基于网络分析在感染并发症的风险:非典和艾滋病案例研究gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

感染通常是相关的合并症,会增加疾病的风险会导致进一步的发病率和死亡率。SARS是一种威胁,即病毒类似,但并发症的关键方面是强调不同的影响。一位英国医生说“我宁愿艾滋病毒比糖尿病”是糖尿病患者的预期寿命低于艾滋病毒。然而,HIV疾病对糖尿病的影响。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

我们提出一个定量框架之间的比较,探索疾病的疾病。通过使用基于社区的基准和拓扑方法,我们建立了共病关系网络基于人类和我们识别重要的基因。然后基于基因表达,PPI和信号通路的数据,我们调查这两个感染性疾病的共病协会与其他7疾病(心力衰竭、肾功能障碍,乳腺癌,神经退行性疾病、骨骼疾病,1型和2型糖尿病)。表型关联是通过计算测量的相对风险的量化措施两对疾病和发病率趋势gydF4y2BaϕgydF4y2Ba相关测量的健壮性疾病关联。微分基因表达分析强烈表明,SARS影响病人的反应似乎主要是一种天生的炎症反应和统计上就是说,大量的基因,通路和质子泵抑制剂子网不同的疾病如慢性心脏衰竭(21个基因),乳腺癌基因(16)和骨疾病(11个基因)。hiv - 1与许多其它疾病引起并发症的关系,尤其强烈相关的神经,癌症、代谢和免疫疾病。从临床中观察到的类似的并发症风险的信息。此外,就是说,非典和艾滋病感染4基因(ANXA3、GNS HIST1H1C, RASA3)和3基因(TFRC HBA1, GHITM)分别影响衰老过程。同样值得注意的是,艾滋病毒和SARS 11特异表达基因和3通道。只有4明显特异表达基因是常见的冠和MERS-CoV之间,包括免疫反应的关键调节器NFKBIA涉及对传染病和炎性疾病的易感性。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

我们的方法提供了一个成熟的机会来使用数据驱动的方法推进我们当前的知识以量化方式疾病机制和预测疾病并发症。gydF4y2Ba

“疾病”一词指的是多种疾病或障碍的共存与原发性疾病或障碍的个体(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。存在两种疾病发病率关系时同时出现在一个病人机会独自一人以上gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。它代表了同现的疾病或存在不同的医疗条件一个接一个地在同一病人(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。某些疾病或感染可以在一个巧合的是共存的,而且没有病理协会。但是,在大多数情况下,多种疾病(急性或慢性事件)发生在一个病人,因为它们之间的关联。这些疾病协会可以直接或间接的因果关系和共享风险因素在疾病(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。实例的类型的基因异常导致癌症是更常见的在2型糖尿病患者比其他的人gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。疾病研究的例子有很多,通常指的是慢性阻塞性肺疾病(COPD) (gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,肥胖gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),精神障碍(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba),免疫相关疾病(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,癌症gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)等。gydF4y2Ba

共病可以归因于疾病连接在分子层面上,如特异表达基因,质子泵抑制剂(蛋白质-蛋白质之间的关系),以及代谢途径疾病的潜在原因gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。从遗传的角度来说,一双疾病相关的连接,因为他们都是用同样的特异表达基因(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba),而从蛋白质组学角度表型相似的疾病是通过生物模块相关的如质子泵抑制剂或分子途径(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

以人群为基础的疾病协会是重要的结合分子和基因数据发现疾病的分子起源和疾病的共病。病人医疗记录包含重要澄清有关疾病共生的影响相同的病人(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。在过去的几年里,一些研究人员一直在进行疾病发病率分析了解许多疾病的起源(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。吴作栋,Cusick山谷,孩子,比达尔,巴巴斯等人,费尔德曼,memento Vitkup等人建立的网络连接相关的疾病的基因与疾病相关性的相同的基因(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba),而李,公园,凯,克里斯塔基斯,Oltvai和鲍劳巴希等人构建一个网络中,两种疾病都与它们之间的关联(如果代谢反应gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。疾病关联研究从蛋白质组学的角度研究了农村,文卡特斯,,Hirozane-Kishikawa, Dricot, Li Berriz,长臂猿,Ayivi-Guedehoussou等人,Stelzl。他表示,蠕虫,Lalowski, Haenig, Brembeck, Goehler, Stroedicke, Zenkner, Schoenherr Koeppen et al。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。memento Wajngurt,公园和郑等人推断疾病的共病161年疾病之间的联系的历史150万例(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。然而,所有这些努力都集中在单个分子或表型的作用测量捕获disease-disease关系。在工作中我们使用疾病基因协会、质子泵抑制剂、分子通路和临床信息获得统计上显著的关联和疾病风险之间的疾病。gydF4y2Ba

