低于500个细胞/毫升。在48小时机械通气后发生肺炎被认为与呼吸机相关，并在开始机械通气前被判定为未孵化。VAP在机械通气开始后4天被认为早发，在机械通气开始后5天或5天以上被认为晚发[23]。APACHE II是在第一个24小时收入ICU的计算。当他们内前述45天接受化疗被认为免疫抑制患者，或者具有小于1000个/ mm中性粒细胞减少^3.。

肺炎的诊断怀疑当患者开发了以下的新的和持续的放射线浸润加上两个：（1）体温超过38℃或低于36℃;（2）白血细胞超过11,000或小于4000个/ mm^3.(3)宏观化脓性气管吸引物[24]。助理组检查发现有脓性气管内抽吸。研究纳入前24小时腋窝温度最高。

胸部透视，动脉血气，全血细胞计数，肌酸酐，总胆红素，白蛋白，PCT和CRP是由当时VAP怀疑（D0）获得，并且重复在治疗的第四天（D4）。上D0得到定量气管内吸出（QEA），重复的诊断（D3），然后每周后的第三天。获得无菌气管内吸出与抽吸导管适于将粘液集电极无盐水滴注和从用15分钟的时间间隔不同的静脉收集hemocultures的两个样品开始抗微生物处理之前。

cpi (25]，由Singh和同事[修改描述20.]，计算上D0和D3的数据的基础上。假定患者有VAP当CPIS得到了7分以上。CPIS用从D0的数据计算，添加点为微生物结果和肺浸润的进展上D3一个新的胸部X射线。对D3计算CPIS，从D3数据被用来研究的改性CPIS的动力学。

对于VAP的诊断，应该是没有的其他医疗条件，其中表现出来的症状，体征或放射学发现可能是由于证据。沙发评分计算上D0和D4。QEA被认为是积极的，当值分别为至少10⁵集落形成单位/ ml。

所有患者的VAP的临床怀疑，后来由至少7的CPIS而充实纳入标准证实，被收录并在D0接收经验性抗菌治疗。抗生素和变化的选择与重症监护队或基层服务照顾病人完全休息。修改经验性治疗是基于QEA和hemocultures的结果。机械通气，理疗及气道管理是按照所有患者的标准协议进行。

患者的进度进行至VAP，当他们被认为是幸存者的诊断后第28天（D28）。患者术前D28是非幸存者谁死。D28之前从重症监护病房出院的病人也被认为是幸存者。所有患者的VAP是由研究者之一审查，以确认的预定标准的基础上的诊断。

七十五例患者从2003年10月至2005年8月，构成了研究人群。研究方案进行了审查，并从HCPA批准人类研究委员会，并在入学前从患者的代表获得了知情同意书。该研究方案符合赫尔辛基宣言的伦理准则。

经过培训的调查人员收集D0、D3、D4和每周的数据，直到D28。记录资料包括年龄、性别、ICU入院原因、动脉血氧分压/吸入氧分数(PaO)₂/氧合指数₂),APACHEⅱ评分,沙发得分,cpi,疾病包括慢性阻塞性肺疾病、是否主动吸烟者,充血性心力衰竭的历史,历史的恶性肿瘤,免疫抑制,白蛋白,使用组胺2型受体(H2)拮抗剂,质子泵抑制剂的使用,使用糖皮质激素,透析,中央静脉导管插入术,尿路插管、机械通气时间,时间呆在ICU VAP之前,心肺复苏,插管(经口气管与鼻气管插管)和气管切开术。

根据微生物学结果记录经验抗菌治疗的充分性。适当的抗生素治疗被定义为所有分离的病原体(来自QEA培养或血液)的覆盖范围，由VAP开始时至少使用一种抗生素，由抗生素谱中的敏感性模式决定[26]。当培养物为阴性时，治疗被认为是适当的。

PCT的测定采用市售的免疫荧光测定法(Brahms PCT LIA;分析灵敏度为0.1 ng/ml，使用Lumat LB 9507发光计进行分析(Berthold, Bad Wildbad，德国)。在开始经验性抗生素治疗之前，当临床怀疑VAP诊断时就抽血。取血后立即制备血清标本冷冻，-80℃保存于HCPA研究实验室。试验在研究期结束时分批进行。

CRP的测定采用比浊法(巴德贝林，马尔堡，德国)，在HCPA实验室常规测定。

动力学定义

D0 - 二分Δ是由下式Δ= D4计算。因此ΔPCT= PCT_D4- PCT_D0ΔCRP = c反应蛋白_D4- CRP_D0和ΔSOFA= SOFA_D4- 沙发_D0。

