针对线粒体活性氧小说治疗炎性疾病和癌症

有多个来源的活性氧(ROS)的细胞。线粒体ROS生产的主要网站,已经引起了相当大的兴趣,因为它是最近发现线粒体ROS (mtROS)直接刺激生产的促炎细胞因子和病理条件等各种恶性肿瘤、自身免疫性疾病,心血管疾病都有共同的表型mtROS增产高于基础水平。几个优秀的评论关于这个主题已经出版,但不断变化的新发现授权更多关于这一主题的最新和全面的审查。因此,我们最近更新的了解线粒体生成和调节生产mtROS和mtROS的功能在生理和病理条件。此外,我们描述新开发的方法来探测或清除mtROS和比较这些方法的细节。彻底了解这个话题和mtROS-targeting药物的应用研究具有重大意义,对发展更好的疗法对抗炎性疾病和炎症恶性肿瘤。

自由基等活性氧生成在各种正常的生理条件。然而,ROS也参与许多病理条件包括心血管疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病。尽管在这一领域的强化调查,但是目前的抗氧化疗法不是临床有效打击这些病理条件表明我们对这个领域的理解是有限的,有一个需要缩小“知识鸿沟”为了发展更有效的新疗法(1]。虽然ROS历来被认为是细胞代谢的有毒副产品,最近的研究表明,细胞“学到”利用活性氧对细胞信号的目的。在类似于蛋白质的磷酸化改性中,术语“氧化还原信号”是出现在引用的事件由活性氧氧化修饰的蛋白质。事实上,有多种细胞中活性氧的来源包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX) [2)、黄嘌呤氧化酶(XO)、解偶联的一氧化氮合酶(NOS),细胞色素P450,线粒体电子传递链(等)。然而,在这些潜在来源mtROS——吸引了越来越多的关注,因为它是最近发现mtROS直接导致炎性细胞因子的生产和先天免疫反应(3激活)的新特征RIG-I-like受体(RLRs) [4],inflammasomes [5),增殖蛋白激酶(MAPK) [6]。

心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因在西方世界。近75%的CVD-related死亡动脉粥样硬化的结果发现在80 - 90%的美国人是30岁以上的。早期动脉粥样硬化病变中可以检测到年轻人一样年轻7岁(7,8]。是一种慢性自身免疫性炎症条件与特定的心血管疾病的危险因素,动脉粥样硬化的发展是受先天免疫系统的异常反应和生产过剩的促炎细胞因子(9,10]。最近的进展描述mtROS导致生成一个新的范式,封锁的mtROS生产可以作为一个有前途的治疗抑制促炎细胞因子的生产和动脉粥样硬化。虽然有几个优秀的评论发表5年前在这个话题11,12),最近新发现强制更新更及时和全面审查13- - - - - -15]。因此,在本文我们认为当前的理解几个引人注目的问题:1)如何线粒体ROS的生成和处理;2)生产mtROS如何监管;和3)信号通路是什么mtROS的目标。此外,我们描述的方法来探测mtROS和分析这些不同的方法的优点和缺陷。此外,我们证明mtROS调节重要的血管功能在生理条件下,激活炎症通路以应对心血管疾病的危险因素。深入理解这些过程是至关重要的发展新型治疗药物对慢性炎性疾病如动脉粥样硬化。

生产mtROS

线粒体有基础课结构,包括线粒体外膜,膜间隙、内线粒体膜和矩阵(图1)。代mtROS等主要发生在位于内线粒体膜在氧化磷酸化的过程(OXPHOS)。氧化磷酸化是一个重要的细胞过程,使用氧气和单糖创建三磷酸腺苷(ATP),这是细胞的主要能源来源。五大蛋白复合物参与这个过程(雨果基因命名委员会网站,表1)。这些等复合物命名复杂的我(NADH脱氢酶(辅酶q), 45蛋白质亚基),复杂的二世(琥珀酸脱氢酶、4蛋白质亚基),复杂的三世(10 ubiquinol-cytochrome c还原酶,蛋白质亚基),复杂的IV(细胞色素c氧化酶,19个蛋白质亚基),和复杂的V (ATP合酶,19个蛋白质亚基)。电子捐赠从烟碱腺嘌呤二核苷酸(NADH)复杂的我和黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)复杂二世通过等,最终减少O₂在复杂的四水。与此同时,带正电的质子(H⁺从线粒体基质)正积极投入到膜间隙,导致增加负电荷在线粒体基质和调节正电荷膜间隙,从而创建一个线粒体膜电位(Δψ_米)内线粒体膜。这个proton-motive力允许复杂的V - ATP合酶(ATP)生成三磷酸腺苷二磷酸腺苷(ADP)和无机磷酸盐当质子通过复杂的V酶进入线粒体基质。然而,通过事故或设计,等等的过程并不完美。泄漏的电子在复杂我第三和复杂导致部分减少氧气形成过氧化物(O₂^。)。据估计,0.2%到2.0%的O₂被线粒体生成O₂^。(11]。有三个泄漏事件:复杂我泄漏O₂^。第三对线粒体基质,而复杂的泄漏O₂^。对膜间隙和线粒体基质(11,16]。随后,阿₂^。是迅速dismutated过氧化氢(H₂O₂)由两个歧化酶包括超氧化物歧化酶2 (SOD2)在线粒体基质和超氧化物歧化酶1 (SOD1)线粒体膜间隙。总的来说,两个O₂^。和H₂O₂在这个过程中被视为mtROS生成。然而这两个mtROS有不同的命运。鉴于其亲电性质和短半衰期,O₂^。很难通过线粒体外膜,不太可能成为细胞信号转导分子的候选人。相反,阿₂^。可以接受与一氧化氮(NO) radical-radical反应形成过氧亚硝基(ONOO吗₂^。)在线粒体中,有害氧化剂能够诱导的DNA损伤,破坏线粒体的完整性和不可逆转的修改的蛋白质(11]。相比之下,H₂O₂比O疏电子的、更稳定₂^。。事实上,浓度的H₂O₂在线粒体是100倍啊₂^。(17]。这些性质使线粒体H₂O₂一个理想的信号分子的细胞。

清除的mtROS

由于mtROS的高反应活性和毒性,哺乳动物细胞进化出了一系列的抗氧化酶系统清除mtROS一旦生成。上一节中提到的,SOD抗氧化酶催化歧化作用的O的家庭₂^。到H₂O₂。随后,H₂O₂迅速水减少了其他两个酶,过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)(图1)。应该注意的是,所有的线粒体抗氧化酶是由核基因编码的但不是线粒体基因组,这些酶是随后导入线粒体蛋白质翻译后。

杆

三种亚型的草皮已确定,包括SOD1 /铜-锌超氧化物歧化酶(SOD) (CuZn-SOD) SOD2 /锰超氧化物歧化酶(SOD) (Mn-SOD)和细胞外SOD3 (EC-SOD)。SOD1广泛分布在整个细胞细胞质、细胞核和线粒体膜间隙(18]。SOD2表示只有在线粒体基质(18],SOD3发现在细胞外空间。SOD2的生理重要性高亮的发现与其他SOD亚型,SOD2的缺乏导致基因敲除小鼠早期新生儿死亡(19)和颈动脉的内皮功能障碍proatherogenic载脂蛋白E (ApoE)缺乏的老鼠11,20.]。

