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COPD患者贫血和缺铁:促红细胞生成剂和静脉补铁矫正贫血的流行率和效果

BMC肺医学体积14，文章号:24（2014）引用本文

摘要

背景

对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的缺铁(ID)和贫血知之甚少。本研究的目的是:(i)研究慢性阻塞性肺病加重住院患者中贫血和ID的患病率和治疗。(ii)研究伴有慢性阻塞性肺病和慢性肾脏疾病的流动性贫血患者在使用皮下促红细胞生成剂(ESAs)和静脉(IV)铁治疗纠正贫血前后的血液学反应和呼吸困难程度。

方法

(i)我们检查了所有COPD急性加重(AECOPD)患者的医院记录，以评估贫血和ID的调查、患病率和治疗。(ii)我们用ESAs和iv -铁联合治疗12例贫血性COPD门诊患者，每周1次，持续5周。一周后，我们用视觉模拟量表(VAS)测量血液学反应和呼吸困难的严重程度。

结果

(i)住院COPD患者的贫血和铁缺乏:在连续107例AECOPD住院患者中，47例(43.9%)在入院时被发现贫血。60例非贫血患者中的2例(3.3%)和47例贫血患者中的18例(38.3%)检测了血清铁、转铁蛋白饱和度百分比(%Tsat)和血清铁蛋白。所有18例(100%)贫血患者均有ID，但没有人在住院前、住院期间或出院时口服或静脉补铁。(ii)干预门诊研究:在12名贫血门诊患者中，有11人(91.7%)发现了ID。血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)和VAS评分随ESAs和iv -铁治疗显著升高。∆Hb与∆VAS之间存在极显著的相关性;r年代= 0.71 p = 0.009，在∆Hct和∆VAS之间;r年代= 0.8 p = 0.0014。

结论

ID在COPD患者中很常见，但很少被发现或治疗。然而，用ESAs和IV铁纠正COPD患者的ID可改善贫血、ID，并可能改善呼吸困难。

同行评审报告

背景

10-30%的慢性阻塞性肺病(COPD)患者有贫血[1- - - - - -15］．贫血与死亡率和发病率增加有关，包括住院费用增加和医疗费用增加[1- - - - - -15］．COPD中的贫血与呼吸困难和步行距离的负面影响有关[5]，通过更低的峰值摄氧量和更低的峰值工作速率来判断循环效率(与非贫血性COPD患者相比)[16]以及需要家庭氧疗及在休息及运动时较低的平均外周氧值[9虽然贫血有很多原因，但可能主要是由慢性阻塞性肺病的炎症性引起的。[12]，细胞因子的增加导致贫血和缺铁(ID) [17，18］．

尽管在一项基于美国人群的横断面研究中发现血清铁和%TSat水平与一秒用力呼气量(FEV 1)水平直接相关，但关于铁缺乏(ID)在COPD中的作用的信息很少[19］．此外，COPD患者的铁摄入量约为正常对照组的一半[20.］．

令人惊讶的是，据我们所知，没有一项研究报告使用这两种药物中的任何一种，即促红细胞生成剂(ESAs)或静脉注射(IV)铁治疗慢性阻塞性肺病的贫血和/或缺铁。

我们的假设是功能性ID可能是COPD患者的普遍情况。为了验证这一假设，我们回顾性地回顾了107例因AECOPD入院的患者。

我们的诊所致力于治疗慢性肾脏病(CKD)和充血性心力衰竭(CHF)引起的贫血[21，22，我们发现12名患者也患有慢性阻塞性肺病。我们评价了ESAs和IV铁治疗贫血和ID的临床效果。

方法

特拉维夫医学中心伦理委员会批准了这项研究。

研究1

我们检查了2012年1月1日至2012年12月31日收治的所有AECOPD患者的医院记录，以评估这些患者贫血和ID的患病率、调查和治疗。COPD诊断基于管理数据库中的编码信息。