炎症的一个特点是许多严重的人类传染病相关的各种感染,如hiv - 1 (gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。英国医生马克斯·彭伯顿说:“我宁愿艾滋病毒比糖尿病”是糖尿病患者的预期寿命低于艾滋病毒(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。然而,HIV疾病对糖尿病的影响。流感可导致并发症,包括细菌性肺炎,或慢性健康问题的恶化。哮喘是最常见的合并症的病人住院治疗猪流感(H1N1)感染(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。登革热可引起心肌损伤、心律失常,偶尔,暴发性心肌炎(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。慢性疾病,如心脏病、肺部疾病、糖尿病、肾脏疾病、疾病疾病、痴呆和中风是流感并发症的危险因素gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。常见的慢性感染,如牙周炎或感染幽门螺杆菌也可能增加中风风险(gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。此外,肺炎的严重程度患者合并感染流感病毒和细菌明显高于仅在那些感染了细菌。流感的发病率在儿童和年轻成人更高比老年人,但随着年龄增长与流感相关的发病率和死亡率增加,尤其是对个人有潜在疾病如慢性心血管疾病(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]。在老化过程中免疫系统变得妥协,它会导致越来越炎症(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。尤其是慢性炎症(inflammageing)和代谢功能强烈影响衰老进程(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。人口的老龄化导致前所未有的增加不同的疾病,如癌症和死亡。据报道,80%的老年人口有三个或更多的慢性疾病(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

另一方面,呼吸道病毒是一个新兴的全球卫生安全威胁和导致全球流行病与大量的发病率和死亡率gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。冠状病毒(浸)导致呼吸道和肠道疾病在人类和其他动物,引起致命的呼吸道、胃肠道和神经系统疾病。严重急性呼吸系统综合症(SARS)是人类疾病,传染病是由冠状病毒引起的(x),称为SARS-associated冠状病毒(冠)gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。SARS患者可能会出现一系列的疾病严重程度从流感样症状和病毒性肺炎急性呼吸窘迫综合征和死亡(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。大部分的死亡是由并发症与脓毒症相关,ARDS和multiorgan失败,一般发生在老年人并存病(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。年龄和疾病(如糖尿病、心脏病)是一贯发现重要的独立预测因子的各种不良结果在非典gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。非典的孩子有更好的预后比成人(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。先进的年龄和并发症明显与冠相关死亡的风险增加有关,由于急性呼吸窘迫综合征(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。轻度贫血程度是常见的SARS感染SARS患者和患者症状的心理创伤(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。另一个新型冠状病毒MERS-CoV,这是一个新的公共卫生威胁,有相似的临床特点冠,但并发症的关键方面是强调不同的影响(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。MERS-CoV引起呼吸道感染不同严重的、有时可以致命的感染人类(包括肾功能衰竭和严重急性肺炎gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。尽管分享一些与SARS临床相似之处(如发热、咳嗽、潜伏期),也有一些重要的区别等迅速发展为呼吸衰竭,我们研究了并发症的观点。gydF4y2Ba

感染人类免疫缺陷virus-1 (HIV)以及由此导致获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)影响细胞免疫调节gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。艾滋病毒感染对免疫系统造成严重影响周边细胞表型的变化,就是说,先天免疫系统gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。大量的hiv - 1感染者展品骨量减少及骨质疏松,导致更高的发病率发展薄弱和脆弱的骨骼疾病过程中gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。艾滋病毒也被增加患糖尿病和心血管疾病的风险(gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。感染艾滋病毒会削弱免疫系统,降低机体抵抗感染的能力,可能会导致癌症gydF4y2Ba43gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者有某些类型的癌症的风险更高(卡波西肉瘤,非霍奇金淋巴瘤,宫颈癌,肛交,肝脏,肺癌,和霍奇金淋巴瘤)比未受感染的人gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。很多人感染艾滋病毒也与其他病毒感染导致某些癌症(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。艾滋病毒感染,即使由高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)正在与慢性炎症(gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。人似乎与hiv - 1感染慢性肾脏疾病率明显高于公众(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。因为一些与hiv - 1收购相关的危险因素是一样的那些导致肾脏疾病,因为病毒本身和一些治疗方法(例如HAART疗法)。抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒可能会增加患代谢综合症的风险(腹部肥胖,高血糖症、dyslipidaemia和高血压),从而使2型糖尿病和心血管疾病。许多生物因素被认为是与炎症有关艾滋病也被认为与炎症相关疾病的老龄化(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