过氧化氢酶

过氧化氢酶是一个heme-containing四聚物四个多肽链,降低H₂O₂水。虽然过氧化氢酶高效降低过氧化氢,它可能不会发挥核心作用在线粒体清除ROS主要在过氧化物酶体,除了因为它是本地化的老鼠心脏线粒体并部分取决于过氧化氢酶清除ROS (21]。然而,过度的过氧化氢酶在ApoE−−老鼠导致动脉粥样硬化的缺陷22]。此外,过度的过氧化氢酶线粒体减少氧化损伤,抑制心脏病理,延长小鼠的寿命(23]。这些结果表明过氧化氢酶的重要性在抑制心血管炎症和损伤和动脉粥样硬化。

GPx

GPx催化还原失活的H₂O₂使用减少谷胱甘肽(GSH)作为辅助因子。谷胱甘肽是一种含有三个氨基酸残基的三肽包括谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸。过程中减少H₂O₂,谷胱甘肽氧化氧化谷胱甘肽(GSSG)。GSSG然后回收的谷胱甘肽酶谷胱甘肽还原酶(GR)利用NADPH作为底物13]。因此,最佳的清除能力的维持谷胱甘肽是依赖NADPH商店的生物利用度。GPx不足导致加速动脉粥样化形成的ApoE−−老鼠,强调谷胱甘肽过氧化物酶的重要性在抑制血管炎症和动脉粥样硬化24]。

酶类

是一个家庭的抗氧化抗氧化蛋白的酶调节细胞因子诱导的过氧化水平和调节信号通路(25]。有六个抗氧化蛋白在这个家庭。重要的是,H₂O₂亲和力的酶类2最高(100%),然后是谷胱甘肽(< 0.01%),Cdc25B(< 0.0001%)和蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(< 0.000001%),展示(抗氧化蛋白的重要性1]。过度的线粒体基质的酶类(peroxiredoxin-3)阻止小鼠心肌梗死后左室重构和失败(26]。

硫氧还蛋白

硫氧还蛋白小蛋白质扮演各种各样的角色取决于绑定交互和氧化还原酶的活动。哺乳动物thioredoxin-2 (Trx2)是线粒体蛋白质。Trx2不足导致胚胎致死在妊娠期10.5天,胚胎显示大量的细胞凋亡。成熟的时机正值线粒体功能。此外,Trx2防止血管病理ApoE-knockout小鼠模型的心血管疾病(27]。此外,积累的数据强烈支持的角色Trx2防止oxidant-induced通过调节细胞凋亡的线粒体渗透性转换(28]。

合成mtROS拾荒者

尽管一些天然抗氧化剂,包括维生素E可以减少mtROS;然而效果毕竟有限,因为他们没有积累在线粒体也他们有效地穿过血脑屏障29日,30.]。为了解决这个问题,一些合成mtROS拾荒者已经开发出来。这些化合物很容易通过生物膜,包括血脑屏障,进入细胞和组织受到mtROS [31日]。第一个有针对性的活性氧清除剂是MitoVit-E维生素E的共价连接到triphenylphosphonium阳离子(32]。MitoVit-E减少ROS生产和主动脉内皮细胞凋亡诱导氧化应激,但它是无效的对缺血新生大鼠纹状体损伤(33]。第二个活性氧清除剂是MitoQ10包括亲脂性的triphenylphosphonium阳离子共价连接通过一个脂肪族链接器泛醌衍生物(34]。排毒一个氧化剂的物种后,可以再生MitoQ10呼吸链。MitoQ10抑制线粒体氧化损伤在啮齿动物心肌缺血和再灌注损伤的模型33]。此外,动物实验的结果使用MitoQ10或另一种化合物称为SkQ1承诺。当灌注通过孤立的心脏准备或喂老鼠,SkQ1能够减少ischemia-induced心律失常和梗塞大小;SkQ1用于一个惊人的一百万倍浓度低于MitoQ。正在进行的临床研究的结果等待怀着极大的兴趣(33]。

监管mtROS

线粒体活性氧产量是由mtROS生产和处理,是由许多因素,如线粒体膜电位、线粒体代谢状态,O₂水平(35)(图2)。

线粒体膜电位(Δψ_米)

如上所述,Δψ_米创建当质子泵从线粒体基质膜间隙电子通过等。这个概念,更高(更极化)Δψ吗_米与大mtROS代文学中普遍存在,这被认为是由于慢电子传递(11,20.]。支持这个观点的观察Δψ时减少ROS生成_米是通过化学解偶联剂(36),如羰基氰化物p - (tri-fluromethoxy) phenyl-hydrazone (FCCP) [37),或过度的线粒体解偶联蛋白(规定)38]。然而,它也表明,在心肌细胞线粒体解偶联等使用化学解偶联剂实际上增加了活性氧积累(15]。调和这种明显的差异,redox-optimized活性氧平衡假说提出,说明生理ROS信号发生在一个优化的线粒体膜电位,和氧化应激可以发生在高Δψ的极端_米或低Δψ_米(15]。这个假设是基于氧化还原的夫妇参与底物氧化(NADH)氧化还原的夫妇参与抗氧化防御系统密切相关(NADPH)。因此,它是至关重要的一个适当的水平的Δψ平衡_米保持矩阵NADPH而不是辅酶ii⁺线粒体抗氧化酶系统,这是必要的。换句话说,增加线粒体解偶联等可以增加活性氧的生产主要是因为细胞的抗氧化系统被破坏。

线粒体代谢的状态

线粒体代谢状态,调节mtROS生产是另一个重要因素。线粒体的代谢状态的概念提出了布里顿机会和广义相对论威廉姆斯在1955年(39]。我是第一个呼吸状态观察到当孤立线粒体被添加到线粒体呼吸中含有氧和无机磷酸盐,但没有ADP和减少呼吸底物(39]。州我泄漏呼吸可以在一定程度上支持未定义的内源性底物,氧化,慢慢耗尽。州二世是substrate-limited残余的耗氧量,增加ADP孤立后线粒体悬在线粒体呼吸介质没有减少基质(39]。州第三呼吸是ADP-stimulated呼吸隔离耦合的线粒体的ADP和磷酸盐浓度高,支持定义衬底或底物结合饱和氧气水平(39]。为非耦合状态IIIu (u)经常在生物能学本质区别OXPHOS容量和non-coupled ETS能力。州四世是在孤立的线粒体呼吸状态获得国家三世,当添加ADP磷酸化完全ATP由电子转移从呼吸基质O定义₂(39]。状态V是呼吸状态与孤立的协议获得线粒体序列的状态我第四状态后,当O的浓度₂是关闭oxygraph室和零氧耗尽(厌氧状态)达到39]。国家V是原始出版物中定义在两个方面——国家V可能通过抗霉素治疗和乏氧生活。休息线粒体(IV)的特点是低电子流和ATP合成、低利率的O₂消费和高NADH / NAD⁺比导致高活性氧产量。当线粒体合成ATP III(国家),相反的发生(电子流和ATP合成高,高O₂消费,高NADH / NAD⁺),导致较低的活性氧产量(40]。