研究2

我们确定了12名在我们诊所接受过治疗的确诊为COPD的贫血(定义为Hb < 12 g/dl)患者。我们分析了联合皮下ESAs和iv -铁对这些患者呼吸困难的影响。基线时检查的患者特征包括CKD、CHF、高血压、糖尿病、血脂异常和所服用的药物。

贫血通过ESAs和iv -铁的联合治疗得到纠正，每周一次，持续5周，最后一次给药后一周进行最终评估。静脉注射铁(200毫克单质铁)为两支5毫升的Venofer - Sucrose (Vifor Int, St. Galen, Switzerland)安瓿(每个安瓿共含有100毫克单质铁)。这些剂量间隔一周(总共1000毫克元素铁)，持续5周。每周以10,000国际单位皮下(sc) Recormon (Roche, Basel, Switzerland)的形式给予ESAs，持续5周，同时给予IV铁。每周随访时测量体重、身高和血压。在每次就诊和第五次治疗后一周进行的血液检查包括:血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、红细胞(RBC)和RBC指数、红细胞分布宽度(RDW)、血小板、血清铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度百分比(%Tsat)(血清铁除以血清转铁蛋白乘以100%)、血清铁蛋白、白蛋白、SGOT、SGPT、血清肌酐。提出了ID的几种定义[23]在这里，我们通过三个不同的标准来定义ID:(i)血清铁蛋白<100 ng/ml， (ii) %TSat <20%，或(iii)血清铁蛋白<100 ng/ml或血清铁蛋白100-300 ng/ml和%TSat <20%的组合。估计肾小球滤过率(eGFR)由MDRD方程计算[24］．

根据美国胸科学会(American Thoracic Society)的建议进行肺功能测定[25］．1秒用力呼气量(FEV 1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC均为预测值的百分比，在EPO-IV铁治疗前测量，但在EPO-IV铁治疗后不测量。

在基线和第五次注射促红细胞生成素和静脉注射铁后一周评估健康感知。我们使用视觉模拟量表(VAS)制作一条10厘米长的线，其中一端的得分为0，对应着在短距离行走或休息时极度严重的呼吸困难，另一端的得分为10，对应着在行走或休息时没有呼吸困难。患者在最后一次联合治疗前和最后一次联合治疗后1周的状态上打了一个X。

统计分析

所有结果研究2报告为中位数和四分位范围[IQR]。所有变量均不服从正态分布，因此采用Wilcoxon符号秩和检验来评估处理后变量的变化。计算所有参数的前后值之间的Spearman相关系数，以检验两个测量值之间的关系。双尾值p < 0.05被认为是显著的。

使用SAS for windows version 9.2进行统计分析。

结果

研究1- AECOPD住院患者贫血和缺铁的患病率

在107例AECOPD患者的连续住院记录中，47例(43.9%)患者在入院时被发现贫血(Hb < 12 g/dl)， 60例(56.1%)无贫血(表2)1)．60例非贫血患者中只有2例(3.3%)进行了ID调查(血清铁、%TSat和血清铁蛋白)，而47例贫血患者中有18例(38.3%)进行了ID调查。根据我们的标准，所有18例(100%)贫血患者都有ID，但没有人在入院前、住院期间或出院时口服或静脉补铁。在18例贫血患者中，如果仅将ID定义为血清铁蛋白<100 ng/ml，则在11/18(61.1%)中发现。如果ID仅定义为%TSat <20%，在18/18(100%)。如果定义为血清铁蛋白<100 ng/ml或血清铁蛋白100-300 ng/ml和%TSat <20%的组合，则在18/18(100%)中发现。无论使用什么定义，ID都非常普遍。在两名非贫血患者中，测量了铁状态，其中一名患者的%TSat为40%，血清铁蛋白为200 ng/ml，不缺铁，而另一名患者的%TSat为14%，血清铁蛋白为160 ng/ml，缺铁。