感染(急性和慢性疾病)往往相关并发症的风险增加医疗条件会导致进一步的发病率和死亡率。相关并发症流感最近调查(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。并发症为肺结核最近也被研究[gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba]。理解整体机制我们学习了非典和艾滋病病毒感染的疾病协会。艾滋病毒和SARS新兴传染病在现代世界;这些疾病造成全球社会和经济影响与意想不到的疾病和死亡gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。sra是一个重大的公共卫生和艾滋病毒是一个长期慢性感染的威胁。因为这两个感染是与高死亡率和没有临床抗病毒治疗或疫苗批准用于这两种感染,我们选择这两个感染我们的研究。集中在非典和hiv - 1感染我们有高度异构疾病发病率调查网络使用疾病基因关联,PPI子网,分子途径和临床信息。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

我们提出了一种系统和定量方法发现人类疾病并发症使用mRNA表达,不同来源的蛋白质相互作用,信号通路,疾病基因关联,disease-disease协会和disease-drug关联数据。它已经表明,SARS冠状病毒感染和复制各种宿主细胞在易感动物和人类gydF4y2Ba55gydF4y2Ba,gydF4y2Ba56gydF4y2Ba]。要理解这个病原体的宿主反应,我们分析了SARS感染患者的基因表达模式,相比正常人使用从NCBI GEO oligo-nucleotide微阵列(gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE1739gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。我们分析了超过8700个基因微阵列基因表达数据的PBMCs 10 SARS患者,并与健康对照组样本。我们发现274基因(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01 > 1.5折变化)与健康对照组相比差异表达,120个基因,154个基因表达明显增加监管明显调节(见附加文件gydF4y2Ba1gydF4y2Ba:表S1)。gydF4y2Ba

另一方面,单核细胞是关键免疫反应细胞的功能受到hiv - 1的不利影响。hiv - 1感染彻底改变了单核细胞表型,这是反映在一个hiv - 1诱导的基因表达分析。单核细胞基因表达微阵列数据采集控制和艾滋病患者从NCBI地理(gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE18464gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。找出重要的特异表达基因在hiv - 1感染,我们表现全球基因表达分析。我们发现186基因(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01 > 1.5折变化)与健康对照组相比差异表达,71个基因被监管,115个基因调节(见附加文件gydF4y2Ba2gydF4y2Ba:表S2)。gydF4y2Ba

考虑非典的显著基因特异表达基因(274)和hiv - 1基因(186)感染,和基因与疾病相关性的信息,我们已经构造了两种基因与疾病相关性网络(GDN),用于探索共享遗传协会和疾病的发病率。从两偶图我们生成的生物有关网络预测和构造multi-relational基因-疾病网络的节点是疾病或基因,和边缘表明基因和疾病之间的联系。这个两偶图包含两个不相交的集的节点,在一组对应于所有已知的遗传疾病,另一组对应于我们所有的识别重要的非典和hiv - 1感染的基因。的疾病,疾病基因,和他们之间的联系从网上获得孟德尔遗传在人(人类)gydF4y2Ba58gydF4y2Ba),人类疾病的基因和表型(见细节部分)的方法。我们每个障碍分为21个障碍类别中引入基于生理系统影响吴作栋,Cusick山谷,孩子,比达尔,巴巴斯et al。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