重要的是,没有和Ca等内生调节器^{2 +}可以调节的生产mtROS通过调节线粒体的代谢状态。没有是一种扩散气体合成了三种NOS酶包括内皮NOS(以挪士),诱导NOS(间接宾语)和神经元NOS (nNOS)。这三种酶分享50 - 60%在氨基酸序列同源性,有一个氨基端与血红素加氧酶域,精氨酸-四氢生物蝶呤(BH4)绑定域名,一个中央钙调蛋白(CaM)绑定的地区,和c端还原酶域NADPH,时尚,FMN结合位点(41]。线粒体的标识号(42),等有几个没有的事实^。reactive-redox金属中心(11)强烈认为没有作为一个重要的角色调制器mtROS生产。不可以调节线粒体呼吸和耗氧量通过可逆的绑定和抑制在复杂的静脉,导致NADH的积累和增加活性氧的生产(43]。线粒体还参与Ca^{2 +}体内平衡,作为高容量、低亲和力瞬态Ca^{2 +}商店。与不,看起来温和增加线粒体Ca^{2 +}刺激的电子流动速度等,从而减少mtROS代(44]。然而,应该指出的是,线粒体钙^{2 +}过载增加mtROS生产,这是独立于线粒体的代谢状态(45]。

O₂浓度

MtROS生产还取决于O₂浓度。作为细胞啊₂浓度增加,mtROS产量的增加线性(46]。然而,在缺氧,矛盾增加mtROS发布报告(47]。这个mtROS版本似乎来自复杂的三世和功能作为管理者的低氧诱导因子1α(HIF-1α)。然而,精确的分子基础的底层看似有争议的环境氧含量和mtROS生产之间的关系仍然是模糊的。redox-optimized ROS平衡假设前面提到的可以用来解释这种差异。它是假定Δψ缺氧细胞表现出高_米和增强mtROS生产由于低电子流(15]。在此设置中,增加代mtROS可以松了一口气,overexpressing线粒体跟单信用证(48]。

线粒体质量

MtROS另外改动线粒体质量。理论上,mtROS代应该水平呈正相关,细胞中的线粒体的数量。然而,它已经表明,线粒体生物起源因素peroxisome-proliferator-activated receptor-γ共激活剂1α(PGC1α)不仅增加线粒体质量也增加许多抗氧化酶的表达包括GPx和SOD2 [49]。因此理所当然,线粒体质量不是调节mtROS生产的一个重要因素。

线粒体融合

线粒体是动态的细胞器,经常改变他们的数量,大小,形状,和分布响应内部和细胞外刺激。从原有激增后,新鲜的线粒体输入常数核裂变和核聚变的周期可以分为两个不同的国家——个人状态和网络状态。当妥协与各种伤害,孤独的线粒体是受到细胞器退化,这依赖于自噬,自食的过程,在多种细胞活动中扮演关键角色。最近的报告表明,缺陷对线粒体自噬降解选择性(mitophagy)与神经退行性疾病相关,强调mitophagy细胞功能的生理相关性(50]。线粒体的核裂变和核聚变过程是重要的重新分配他们的蛋白质,保护细胞免受有害影响的线粒体DNA突变(mtDNA)。这些过程是受N-ethylmaleimide-sensitive因素附件蛋白受体(陷阱)同蛋白质包括mitofusin-1−2 (51]。是否mtROS调节线粒体融合尚不清楚,但据报道,mtROS增强线粒体碎片(52]。

转录因子

几个核转录因子(TFs)具有良好的功能在细胞核中也存在于线粒体,线粒体TFs (mitoTFs)。MitoTFs包括核激素受体家族以及TFs p53等核因子k B (NF-κB)和信号传感器和催化剂激活下游的转录(统计)绑定生长激素和细胞因子的细胞表面受体(53]。这些TFs有几种不同的机制在调节线粒体功能和ROS水平。P53可以绑定到bcl - 2家族成员和凋亡。此外,p53可以抑制SOD2。另外,干扰素调控转录因子(IRF)家庭3 (IRF3)可以与proapoptotic蛋白质伯灵顿。此外,TFs包括cAMP-responsive转录因子(分子),NF-κB,肌细胞增强器factor-2D (MEF2D)和STAT3均可调节基因的表达。

STAT3最初确定为一个转录因子,调节基因表达在细胞因子白介素6 (IL)和IL - 10等,最近发现调节mtROS通过独立核因子机制活动,但依赖于它能够直接调节等的活动(13,54]。已经表明STAT3存在于线粒体基质,和STAT3在小鼠的心脏缺陷会导致活动减少复杂的复合体I和II,同时增加mtROS我13]。然而,STAT3的分子机制调节等活动不清楚,还有待决定STAT3 STAT蛋白中是独一无二的线粒体基质和调节mtROS本地化。自STAT3响应细胞因子il - 6和il - 10的家庭,自己调节细胞新陈代谢过程中,人们很容易推测,通过调节线粒体等活动和mtROS代,STAT3细胞因子信号通路细胞新陈代谢的链接。

HIF-1介导慢性缺氧适应性反应和降低氧的可用性通过调节基因的表达。HIF-1减少mtROS生产在缺氧条件下由多个机制包括:我)在细胞色素c氧化酶亚基开关的细胞色素c氧化酶亚基四世(COX4) 1 COX4-2调节亚基,增加线粒体复杂IV的效率;二世丙酮酸脱氢酶激酶1)感应,分流术离线粒体丙酮酸;三世19)诱导BCL2 /腺病毒E1B kDa protein-interacting蛋白质3,触发线粒体选择性自噬;和四世)诱导微rna - 210,块组装所需的铁/ S集群氧化磷酸化(55]。

表观遗传调控酶蛋白去乙酰酶抑制剂

最近的进步证明了第三类(NAD +依赖性−)去乙酰酶抑制剂称为sirtuins蛋白在抑制炎症发挥至关重要的作用。具体地说,这些sirtuins蛋白的亚细胞位置包括细胞核(sirt - 1基因、2、6、7),胞质(sirt - 1基因,2)和线粒体(SIRT-3 4 5) [56)建议这些Sirtuins蛋白在这些位置的重要功能33,57]。内皮SIRT1的过度表达可以抑制动脉粥样硬化和维护正常的内皮功能在高脂肪饮食的老鼠58),还可以防止高血糖诱导血管细胞衰老(59]。最近的进展表明,sirtuins蛋白的复杂的监管职能可以通过白藜芦醇激活,抗氧化剂多酚化合物分离出葡萄皮。白藜芦醇已经显示出有前途的临床益处抗衰老60,抗炎61年,抗糖尿病62年],抗病毒[63年],anti-neoplastic [64年),和anti-CVD代理(65年]。几个机制sirtuins蛋白功能被发现,例如,Sirt1诱发以挪士功能和促进没有生成。Sirt1抑制1型血管紧张素受体和增强组织金属蛋白酶抑制剂。Sirt1还诱发超氧化物歧化酶和其他抗氧化基因和抑制细胞ROS的负担。