CPIS计算上D0和D3。因此，ΔCPIS= CPIS_D3- CPIS_D0。

Δ> 0意味着增加价值和Δ≤0意味着减少值。

微生物处理

气管样品进行初步的分析与革兰氏染色。他们是否有每低功率字段（倍率×100）大于10个的鳞状上皮细胞，需要新样品[被拒绝27]。用1比例：认为是可接受的样品在1混合N-乙酰半胱氨酸，机械液化，涡旋搅拌机均化2分钟。室温孵育2小时后，再次将样品涡流混合30 s，并在无菌的0.9%生理盐水中连续稀释，最终浓度为1:100和1:10 000。在巧克力琼脂上镀0.1毫升。根据革兰氏染色结果，样本也被涂布在羊血琼脂、氮化血琼脂或麦康基琼脂上。除MacConkey琼脂培养基外，所有培养皿均在35℃、5%二氧化碳培养箱中孵育过夜，而MacConkey琼脂培养基则在无二氧化碳的正常环境中孵育。在24小时和48小时内对分离菌进行了评估，并通过菌落形态和革兰氏染色对其进行了表征。微生物经标准化实验室方法鉴定。对于接种了1:100稀释液的培养皿，5个菌落的存在被认为是10个菌落⁴，50个菌落10⁵，和500个菌落10⁶集落形成单位/ ml。在用1接种板：10,000稀释，5个菌落的存在被认为是显示10⁶集落形成单位/ ml。

统计分析

连续基准数据表示为平均值±SD。分类变量用χ进行比较²测试。连续动力学数据表示为中位数（范围）。ΔPCT，ΔCRP和ΔSOFA被归类为增加或不变/减少。克鲁斯卡尔 - 沃利斯检验来比较组连续变量。对于这些分析，双尾测试和p≤0.05为差异有统计学意义。采用Logistic回归分析确定危险因素与临床结局的关系。在多变量模型中，我们考虑了具有生物学意义的重要变量。变量与p< 0.20为单变量logistic回归，纳入多变量模型。在多变量模型中，我们认为这些变量具有显著性p<0.05。SPSS 11.0的Windows（SPSS公司，芝加哥，IL，USA）进行统计分析。

表中列出了75例VAP患者的基线特征，包括幸存者和非幸存者1。在QEAs微生物鉴定示于表2。

关于PCT和CRP从D0至D4的动力学数据显示于图1。PCT水平在幸存者较低的D0（p= 0.003）和D4（p= 0.001)。PCT水平在非幸存者中升高，但在幸存者中未升高(见表)3.）。减少ΔPCT是不相关的抗生素治疗的充分性上D0 QEA成果的基础（上p= 0.76)。在D0上，CRP水平在幸存者和非幸存者之间没有差异(p= 0.77)，在D4上(p= 0.14)。减少ΔCRP与适当的抗生素治疗是基于D0 (QEA结果p= 0.13)。CPIS在D0上没有区分幸存者和非幸存者(p= 0.32）或D3（p= 0.45)。减少ΔCPIS是不相关的生存（p= 0.59）;也不是CPIS <6上D3（p= 0.79）。减小ΔCPIS和D3 CPIS <6是不相关的抗生素治疗的充分性（p= 1.00和p分别为= 0.55)。在D4之前死亡的患者不能确定动力学，被归为失踪病例。15例患者未纳入动力学分析。8例死亡，1例于D4前出院。6例患者的数据由于逻辑缺陷而丢失。临床评分和实验室参数的变化情况见表3.。

单变量逻辑回归模型中的变量包括生存的时代,APACHE II,ΔSOFA减少,减少ΔPCT以及减少ΔCRP。结果如表所示4。生存直接关系到与优势比（OR）= 5.67（95％置信区间1.78至18.03）降低ΔPCT，p= 0.003;减少ΔCRP或= 3.78 (1.24 - 11.50),p= 0.02;用OR = 3.08（1.02〜9.26）降低ΔSOFA，p= 0.05;和APACHE II评分与OR = 0.92（0.86〜0.99），p= 0.02。年龄不显著，但p= 0.10是纳入多变量模型的一个原因。

生存的多变量逻辑回归模型包括来自单变量分析的变量。只有减少ΔPCT或= 4.43 (1.08 - 18.18),p= 0.04,减少ΔCRP或= 7.40 (1.58 - 34.73),p= 0.01，仍有统计学意义(表2)4）。

根据QEA关于D0的微生物数据，是否有足够的抗菌药物治疗并不能区分幸存者和非幸存者(p= 0.29;表5）。

对PCT，CRP和沙发的动力学脓毒性状态的影响示于表6。增加ΔPCT更频繁比脓毒症和脓毒性休克严重脓毒症和减少ΔPCT更频繁地发生在严重脓毒症和脓毒症;然而，这些结果在统计学上并不显著(p= 0.12)。在ΔCRP的性能(没有区别p= 0.96)和ΔSOFA (p= 0.97）在所有三个状态。