GDN,节点代表类或疾病基因,和两个障碍相互连接,如果他们分享至少一个基因的突变与这两种疾病组(数据相关联gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。之间的相互关联的基因数目SARS感染和其他疾病表明免疫、血液、神经、代谢和皮肤疾病类别与SARS感染密切相关(见图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和额外的文件gydF4y2Ba3gydF4y2Ba:表S3)。一些基因也超过2类之间共享我的疾病。e这些疾病组也至少通过基因有关。对于一个实例,ATM基因之间共享SARS感染,癌症和免疫疾病。因此,癌症和免疫疾病也通过ATM基因相关。在所有这些疾病类免疫性疾病类紧密与SARS感染是由于基因的数量最多(12基因)之间共享它们。另一方面,相关基因的数量之间的艾滋病毒感染和其他神经系统疾病表明,代谢,癌症和血液疾病类别与艾滋病毒感染有关(见图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和额外的文件gydF4y2Ba4gydF4y2Ba:表S4)。艾滋病毒特异表达基因也很少超过2之间共享等类别的疾病基因TGFB1之间共享艾滋病毒感染,癌症和骨骼疾病。值得注意的是,11个重要基因(4调节和7表达下调)也同样在非典和艾滋病感染特异表达。gydF4y2Ba

遵守协会的非典和艾滋病病毒感染与其他7个重要疾病(慢性心力衰竭,肾功能障碍、乳腺癌,帕金森,骨质疏松症,1型和2型糖尿病),我们搜集了mRNA芯片原始数据与每个疾病相关的基因表达综合(gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/gydF4y2Ba)加入数字GSE9006 GSE9128、GSE15072 GSE7158, GSE8977 GSE7621 [gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。统计分析几个步骤后我们选择了最重要的,在表达基因为每个感染和疾病。我们还进行了横向比较分析每个疾病之间找到共同的重要基因和非典型肺炎/ hiv - 1感染。12我们发现SARS感染股票21日,16日,5日,11日,11日,11和13个基因对应于慢性心脏衰竭,肾功能障碍、乳腺癌,帕金森,骨质疏松症,hiv - 1感染,1型和2型糖尿病。另一方面,hiv - 1感染股11日,10日,17日,9日,7日,11日,9和7基因对应于慢性心脏衰竭,肾功能障碍、乳腺癌,帕金森,骨质疏松症,SARS感染,1型和2型糖尿病。然后我们建立disease-disease关系网络非典和hiv - 1感染其他疾病(见图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(a)和(b)和附加文件gydF4y2Ba5gydF4y2Ba:表S5和附加文件gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:表S6)。由于基因不函数单独和他们协调他们的活动形式的复合物或分子通路。因此两个疾病潜在inter-correlated如果他们分享至少一个相关的通路。因为这个原因我们使用reactome通路数据库(gydF4y2Ba60gydF4y2Ba),选择这些7疾病相关通路以及非典和hiv - 1感染。我们发现,疾病和感染它们之间共享路径如图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba(a)和(b)和附加文件gydF4y2Ba5gydF4y2Ba:表S5和附加文件gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:表S6。gydF4y2Ba

在蛋白质子网失调可能产生多个子网的蛋白质的功能障碍。因此,多种疾病的故障可能是由于一种复杂的蛋白质。因此,两种疾病可能彼此相关,如果他们分享相关的一个或多个蛋白质子网。识别疾病之间的关系基于PPI子网,我们使用从HPRD疾病蛋白质组数据显著相关数据库(gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。找到显著疾病之间的关联,我们建立了疾病网络集中在非典和艾滋病病毒感染两种疾病的共病,如果存在一个或多个子网的蛋白质,与这两种疾病有关。这种疾病相似网络和蛋白质相互作用网络集成系统的全面的简单和紧凑的方式制定非典和hiv - 1感染的疾病发病率如图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。我们表明,非典和艾滋病感染共享PPI子网与其他7疾病或感染类似的基因-疾病和pathway-disease协会如图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和gydF4y2Ba5gydF4y2Ba依托基因表达,蛋白质相互作用和分子途径数据,我们发现SARS和HIV - 1感染都有一个强大的协会与其他8疾病或感染(慢性心脏衰竭、肾疾病、乳腺癌,帕金森,骨质疏松症,艾滋病毒/ SARS感染,1型和2型糖尿病)。这些疾病和感染也强烈相关。我们之间的相关强度和距离一双这些疾病和感染图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。我们表明,某些疾病(如肾脏疾病、乳腺癌、骨质疏松症和心力衰竭)更与SARS相关感染(见图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。肾脏疾病与hiv - 1感染也是紧密相连的。发生并发症的概率之间的更紧密相连的疾病更比别人。gydF4y2Ba