细胞因子

早在十年前,mtROS已经发现引起肿瘤坏死因子(TNF) -αceramide-dependent介导的信号通路(66年]。然而,mtROS不出现一个角色TNF-α触发NF-κB激活和ICAM-1表达内皮细胞(67年]。后公布,TNF-α诱发mtROS calcium-dependent增加导致的脱落TNF-αreceptor-1和减少微血管炎症的严重程度68年]。另一个促炎细胞因子,interferon-γ(IFN-γ)能够上调线粒体等许多核基因编码的表达和诱导mtROS estrogen-related的激活受体α(ERRα)和共激活剂过氧物酶体proliferator-activated受体γcoactivator-1β(PGC1β)。

脂肪组织不仅是能量储存器官,但也是一个内分泌器官能产生大量的细胞因子称为发病(69年]。两个adipokine家族成员,瘦素、抵抗素已被证明增加mtROS产量(70年,71年]。瘦素是一个循环adipokine参与的控制体重。毫不奇怪,瘦素可能与线粒体“交谈”,诱发mtROS通过增加脂肪酸氧化通过激活蛋白激酶A (PKA) (70年]。抵抗素是另一个adipocyte-derived细胞因子在胰岛素抵抗中发挥重要作用,脂肪形成和炎症。通过减少线粒体Δψ_米和活动的抗氧化剂包括过氧化氢酶和SOD,抵抗素可能引起生产过剩的差别以挪士对这些mtROS在内皮细胞(71年]。

最近的一份报告显示,CD8 + T细胞记忆,但不是CD8 + T效应(苔麸)细胞,拥有大量的线粒体呼吸产能闲置(SRC)。SRC是一个额外的能力可以在细胞产生能量增加压力或工作,这与细胞的生存。Interleukin-15 (IL-15), CD8 + T细胞记忆的关键细胞因子,调节SRC和上调线粒体氧化代谢的生物起源和表达的肉碱棕榈酰转移酶(CPT1a)的代谢酶,控制病原反应一步线粒体脂肪酸氧化(FAO)。这些结果证明细胞因子的生物能量学稳定性控制记忆T细胞在感染后通过调节线粒体代谢(72年]。此外,IL-15转基因老鼠跑两次,只要控制同窝出生run-to-exhaustion试验和优先使用脂肪能量代谢。IL-15转基因小鼠骨骼肌有高表达的细胞内介质的氧化代谢引起的运动,包括sirtuin 1、过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -δ,PPAR-γcoactivator-1α,和PPAR-γcoactivator-1β[73年]。

Non-mitochondrial活性氧的来源

在某些情况下,non-mitochondrial生成的活性氧可以增强mtROS生产,这一过程称为“ROS-induced ROS”。它已经证明了许多其他ROS-producing酶,包括NADPH氧化酶(74年)、黄嘌呤氧化酶(75年),而非耦合以挪士(76年),可以刺激mtROS生产。“ROS-induced ROS”系统血管紧张素ⅱ(Ang II)的下游信号通路的特点。Angⅱ是一个著名的刺激器NADPH-oxidase-derived ROS (77年),但一个角色和II-mediated mtROS下游的细胞信号最近也出现了(74年]。事实上,它已经表明,通过激活NADPH氧化酶,Angⅱ诱导mtROS,进而导致NADPH氧化酶的进一步激活。此外,清除mtROS使用mitochondria-targeted抗氧化剂可以中断这种恶性循环,显著降低血压发生之后Ang II-induced高血压(78年]。

其它来源的活性氧诱导mtROS如何的问题仍然存在。然而,p66的重要性^人体自燃在这个过程中,p66突出显示^人体自燃是本地化的线粒体膜间隙内,可以直接电子转移细胞色素c来啊₂生成mtROS [79年]。重要的是,细胞内抗氧化剂谷胱甘肽等被认为维持线粒体的p66形式^人体自燃处于不活跃状态(80年]。因此,p66^人体自燃可能作为thiol-based线粒体氧化还原传感器,信号诱导mtROS当细胞质ROS水平高。因此,动脉粥样硬化的危险因素,氧化低密度脂蛋白,激活p66^人体自燃通过NADPH氧化酶(81年]。此外,p66不足^人体自燃基因使老鼠抗动脉粥样硬化的并发症82年]。

MtROS MtROS水平和信号

曾经认为的仅仅是细胞新陈代谢的副产品,mtROS越来越被视为重要的信号分子(83年]。在低水平,mtROS被认为是重要的代谢适应见缺氧。中等水平的mtROS,等危险信号刺激的toll样受体4配体细菌内毒素脂多糖(LPS),参与调节炎症反应。最后,高水平的mtROS激活细胞凋亡和自噬通路能够诱导细胞死亡(83年)(图3)。但是,mtROS信号在细胞内是如何呢?蛋白质的磷酸化修饰的事件一样,mtROS促进细胞信号通过一定的氧化活性半胱氨酸残基的蛋白质(84年]。半胱氨酸残基可以存在于一个数量的氧化状态,包括sulfenic形式(RSOH), (RSO sulfinic形式₂H)和酸性硫酸基的(RSO)₃H)的形式。尽管大多数硫醇基的pKa自由半胱氨酸是8和9之间,某些活性半胱氨酸残基的周边环境可以导致减少大幅修改pKa低至4 - 5。这些活性半胱氨酸残基(RS^{- - - - - -}RSOH)很容易氧化。RSOH是不稳定的,可以接受进一步氧化成一起₂h .此外,在氧化压力大于生成RSOH和我一起₂H, RSO₃H是生成的。尽管代RSOH和我一起₂H是容易可逆,RSO的形成₃H是不可逆(图4)。使用计算方法和蛋白质组学方法,建议^{- - - - - -}可能存在于超过500个蛋白质,允许mtROS调节各种细胞中蛋白质的目标(85年,86年]。

低mtROS

越来越多的证据表明,在缺氧条件下调节HIF-1αmtROS释放。HIF-1αheterodimeric蛋白由一个α亚基,β亚基(87年),后者被既定的表达。然而,稳定的α亚基是由氧含量,它是在缺氧条件下稳定而经历了蛋白酶体降解在常氧条件下(83年]。图片越来越清楚的认识到,HIF-1α稳定响应mtROS然后反馈和抑制mtROS的生产(83年]。后者反馈活动是最近提出的线粒体基因的识别,NADH脱氢酶(辅酶q) 1α复形,4-like 2 (NDUFA4L2)作为直接HIF-1α目标(88年]。用人NDUFA4L2-silenced NDUFA4L2敲除细胞,表明抑制mtROS代通过NDUFA4L2 upregulation引起HIF-1α是一个重要的细胞在低氧适应的过程。