表1107例慢性阻塞性肺病急性加重住院患者的人类学和临床特征
全尺寸表

研究2-门诊干预研究

基线评估

12例患者的人类学和临床特征(表2)中位年龄为74.0岁[66.5-79.5]。既往有高血压、慢性肾脏病、慢性心力衰竭、糖尿病、血脂异常病史，既往或现在有吸烟史者非常常见;确实所有人都有CKD。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)和/或血管紧张素II受体阻滞剂(arb)， β受体阻滞剂和他汀类药物被频繁使用。所有人都在使用支气管扩张剂。

表212例慢性阻塞性肺病门诊患者的人类学和临床特征，以ESAs和静脉铁治疗贫血
全尺寸表

FEV1基线为预测值的46.5% [40-55]，FEV1/FVC基线为预测值的65.5%[49-68]。脉搏血氧仪测量的中位基础氧饱和度为94.5%[92-96]。

红细胞指数

贫血均为正常细胞性和正常色变，MCH、MCV和MCHC均值正常。平均RDW增加。

缺铁率

如果仅定义为<100 ng/ml的血清铁蛋白，则在6/12(50%)中发现。如果仅定义为%TSat <20%，在9/12(75%)。如果定义为血清铁蛋白<300 ng/ml和%TSat <20%的组合，则在9/12(75%)中发现。如果定义为(我们定义的)血清铁蛋白< 100 ng/ml或血清铁蛋白100-300 ng/ml和%TSat <20%的组合，则在11/12(91.6%)的病例中发现。无论使用何种定义，铁缺乏在这些流动贫血性COPD患者中非常常见。

治疗结果

血红蛋白和红细胞指数

最后一次注射后一周，Hb从最初的中位数9.9 g/dl[9.2-10.6]上升到12.35 g/dl [11.6-13.0] (p = 0.0005)。Hct同样从29.9%[28.0-31.5]增加到38.1% [35.0-39.4](p = 0.0005)。中位RBC计数从3.3个细胞/mcL[3.2-3.7]增加到3.9个细胞/mcL [3.6-4.3] (p = 0.01)。

铁指数

最后一次给药后一周，血清铁蛋白和%TSat较基线显著升高。血清铁蛋白从99 ng/ml[48.6-127.4]到330.6 ng/ml [243.4-615.2] (p = 0.005)， %TSat从12.8%[11-19.1]到24.0% [18.5-27.9](p = 0.005)。

其他血液参数

RDW、WBC、淋巴细胞和血小板变化均不显著(表2)3.)．

表312例慢性阻塞性肺疾病门诊患者在ESAs和静脉铁治疗前后的生化和血液学参数
全尺寸表

血红蛋白和红细胞压积的校正和呼吸困难的改善

VAS评分从最初的2.5[2-3]增加到8.5 [7-10](p = 0.0005)。

基线Hb与VAS或基线Hct与VAS之间无显著相关性。∆Hb与∆VAS之间存在极显著的相关性;r年代= 0.71 p = 0.009，在∆Hct和∆VAS之间;r年代= 0.8 p = 0.0014(图1)．

图1
图1

12例接受ESAs和静脉铁治疗的COPD患者贫血参数与视觉模拟量表(VAS)评分的相关性一个．血红蛋白(Hb)与VAS的相关性。B．红细胞压积增量(Hct)与VAS增量的相关性。

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其他影响

如图所示3.平均收缩压和舒张压、体重、BMI、血清白蛋白、胆固醇、SGOT和SGPT保持不变。血清肌酐和eGFR均无明显变化。

临床随访

终止ESAs和iv -铁治疗后的中位随访期为1.9年(范围0.4-4.5年)。4例患者在随访0.4 ~ 3.8年后死亡。在这4例患者中，2例达到终末期肾病，需要进行血液透析。四人死亡中只有一人直接死于呼吸道疾病。6例患者在我们的临床继续接受ESAs和/或静脉铁治疗，另有2例患者在随访中丢失。