包括在研究的患者没有达到免疫抑制的标准。只有17.3％的患者接受糖皮质激素，没有幸存者和非幸存者（统计学意义p= 0.23）和组之间的皮质类固醇剂量（p= 0.25）。

我们的研究结果表明，在D0和D4，PCT水平与SOFA评分差异来自非幸存者幸存者。降低CRP值和PCT的减少值能够预测，分别为VAP患者七倍和四倍更大的生存机会。

CRP被用作参数，以支持感染的诊断[9]。Yentis及同事[10表明CRP较前一日水平下降25%或以上是判断脓毒症消退的良好指标，其敏感性为97%，特异性为95%，预测值为97%。CRP的降低早于脓毒症的临床解决，且较严重脓毒症患者较严重脓毒症或脓毒症休克患者更容易发生CRP降低[10]。在我们的研究结果中，CRP的绝对水平不能区分D0和D4的存活者和非存活者(p= 0.77和0.14，分别地）。尽管如此，Yentis的结果和他的同事在脓毒症患者一样，在我们的VAP患者CRP水平的下降是显著预测的生存，与OR = 7.40。

我们评估的CPIS的变化从D0的相关性D3与生存。CPIS从D0到D3的动力学选择了与公布的数据进行比较。红月和他的同事[26]研究了63例VAP的临床证据和支气管肺泡灌洗或血培养细菌学确认。在他们的样本，CPIS在整体人口逐渐下降，消费者价格指数的下降是在非幸存者生还显著但不是。当CPIS VAP后在小于6 3或5天是发病率，死亡率比在其余患者低。他们认为，接受有效的治疗方法患者在CPIS略有下降，而那些接受治疗的不足，没有这些差异进行相关的调查结果。然而，他们的死亡率无统计学显著：69.2％与不足抗生素治疗和患者充分的抗生素治疗46.0％（治疗的患者p= 0.238)。所有患者的死亡率为50.8%。那些结果与我们的部分对比。在我们的样本中，对D0和D3进行的一系列改良CPIS测量无法区分幸存者和非幸存者(p= 0.44为D0;p= 0.43 D3）。我们不能归属关系减少与生存ΔCPIS（p= 0.79）;上D3 CPIS <6也不会与存活相关（p= 0.59)。

我们评估与对D0 QEA的微生物结果的基础上，抗生素治疗的充分性CPIS的变化从D0到D3中可能存在的关联。我们不能归属关系降低ΔCPIS使用抗生素治疗的充分性（p= 1.00）和CPIS <6上D3治疗的充分性（p= 0.55）。无论是降低ΔPCT和ΔCRP是有关抗生素治疗的充分性上D0 QEA结果在我们的样本的基础上。我们也可以用抗生素治疗的充分性无相关性生存：用抗生素治疗的不足20例患者的50.0％存活，而55名患者在足量抗生素的65.5％存活（p= 0.29)。有与生存相关成分充足一种趋势，但由于缺乏统计显着性可以代表2类型错误。

多器官功能障碍综合征与死亡率相关。文森特和他的同事[21]表明，对于任何个别器官多器官功能障碍和高SOFA得分与死亡率增加有关。在他们的样品中，SOFA评分在非存活者的44％，但增加了在只有20％的幸存者（p<0.001），谁住至少1周在ICU的患者。我们与SOFA评分结果的那些相似：在SOFA评分在未存活者更高的D0（p= 0.002)和D4 (p= 0.002;表3.）和减小SOFA得分预测生存，同OR = 3.08（p= 0.05)，但在多变量logistic回归(p= 0.54）。

在我们的研究结果，PCT水平在未存活者显著走高D0（p= 0.003)和D4 (p= <0.001）。此外，在PCT水平的下降是显著预测的生存，与OR = 4.43。对患者的VAP其他研究报告中未存活者更高的PCT水平高于幸存者[28,29]。在与严重的细菌感染，Assicot和他的同事的孩子学习12报道称，在抗生素治疗期间，血清PCT值迅速下降。

我们分析的化粪池状态对PCT，CRP和沙发的动力学的影响。增加ΔPCT是感染性休克患者比败血症和严重脓毒症患者更频繁。有更频繁的减少ΔPCT败血症和严重败血症的趋势，但这些结果没有统计学显著（p= 0.12），并可以归因于样本大小。有在ΔCRP和ΔSOFA的表现在所有三个状态没有差别（p= 0.96,p= 0.97，分别)。