温和mtROS

最近的一些研究揭示这一事实mtROS作为重要的信号分子,调节炎症过程。一方面,胞质中的一名成员核苷酸绑定和寡聚化域(点头)同受体(NLR)家庭,pyrin域包含3 (NLRP3)包含inflammasome (caspase-1激活蛋白复合物)显示被mtROS激活(5]。的NLRP3 inflammasome multiprotein复杂传感器组成的蛋白质NLRP3,适配器蛋白质ASC和炎症蛋白酶前体pre-caspase-1 [89年]。尽管几个传感器蛋白质包括NLRP3, NLRC4 (NLR家庭,底牌4),AIM2(缺席在黑色素瘤2),和NLRP6 (nod样受体家族pyrin域包含6)已被证明与caspase-1 inflammasomes形式,在NLRP3 inflammasome吸引了最多的关注由于其协会大量炎性疾病的发病,发病机理(90年]。构象变化NLRP3导致组装caspase-1 inflammasome和激活的,促进成熟和促炎细胞因子的分泌IL-1β和地震。除了它的作用在调节炎症过程,NLRP3 inflammasome还驱动炎性细胞死亡的一种形式,称为pyroptosis [91年]。相比非炎症细胞凋亡,pyroptosis引起局部炎症,因为它是与caspase-1乳沟的pre-IL-1βpre-IL-18和成熟的IL-1β释放的地震(92年]。而凋亡细胞保持其质膜完整性,直到最后阶段的细胞凋亡,毛孔迅速在pyroptotic细胞的质膜形成。这样毛孔提供直接的方式释放炎性分子包括IL-1β和地震(93年]。值得注意的是,它已经表明,自噬堵塞导致积累不正常,线粒体mtROS生成,也激活了NLRP3 inflammasome [5]。此外,NLRP3和适配器ASC硝唑与内质网(ER)和线粒体inflammasome刺激。然而,它仍然未知NLRP3是否mtROS的直接目标。事实上,这种想法是受到活性氧抑制剂阻止启动,而不是激活NLRP3 inflammasome [94年]。启动的NLRP3 inflammasome控制inflammasome激活的门槛,其中包括感应pro-IL-1β和NLRP3表达(89年]。在这方面,mtROS可能参与诱导NLRP3成绩单翻译后的上游NLRP3激活。基于组织的表达水平的差异NLRP3和其他inflammasome组件,我们提出了小说“三层模式和炎症特权”的解释组织的准备发作的炎症反应刺激(95年]。

另一方面,它已经表明,mtROS导致氧化和MAPK磷酸酯酶的失活,导致持续MAPK激活(96年]。此外,抑制mtROS生产变弱MAPK LPS引起的激活和il - 6的生产而巨噬细胞缺乏inflammasome组件LPS刺激后产生正常的il - 6水平与野生型巨噬细胞(97年]。因此,在一个关键机械的分歧,mtROS也可以调节inflammasome-independent促炎细胞因子il - 6等影响转录因子通路。事实上,mtROS似乎也激活NF-κB和诱导细胞表面粘附分子的upregulation在内皮细胞内皮细胞激活计划的一部分(67年,98年]。

高mtROS

类似于caspase-1激活inflammasomes,激活相关的结构蛋白复合物称为apoptosome还需要mtROS [99年]。Apoptosome是一种低聚物的结构组装时细胞凋亡与激活因子(APAF) 1细胞色素c从线粒体释放和激活apoptosome启动细胞凋亡的招聘和激活pre-caspase-9 [One hundred.]。MtROS有助于apoptosome激活线粒体的氧化毛孔,导致细胞色素c释放(99年]。如果涉及mtROS inflammasome和apoptosome激活,机制调节信号通路的选择什么?一种可能性是,mtROS释放的强度或持续时间决定了最终的生物的结果,与高水平的mtROS能够诱导凋亡细胞死亡。

最近的证据表明mtROS参与诱导自噬,另一种形式的程序性细胞死亡(101年]。饥饿的细胞刺激形成的活性氧,定位与线粒体。细胞治疗与抗氧化剂药物消除starvation-induced自噬。此外,一个特定的自噬调控蛋白质活性半胱氨酸残基,autophagy-specific基因ROS-sensitive 4 (ATG4)所示。这个新工作模型mtROS氧化ATG4和诱导自噬需要进一步检查。

通过荧光探针检测mtROS

最近的进展描述mtROS大大受益于使用荧光探针的新进展mtROS的检测。荧光染料包括dichlorodihydrofluorescein (DCF)和dihydroethidium(她)被广泛用于检测细胞内ROS在早期研究。而贴现是应用最广泛的探针检测细胞内H₂O₂,她是最常用的荧光指示剂为O₂^。。在共轭mitochondria-specific标记如MitoTracker使用共焦显微镜,可以确定从线粒体ROS生成102年- - - - - -104年]。最小化效应减去来自non-mitochondrial细胞器荧光信号,一些专门针对线粒体荧光指标被修改。最常见的方式是通过使用亲脂性的阳离子,是吸引潜在的负面环境引起的跨内线粒体膜质子梯度。

MitoSOX是triphenylphosphonium (TPP +)与她复合。它利用了陡峭的电化学梯度穿过线粒体内膜丰富TPP-tag荧光比线粒体与胞质内的100倍(105年]。MitoSOX被有效地用于直接检测mitochondria-derived O₂^。在不同的细胞类型(106年]。然而,她的反应和MitoSOX ROS产生荧光两个产品,其中一个是O₂^。特定的,而另一个是在一般的氧化应激反应形成的。因此,荧光显微镜或相关流仪技术不足以衡量superoxide-specific MitoSOX羟化产品使用古典她和小说。高效液相色谱(HPLC)方法需要分离和识别这些产品(78年,107年)(表2)。

附加一个TPP +主题phenylboronate酯生成MitoPY1 [108年),这是一个生物兼容的探针检测mitochondria-derived H₂O₂。MitoPY1选择性响应提高H₂O₂水平显著增加荧光共焦显微镜和流式细胞术检测方法(108年]。但是应该注意:phenylboronate MitoPY1一半也与ONOO反应^{- - - - - -},所以MitoPY1将如何应对这个分子。

高度活性氧(hROS),包括氢氧自由基(^。哦),次氯酸(HOCl), ONOO^{- - - - - -},生成二次mtROS形成(O₂^。H₂O₂)[109年]。他们都是剧毒的直接氧化核酸,细胞中的蛋白质和脂类。^。哦,源于H₂O₂通过芬顿化学的铁或铜中心普遍存在于线粒体。同样,没有线粒体产生的氮氧化物能结合O₂^{- - - - - -}形成ONOO^{- - - - - -}。此外,髓过氧化物酶(mpo)催化的反应H₂O₂成HOCl,可能可以扩散到和线粒体损伤。因此,几个探测器检测这些线粒体hROS已经开发出来。例如,MitoAR和MitoHR是由附加rhodamine-like荧光团(功能相似的TPP主题)要么4-amino-phenyl芳基醚或4-hydroxy芳基醚组,分别。以太主题MitoAR和MitoHR猝灭荧光发射。反应与线粒体hROS劈开了淬火主题和结果在高度荧光罗丹明类记者(110年]。MitoAR主要检测^。哦,HOCl MitoHR是最敏感的^。哦,这两个两个探针也与ONOO反应^{- - - - - -}在较慢的速度。