在随访超过一年的9名患者中，有7名患者在贫血治疗后的第一年出现AECOPD发作。这7例患者从终止贫血治疗到首次恶化的中位时间为131天(范围23-307天)。

讨论

我们已经证明贫血和ID在住院的AECOPD患者中非常常见，但ID既不寻求，也不治疗，即使发现了。因AECOPD住院的患者有相对严重的COPD。研究表明，与一般COPD人群相比，这组人群中贫血的患病率可能更高[26- - - - - -28］．令人惊讶的是，关于COPD的ID的数据很少。最近，Comeche Casanovaet al。在130名稳定期COPD患者的队列研究中显示，贫血患者的血清铁明显低于无贫血患者[29］．

我们还在一项针对中重度COPD贫血门诊患者的小型回顾性研究中表明，ESA和iv -铁治疗显著改善了贫血和ID，并且这与自我评估的呼吸短促的显著改善有关。VAS呼吸困难评分的改善与Hb和Hct的升高直接相关。这组COPD患者贫血的血液学改善与我们之前在肾衰竭和心力衰竭中使用ESAs和iv -铁所显示的效果相似，即使没有COPD [21，22］．

这些结果与其他使用合成代谢类固醇治疗COPD贫血的患者的发现一致[30.]或输血[30.，31］．有关合成代谢类固醇治疗COPD的研究[30.]表明，Hb的改善与肺功能的改善有关，这可以通过最大吸气口压和峰值工作量来判断。在另一项研究中，在重症监护室为10名贫血性COPD患者输注平均2.2个单位的填充细胞，可显著减少分钟通气和呼吸功[31］．在同一组的第二项研究中[32]，输血允许5名贫血性COPD患者在输血前脱离呼吸器的试验失败，在输血后成功脱离。所有这些研究，加上本研究，提示纠正COPD贫血可改善肺功能和呼吸道症状。

慢性阻塞性肺病患者贫血可能是多种因素共同作用的结果[26，29，33]:(i)细胞因子水平升高，特别是肿瘤坏死因子α (TNF α)和白细胞介素6 (IL-6) [1，12，17，18，34，35］．此外，持续炎症可能与COPD患者临床预后不良有关[36］．细胞因子的升高可导致促红细胞生成素(EPO)的产生减少，骨髓对促红细胞生成素的促红细胞生成素反应降低(即对EPO的抗性)，海地素诱导的从肠道吸收铁的失败，以及海地素诱导的铁在巨噬细胞和肝细胞铁库中的捕获[33］．(ii)伴随产量EPO降低的CKD [37］．(iii)使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)和血管紧张素受体阻阻剂(arb)可导致骨髓中促红细胞生成素活性降低[38］．(iv)合并糖尿病[39]及(v)肠胃方面的原因，特别是使用类固醇所致[32］．

有几项研究表明，ID可能导致肺功能障碍。最近美国第三次全国健康和营养调查(NHANES) [20.]一秒用力呼气量(FEV1)判断的肺功能与%TSat和铁蛋白判断的铁状态直接相关，提示肺功能降低可能通常与ID相关。此外，ID在囊性纤维化中很常见[40]及肺结核[41］．不同原因的肺动脉高压通常与缺铁有关，而治疗缺铁确实可以改善肺动脉高压[42- - - - - -45］．

许多研究表明，在CHF中，ESAs和口服或静脉注射铁，甚至仅静脉注射铁，可以纠正贫血，改善心脏和患者的功能和心脏结构[33，46- - - - - -49]，而超过20%的慢阻肺患者亦有慢性心力衰竭[50］．然而,