虽然在脓毒症发作高PCT水平已报道与致命的后果相关[三十]，这种观察不是由迈斯纳和同事[证实14]。他们比较了脓毒症和多器官功能障碍综合征过程中不同SOFA评分的PCT和CRP。多器官功能障碍综合征时PCT的测量比CRP更能反映病情的严重程度和病程。较高的SOFA评分与较高的血浆PCT浓度显著相关，而CRP升高与所观察到的评分无关。与我们的结果类似，他们发现非幸存者在第4天PCT水平升高(p<0.01）。在这项研究中，PCT水平的患者迅速下降谁回收，并幸存下来，也观察到，而CRP甚至从ICU患者的恢复和出院后增加了好几天。

生物标志物水平的变化可能意味着临床状态的改变。在最近的一项研究中，Luyt和他的同事[11]评估了63例患者在VAP期间PCT动力学作为预后标志物的价值，并在第1、3和7天进行了测量。在VAP治疗的前28天，不良结果包括死亡、VAP复发或需要抗生素治疗的肺外感染的发生。样品中PCT水平一般从D1下降到D7，但在预后不良的患者中升高。在PCT分析中，Luyt和他的同事使用了一种昂贵的仪器——时间分辨放大隐射技术。我们用发光测定法分析PCT，这是一种较便宜的商业方法。这种策略的不便之处在于没有研究技术那么敏感，但它可能提供一种经济有效的选择。我们的研究设计也有一些区别:我们的主要结果是生存，我们评估了四天内PCT的变化，这可能在临床上更相关，因为这是VAP治疗经常被重新评估的时间范围[31]。

考虑到死亡率VAP的，这是非常需要早期的实验室指标预测生存或有必要重新评估初始经验性抗菌治疗。在我们的样本，减少ΔSOFA，ΔPCT和ΔCRP是显著预测的单变量中的生存分析，但多变量回归模型只能维持ΔPCT和ΔCRP作为独立预测生存，早在D4。当暴露于细菌毒素的患者可能表达标志物的不同血清水平，并且这种刺激可以是多因素的。动力学的优点是，独立地为绝对值的，降低值与存活;这个结果是暗示在刺激炎症的减少和暴露于细菌毒素的减少。

在治疗开始和第四天PCT和CRP的测量可以预测VAP患者的生存。在这两种标记值的下降预示生存。那些有好结果的，早在第四天识别可能可能有助于确保抗菌治疗的充分性。具有较大的样品需要进一步的研究以建立标记动力学的组合是否能够被用于引导抗菌治疗，特别是在其中的微生物没有被识别的情况。

• 生存直接关系到降低在呼吸机相关肺炎降钙素原和C-反应蛋白的水平。

APACHE:

APACHE =急性生理和慢性健康评估

CPIS：

临床肺部感染评分

CRP：

CRP = C-反应蛋白

ICU：

ICU =重症监护病房

HCPA：

HCPA =医院去Clínicas德阿雷格里港

要么：

OR =比值比

PCT:

PCT =原降钙素

QEA：

QEA =定量气管内吸

沙发:

SOFA =序贯器官衰竭评价

特许经销商:

VAP =呼吸机相关性肺炎。

FIPEHCPA，阿雷格里港，巴西的医院去Clínicas德阿雷格里港进行，并且 - 该研究由丰杜德Incentivo一个Pesquisa资助。

隶属关系

1. 巴西联邦大学内医系，Rua Ramiro Barcelos 2400 - 4o Andar, Porto Alegre, 90035-003, Brasil
   • 雷纳托塞利格曼
   • ＆保罗JZ特谢拉
2. 医院去Clínicas德阿雷格里港，2350，街拉米罗巴塞罗斯，阿雷格里港，90035-003，巴西
   • 雷纳托塞利格曼
   • ，蒂亚戈·C·里斯本
   • 菲利普·T·赫兹
   • 塔尼亚B Filippin
3. 德累斯顿-诺伊施塔特医院，工业大街40号，德国德累斯顿D-01129号
   • 迈克尔•梅斯纳
4. 统计系，联邦大学南里奥格兰德州，9500，大道。本图贡萨尔维斯43-111，阿雷格里港，Prédio，91509-900，巴西
   • Jandyra MG Fachel
5. 联邦大学南里奥格兰德州，炫酷宇宙报Feevale ,, 2755，RODOVIA RS 239，新汉堡，93352-000，巴西
   • 圣保罗JZ特谢拉

通讯作者

对应到雷纳托塞利格曼。

相互竞争的利益

德国勃拉姆斯公司举办了关于炎症标志物的讲座，MM因此获得了报酬。作者声明，没有更多的竞争利益。

作者的贡献

RS开发研究设计并协调实施。RS, MM和PJZT参与了结果的解释/讨论，并起草和修改了原稿。RS、TCL和FTH负责患者招募和数据收集。RS和TBF进行了实验室测试。RS、PJZT、JMGF进行统计分析。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

重印和权限