检测mtROS的其他方法

等抑制剂和mitochondria-targeted抗氧化剂

结合传统活性氧的检测方法(她荧光)等抑制剂还能帮助识别mtROS [111年- - - - - -114年]。这种方法是工具,但这些抑制剂的结果并不总是一致的。例如,使用完整的细胞时,复杂的我抑制剂鱼藤酮可以减少或增加活性氧产量(104年,115年]。线粒体抑制剂的另一个潜在的问题是他们的中断等,这可能会改变细胞代谢如ATP合成。在这方面,在研究mtROS mitochondrial-targeted抗氧化剂是一种很有前途的工具。一系列的化学成分抗氧化剂已经连着TPP清除mtROS,包括α-tocopherol (MitoVitE) [104年),硝基氧(MitoTEMPO) [78年),和泛醌(MitoQ) [114年]。其中,MitoQ mitochondria-targeted特征是最好的抗氧化剂在动物研究34,105年,116年]。泛醌的MitoQ形式由mtROS泛醌的氧化形式,由复杂二世很快re-reduced等,恢复其mtROS清除能力。此外,MitoQ是安全的口服至少24周在小鼠和大鼠117年]。由于这些原因,口头管理MitoQ一直在测试体内动物实验和防止氧化应激在多种心血管疾病,包括:高血压(118年),心肌缺血再灌注(I / R)损伤(119年),在I型糖尿病肾脏损害120年),脓毒症(121年,122年由硝酸甘油()和内皮损伤123年]。

ESR

在一些实验中,电子自旋共振(ESR)光谱是用来研究mtROS [74年,124年]。如超氧化物自由基有未成对电子,因此顺,用ESR检测。应用不同的自旋探针、细胞渗透与nonpermeable,允许一个定位和区分mtROS和non-mtROS以及细胞内和细胞外ROS。ESR实验的另一个优点是,可以冷冻细胞或组织样本和分析。此外,ESR有潜力在确定化学ROS的身份。例如,MitoDEPMPO已经开发成一个mitochondria-targeted nitrone陷阱的ESR检测mitochondria-derived超氧化物(125年]。此外,它可以用来分析细胞悬浮。然而,ESR检测的敏感性低于基于荧光方法。此外,ESR检测不能申请活性氧检测细胞内的分布和决心在单个细胞(表2)。

MtROS血管细胞

内皮细胞(ECs)

即使大量的氧气,ECs严重依赖糖酵解而不是OXPHOS-mitochondrial呼吸产生ATP (126年]。然而,ECs还含有线粒体功能,氧化磷酸化继续(127年,128年]。因此,线粒体的主要功能在ECs可能监管一代的活性氧对细胞信号的目的,但不是一代的ATP对能源生产。如果这是真的,ECs可以调节mtROS生产不危害到他们的能源需求。的确,mtROS参与调节多种重要的内皮功能在基底条件下而激活促炎途径针对ECs(心血管风险因素129年]。

在正常生理条件下,mtROS能够调节血管内稳态。首先,它已经表明,血管内皮生长因子(VEGF)促进内皮细胞迁移通过mtROS培养的人脐静脉内皮细胞(130年]。内皮迁移是至关重要的在不同的生理条件包括伤口愈合和血管修复。VEGF增加线粒体代谢和mtROS生产。此外,mitochondria-targeted抗氧化剂防止VEGF-induced内皮迁移。其次,mtROS有助于endothelium-dependent血管舒张(131年]。内皮调节血管内稳态响应剪切应力等合成血管舒张药没有。用ESR和histochemofluorescence方法,它已经表明,剪切流增加活性氧的生产在人类冠状动脉阻力,可被线粒体复杂我抑制剂鱼藤酮。此外,复杂的我和复杂三世抑制剂,但不是NADPH氧化酶抑制剂,明显阻塞流膨胀。值得注意的是,ROS生成响应流内皮剥蚀后明显减少,表明内皮mtROS流形成的重要作用。第三,mtROS也ECs低氧诱导适应性反应的重要性。在低啊₂浓度,线粒体HUVECs(人类脐静脉内皮细胞)已被证明产生活性氧等酶的激活AMPK(活化蛋白激酶),因为:1)AMPK活化伴随着缺氧条件ROS的产生;2)抗氧化剂可以拯救低氧诱导AMPK活化;3)AMPK活化并没有发生在ρ⁰HUVECs缺乏线粒体。在心血管疾病的风险因素的挑战,然而,过度生产mtROS内皮细胞线粒体。血管压力,等氧化脂质、高葡萄糖,和血管紧张素ⅱ,都可以诱发mtROS ECs。(图5、表3)。

氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。大量的证据表明,保留和低密度脂蛋白的氧化修饰,随后激活ECs启动动脉粥样硬化病变的形成(132年]。OxLDL触发粘附分子的表达和分泌的趋化因子ECs,哪个驱动器免疫细胞浸润。从这个意义上讲,oxLDL已被证明导致ECs mtROS体外(102年,133年,134年]。使用共焦显微镜,它已经表明,相当一部分oxLDL-induced细胞ROS硝唑线粒体。此外,ECs缺乏线粒体功能显示大幅减少细胞ROS形成刺激oxLDL [102年]。的精确机制即oxLDL诱发过度mtROS代ECs定义仍然不佳。有人建议,oxLDL大大降低耗氧量和线粒体酶活性等(133年]。OxLDL也增加线粒体膜电位和减少SOD2蛋白质含量(134年]。此外,c-Jun n端激酶(物,一个MAPKs)的小干扰RNA (siJNK)大幅减少oxLDL诱导mtROS生产。OxLDL包含高度异构生物活性物质的混合物(135年]。Lysophosphatidylcholine (LysoPC,活性成分来源于oxLDL)占近50%的磷脂酰胆碱当量oxLDL和被认为是一个关键因素,有助于proatherogenic oxLDL活动(136年]。正因为如此,一项研究表明,活性氧产量lysoPC主要发生在线粒体和线粒体钙的增加^{2 +}吸收(104年]。

Hyperglycemia-high葡萄糖。高血糖症是一个关键的2型糖尿病患者的心血管危险因素(137年]。高葡萄糖是第一个确定致病性压力诱发mtROS ECs (111年]。高荧光光纤glucose-induced牛主动脉ECs的几个因素包括抑制剂预防等复杂,氧化磷酸化的解偶联剂,解偶联蛋白1和SOD2111年]。此外,正常化mtROS水平治疗后细胞的这些代理可以防止高glucose-induced激活的蛋白激酶C,晚期糖化终产物的形成,山梨糖醇积累和NFκB激活(111年]。后来,其他研究报告类似的结果(112年,138年]。一项研究表明,抑制ROS的解偶联生产等显著减少引发glucose-mediated感应高表达在人类主动脉ECs (112年]。另一项研究链接高glucose-dependent mtROS增加消费的H₂年代(138年]。有趣的是,传统药理学药物包括抗炎Sirt1激活白藜芦醇抗炎/抗癌药物大麻二酚和降血脂药药物辛伐他汀已被证明,以防止高glucose-induced mtROS [139年- - - - - -141年]。MitoSOX荧光的测量表明,白藜芦醇变弱高glucose-induced mtROS生产在人类冠状动脉ECs。白藜芦醇的提出,通过途径包括upregulation抗氧化防御机制,变弱mtROS生产(139年]。另一篇论文表明,高葡萄糖显著增加mtROS NF-κB激活,upregulation伊诺,和EC粘附分子细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) transendothelial单核细胞迁移,monocyte-endothelial粘附在人类冠状动脉ECs。值得注意的是,上述效应引起的高葡萄糖被大麻二酚预处理(减毒140年]。同样,辛伐他汀减少高glucose-induced mtROS牛视网膜毛细血管内皮和施加对早期糖尿病大鼠视网膜血管损伤的保护作用[141年]。最近的一项研究提出,急性暴露于低葡萄糖也增加mtROS生产在人类脐静脉ECs (142年]。有趣的是,抗糖尿病药物二甲双胍能扭转低glucose-induced内皮功能障碍通过抑制过度mtROS生产。