最近与ESA合作的一项大型长期双盲研究Darbepoetin alpha未达到其主要终点，即缩短收缩期心力衰竭患者因加重心力衰竭导致死亡或首次入院时间的复合终点[51，52］．因此，ESAs单独在CHF中的作用仍不确定。存在与ESAs治疗相关的并发症的担忧，因为ESAs在肾衰竭中的使用与心血管和血栓栓塞现象的增加有关，特别是当给予大剂量时[53- - - - - -57］．CHF患者伴或不伴贫血的ID矫正可改善症状、功能能力和生活质量[58］．然而，静脉注射铁的安全性也引起了一些担忧，因为它可能会恶化氧化应激和降低免疫功能，并可能增加感染的倾向[59，60］．

我们的研究有局限性，因为它是在单一医疗中心进行的非随机、回顾性观察。在干预研究中(研究2)，患者有非常高的共病率，包括CKD, CHF，糖尿病和高血压-高于通常的COPD患者。事实上，所有12例患者都患有CKD，而且CKD可能比他们的其他合并症占主导地位。然而，CKD和CHF药物的剂量在研究期间没有变化。不幸的是，我们没有研究这12名患者在治疗期结束时的肺功能，因此无法评估贫血矫正对肺功能的影响。另一个限制是使用呼吸困难的VAS量表，因为它是我们诊所的常见做法。对于COPD患者，首选使用改良医学研究委员会呼吸困难量表(mMRC) [61］．然而，我们的研究结果表明，用ESAs或铁纠正贫血可能有益于COPD患者，与在CHF中看到的益处类似。

任何使用ESAs、IV铁或这些药物的组合对COPD贫血进行的研究，都应该有足够的动力，双盲安慰剂对照，并有足够的时间来评估治疗的优点和缺点。但在我们看来，这种努力对这些贫血和经常缺铁的COPD患者来说是值得的，因为随着他们贫血和/或缺铁的纠正，可能会改善心肺功能、住院和死亡率、运动能力和生活质量。

结论

这些研究表明，ID在住院的COPD中很常见，但通常不被重视，即使发现，通常也不被治疗。我们的小型回顾性干预门诊研究也表明，纠正COPD患者的贫血和ID可能改善呼吸困难。如果进一步的研究证实了我们的初步观察，ID的评估和治疗可能成为COPD的标准实践，就像目前CKD的情况一样[62]及CHF [63］．

同意

本报告及任何随附图像的发表已获得患者的书面知情同意。

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出版前的历史

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作者信息

从属关系

  1. 以色列特拉维夫，特拉维夫苏拉斯基医学中心和特拉维夫大学萨克勒医学院肾内科

    Donald S Silverberg, Doron Schwartz, Idit F Schwartz和Gil Chernin

  2. 以色列特拉维夫，特拉维夫苏拉斯基医学中心肺科研究所和特拉维夫大学萨克勒医学院

    Ram铁道部

  3. 科特迪瓦阿比让CHU de Yopougon医院肾内科

    Melanie Tia Weu

作者
  1. 唐纳德·S·西尔弗伯格
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  2. Ram铁道部
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  3. Melanie Tia Weu
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  4. Doron施瓦茨
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  5. Idit F Schwartz
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  6. 吉尔切宁
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相应的作者

对应到唐纳德·S·西尔弗伯格．

额外的信息

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

作者的贡献

DSS-参与稿件的设计和起草(主要贡献者)。RM-参与临床资料的获取和分析，参与稿件的起草。MTW、EB、DS、IFS-参与临床资料的采集和分析。GC-构思了这项研究，并参与了它的设计，并批判性地重新审视了草案。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

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关于本文

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西尔弗伯格，d.s.，莫尔，R, Weu, M.T.et al。COPD患者贫血和缺铁:促红细胞生成剂和静脉补铁矫正贫血的流行率和效果。BMC Pulm医学14日,24(2014)。https://doi.org/10.1186/1471-2466-14-24

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关键字

  • 缺铁
  • 贫血
  • 慢性阻塞性肺病
  • 肾功能衰竭
  • 促红细胞生成素

BMC肺医学

ISSN: 1471 - 2466

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