血管紧张素ⅱ。Angⅱ是另一个致病的压力源,介导内皮功能障碍,促进血管炎症和动脉粥样化形成(143年]。Angⅱ治疗牛主动脉ECs显示显著增加mtROS生产用ESR检测。这种效应与减少内皮没有可用性(74年]。后来,同一组证实这个结果使用MitoSOX荧光探针。有趣的是,补充人体主动脉ECs与mitochondria-targeted抗氧化剂mitoTEMPO Angⅱ刺激后废除了MitoSOX信号(78年]。此外,mitoTEMPO还可以防止损失引起的内皮没有Angⅱ在培养ECs和完整的老鼠。此外,治疗高血压小鼠mitoTEMPO盎II-induced高血压发病后显著降低血压和大幅提高endothelium-dependent血管舒张。

巨噬细胞(MΦ)和树突细胞(dc)

单核吞噬系统由单核细胞、MΦ,DCs (144年]。这些细胞都来自相同的位于骨髓造血的前体及其主要功能是吞噬作用,细胞因子分泌和抗原表达。MΦ和DCs前体释放到循环单核细胞,并在几天他们退出通过内皮循环到身体组织和分化成成熟MΦ和DCs。

MΦ的吞噬反应包括ROS的产生通过NADPH-oxidase-dependent呼吸破裂。然而,最近的研究表明,mtROS也有一个重要的角色在MΦ先天免疫反应(145年]。激活一个子集的toll样受体(TLR1、TLR2和TLR4)导致线粒体的招聘MΦmtROS时间和增加生产。这增加mtROS生产包括订婚TLR信号适配器,肿瘤坏死因子receptor-associated因子6 (TRAF6)和蛋白质的进化途径信号中间人数)线粒体。ECSIT涉及线粒体等组装。然后两个分子之间的相互作用会导致ECSIT泛素化和浓缩线粒体导致mtROS增产。另外,清除mtROS MΦ线粒体的过氧化氢酶表达导致缺陷细菌杀死,确认mtROS MΦ杀菌活动的重要作用。

DCs是强大的抗原递呈细胞,能够诱导T和B反应以及免疫耐受。比较其前体单核细胞,DCs明显地表现出更多的线粒体和更高的内源呼吸活动(146年]。复杂的我抑制剂鱼藤酮预防线粒体数量的增加以及DC分化。此外,鱼藤酮和过氧化氢酶治疗抑制增长因素mtROS DCs,表明DC的分化可以由mtROS DCs。

平滑肌细胞(smc)

血管smc迁移和增殖刺激时,细胞因子和纤维发生的因素147年]。MtROS扮演重要的角色在这个过程中发现它们的增长表明调解NFκB / Akt信号通路的活化反应4-hydrocynonenal (4-HNE)刺激血管smc (148年]。此外,smc mtROS也扮演一个角色在诱使皮动脉的收缩149年]。冷收缩皮肤动脉通过选择性地增加α的活动₂-adrenoceptors(α₂ars)。复杂的我在α抑制剂鱼藤酮可以废除低温的反应可以增加₂ars活动,显著抑制低温的反应可以收缩反应。动脉粥样硬化疾病的设置,增厚斑块使血管smc容易缺氧,因为糟糕的灌注。复杂我再次抑制剂鱼藤酮废除低氧诱导HIF-1α蛋白表达和活性氧生成,表明关键作用的mtROS病理条件(150年]。

MtROS和癌症

位于线粒体代谢的中心理论的癌症(151年]。正常情况下,细胞分化主要依赖于线粒体呼吸产生ATP的氧气(生成36摩尔。ATP /摩尔。葡萄糖)。只有在有限的氧气可用性将健康细胞依靠他们的能源(无氧糖酵解生成2摩尔。ATP /摩尔。葡萄糖)。然而,大多数肿瘤细胞采用的“有氧糖酵解”能源生产方式(151年]。这种现象也被称为Warburg效应(152年),科学家在一开始是困惑的,因为它是高能源效率低下。但是,后来发现癌细胞有其他重要的代谢需求,超越ATP的生成。癌细胞在一个方面,尤其在应对挑战氧化应激(153年]。在高度增殖的癌细胞,致癌突变的存在促进异常代谢和蛋白质翻译,导致活性氧的生成率增加。发现Warburg效应有利于转化细胞的移植抗氧化系统来抵消活性氧的积累。一个糖酵解的关键酶———丙酮酸激酶,在这个过程中扮演着重要的角色:肿瘤细胞只表达这种酶的胚胎M2对碘氧基苯甲醚(PKM2) [154年)和细胞内活性氧的增加可以抑制PKM2在这种酶活性半胱氨酸残基的氧化(155年]。这种抑制PKM2然后会导致减少等价物来消除活性氧的生产转移葡萄糖代谢成磷酸戊糖途径(155年]。通过这样做,PKM2的监管性质提供防止癌细胞过度mtROS生产中常见癌症(156年]。

MtROS和高血压

高血压与ROS增加相关生产在几个关键的靶器官,包括血管、肾脏、中枢神经系统,所有导致血压的规定(157年]。Angⅱ、荷尔蒙通常与高血压、显示在这些网站增加活性氧产量。NADPH氧化酶的一个关键的角色在这个过程已经证明在体外和体内158年]。然而,后来的研究表明,Angⅱ激活NADPH氧化酶进一步导致线粒体功能障碍和增加mtROS生产(74年]。Trx2重要的是,转基因小鼠,线粒体抗氧化酶,显示抵抗的发展和II-induced高血压和内皮功能障碍(159年]。此外,Ang II-induced高血压也大大减毒通过overexpressing SOD2或治疗与mitoTEMPO [78年]。这些研究强烈证明抗氧化剂的潜在战略专门针对线粒体可能是治疗高血压和其他疾病。

MtROS和动脉粥样硬化

多行体内的实验数据表明,过度mtROS脉管系统内促进动脉粥样硬化的发展。ApoE^−−/缺乏SOD2的老鼠,mitochondria-specific抗氧化酶,表现出加速动脉粥样化形成动脉分支点(160年]。SOD2也显示预防颈动脉内皮功能障碍的ApoE^−−/老鼠(20.]。值得注意的是,转基因Trx2的过度表达,另一个线粒体抗氧化酶,改善内皮功能,降低动脉粥样硬化病变的载脂蛋白e^−−/老鼠是通过减少氧化应激和增加没有生物利用度(27]。仍有有限的知识mtROS参与人类动脉粥样化形成;然而,流行病学数据显示,基因核苷酸多态性导致减少SOD2函数与动脉粥样硬化风险增加有关161年]。此外,还有显著增加mtDNA损害在人类动脉粥样硬化动脉组织标本比正常的人类(160年]。事实上,增加mtDNA破坏也是一个共同的表型的多种疾病,包括神经退行性疾病(162年)和癌症(163年]。mtDNA包含基因编码的关键结构单元三四个蛋白复合物等复杂的我、III和IV)(表1)[164年],mtDNA损害将导致增加mtROS生成和mtDNA损害的程度是一个指数mtROS的水平。

MtROS和其他炎症性疾病

它一直认为ROS比动脉粥样硬化与许多其他炎性疾病,包括多发性硬化(165年),类风湿性关节炎166年),甲状腺炎(167年),和1型糖尿病168年]。最近,然而,它已被确定,mitochondria-derived ROS而不是NADPH oxidase-derived ROS促进TNFR1-associated促炎细胞因子的生产周期综合症(陷阱)6]。陷阱是一个autoinflammatory障碍与增强先天免疫反应有关。它是由突变的基因编码1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1),导致异常激活MAPKs [169年]。人们已经发现,mtROS,线粒体氧化能力,Δψ_米都是增加在人类患者细胞和小鼠细胞窝藏砂岩圈闭TNFR1突变(6]。此外,清除mtROS使用MitoQ废除炎性细胞因子的生产在这些细胞LPS刺激后,强调针对mtROS作为小说的潜在治疗陷阱和其他炎症性疾病。

氧化应激长期以来被认为是一个主要玩家在动脉粥样硬化和其他炎症性疾病的发展。这导致了热情的使用的抗氧化剂在疾病的预防和治疗。然而,随机临床试验的结果的维生素C和维生素E有令人失望170年- - - - - -173年]。如果氧化应激至关重要的发展和表现atherosclerosis-related疾病包括心肌梗死和中风,为什么有这么多的临床试验没能证明它的治疗效果?一种可能性可能与这一事实有关只有一小部分已知的抗氧化剂体内实际上是位于线粒体。鉴于mtROS直接驱动促炎细胞因子的生产,我们可以推测,具体针对mtROS可能导致更好的结果在抗击慢性炎性疾病,如动脉粥样硬化。然而,为了将这些知识从台式到床边,未来的研究,充分描述mtROS生物化学和特定角色mtROS在需要执行这些炎性疾病。我们希望我们的审查将鼓励调查员进入这一重要领域的研究和加快转化医学和治疗。

4 hne:

4-hydrocynonenal (4-HNE)

ADP:

二磷酸腺苷

AIM2:

没有在黑色素瘤2

AMPK:

活化蛋白激酶

Angⅱ:

血管紧张素ⅱ

APAF:

细胞凋亡激活因子

载脂蛋白e:

载脂蛋白E

ATG4:

Autophagy-specific基因4

ATP:

三磷酸腺苷

BH4:

四氢生物蝶呤

凸轮:

钙调蛋白

考克斯:

细胞色素c氧化酶亚基

CPT1:

我肉毒碱棕榈酰转移酶

分子:

cAMP-responsive转录因子

心血管疾病:

心血管疾病

贴现:

Dichlorodihydrofluorescein

DCs:

树突细胞

她:

Dihydroethidium

ECs:

内皮细胞

ECSIT:

进化保守的信号中间人数通路

以挪士:

内皮号

呃:

内质网

ERRα:

Estrogen-related受体α

ESR:

电子自旋共振

等:

电子传递链

FADH2:

黄素腺嘌呤二核苷酸

粮农组织:

脂肪酸氧化

FCCP:

羰基氰化物p - phenyl-hydrazone (tri-fluromethoxy)

GPx:

谷胱甘肽过氧化物酶

格:

谷胱甘肽还原酶

谷胱甘肽:

谷胱甘肽

GSSG:

氧化谷胱甘肽

HIF-1α:

低氧诱导因子1α

高效液相色谱法:

高效液相色谱法

hROS:

高度活性氧

HUVECs:

人类脐静脉内皮细胞

ICAM-1:

细胞间粘附molecule-1

IFN-γ:

Interferon-γ

IL:

白介素

伊诺:

诱导号

IRF:

干扰素调控转录因子

物:

c-Jun n端激酶

有限合伙人:

脂多糖

LysoPC:

Lysophosphatidylcholine

MAPK:

增殖蛋白激酶

MEF2D:

肌细胞增强器factor-2D

mitoTFs:

线粒体TFs

mpo:

髓过氧物酶

mtDNA:

线粒体DNA

mtROS:

线粒体活性氧

MΦ:

巨噬细胞

NADH:

烟碱腺嘌呤二核苷酸

NADPH:

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸

NDUFA4L2:

NADH脱氢酶(辅酶q) 1α复形,4-like 2

NF-κB:

核因子k B

NLRC4:

NLR家族底牌4

NLRP3:

nod样受体家族,pyrin域包含3

NLRP6:

nod样受体家族,pyrin域包含6

nNOS:

神经元NOS

号:

一氧化氮合酶

氮:

NADPH氧化酶

oxLDL:

氧化低密度脂蛋白

OXPHOS:

氧化磷酸化

PGC1α:

Peroxisome-proliferator-activated receptor-γ共激活剂1α

PKA:

蛋白激酶

PKM2:

M2丙酮酸激酶同工酶

PPAR:

过氧物酶体proliferator-activated受体

RLRs:

RIG-I-like受体

ROS:

活性氧

smc:

平滑肌细胞

陷阱:

附件蛋白质受体N-ethylmaleimide-sensitive因素

SOD:

超氧化物歧化酶

SRC:

多余的呼吸能力

统计:

信号传感器和转录的激活

TFs:

转录因子

TLR:

toll样受体

肿瘤坏死因子:

肿瘤坏死因子

TNFR1:

1型肿瘤坏死因子受体

TPP +:

Triphenylphosphonium

TRAF6:

肿瘤坏死因子receptor-associated因子6

硫氧还蛋白:

硫氧还蛋白

跟单信用证:

解偶联蛋白

VCAM-1:

血管细胞粘附molecule-1

XO:

黄嘌呤氧化酶

α2-ARs:

α2-adrenoceptors

Δψm:

线粒体膜电位

这部分工作是由美国国立卫生研究院拨款支持HL094451和HL108910 XFY, HL67033, HL82774和HL77288 (HW)和美国心脏协会奖学金啊11 pre7610011 (JM)。

从属关系

1. 心血管研究中心、药理学和血栓形成研究中心,天普大学医学院的宽阔大街3500号,费城,宾夕法尼亚州,美国19140年

   鑫源李、Pu方、Jietang Mai,香港王&小风阳

2. 心血管研究中心和外科学系,天普大学医学院的宽阔大街3500号,费城,宾夕法尼亚州,美国19140年

   埃里克·T崔

相应的作者

对应到杨小风。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

XL主要文献进行搜索和起草了手稿。PF, JM等输入和修改了手稿提供了素材。HW和XFY构思领域提供的学习和专业知识。所有作者阅读和批准最终的手稿。

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