值得注意的是,病人医疗记录包含重要的证据有关疾病共生的影响相同的病人。因此,我们构建了一个表型疾病发病率网络使用3200万从MedPAR 13039018患者的医疗记录数据,并分析了其结构特性,以便更好地理解疾病和感染之间的联系。节点是独特的疾病和边缘显示伴随疾病的疾病。我们包括边缘之间的疾病对同现的显著大于随机期望基于人口的疾病流行。指出在[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),相对风险(gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba)高估了涉及罕见的感染和疾病的关系,并低估了很常见的疾病或感染之间的关系。另一方面,gydF4y2BaϕgydF4y2Ba罕见的和频繁的疾病之间相关性低估合并症,歧视之间的关联疾病相似的表象。因此,我们构建了一个网络通过选择只统计上显著的网络边缘gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥20到gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥0.06。图gydF4y2Ba7gydF4y2Ba总结所有疾病关联的集合在所有疾病中表达的研究人群通过构造一个疾病表型网络(生产)。在生产中,节点是疾病表型被独特ICD-9-CM(国际疾病分类)疾病编码,和链接连接显示重大疾病表型的相对风险gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥20和相关性gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥0.06。我们的疾病表型网络由节点和1018年336个不同的疾病伴随疾病的关系。gydF4y2Ba

SARS-associated冠状病毒ICD-9-CM诊断代码是079.82,这是集团下的“病毒、衣原体感染条件分类在其他地方和不明网站”和ICD-9-CM诊断代码079。此外,ICD-9-CM代码480.3是由于SARS相关冠状病毒肺炎。所以我们都认为ICD-9-CM码079.82和480.3为表型SARS疾病的研究。079年3位数的代码数据我们已经考虑和5位数代码数据我们已经考虑480.3。考虑到相对风险gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥079和其他障碍疾病组之间的类别,我们已经构建了生产如图gydF4y2Ba8gydF4y2Ba(一),考虑到相对风险gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba480.3≥20之间的疾病组和其他障碍类别,我们构建了生产如图gydF4y2Ba8gydF4y2Ba(b)。我们只介绍最重要的相对风险关联(见附加文件gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:表S7和附加文件gydF4y2Ba8gydF4y2Ba:表S8)。gydF4y2Ba

ICD-9-CM诊断代码感染人类免疫缺陷病毒(HIV)是042年到044年,这是集团下的“传染病和寄生虫病”和ICD-9-CM代码(001 - 139)。所以我们考虑过3位和5位ICD-9-CM代码为我们的表型疾病研究与艾滋病毒感染有关。考虑到相对风险gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥042和其他障碍疾病组之间的类别,我们已经构建了生产如图gydF4y2Ba9gydF4y2Ba(a)和考虑的相对风险gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥100gydF4y2BaϕgydF4y2Ba相关gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥0.06疾病组之间在042年的子类别和其他障碍类别,我们已经构建了生产如图gydF4y2Ba9gydF4y2Ba(b),只有最重要的相对风险协会是代表(见附加文件gydF4y2Ba9gydF4y2Ba:表S9和附加文件gydF4y2Ba10gydF4y2Ba:表S10)。观察表型的趋势相对风险对应的数量2之间共享基因疾病,我们有两种疾病之间共享基因的数量和计算相应的表型相关并发症的发生风险,如图gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。我们发现越来越多的共享2疾病生物标记基因,表型相对风险也增加了。我们可以预测现有疾病的病人,通过识别潜在疾病并发症的上下高度特异表达基因。所以基于可用的数据我们可以预测疾病的合并症和并发症的水平使用回归模型如图gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

值得注意的是,老龄化也是一个“疾病”,不是一个自然的过程,与年龄相关的疾病的增加与时间时间成倍增长。了解衰老的影响在非典和艾滋病病毒感染的疾病并发症我们认为老化的数据GenAge数据库(gydF4y2Bahttp://genomics.senescence.info/genes/human.htmlgydF4y2Ba)[gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。横向比较后我们274年SARS感染的重要基因条件和186个重要基因hiv - 1感染的条件与76年衰老相关基因,可以看出4基因(ANXA3、HIST1H1C RASA3, GNS)明显的过度表达SARS感染和人类的衰老过程如图gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,1基因(HBA1)明显过度表达和2基因(TFRC GHITM)中表达明显在感染艾滋病毒和人类老化过程如图gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。所以从这个观察是认识到非典和hiv - 1感染也与人类的衰老进程的规定不同的基因和通路。另一方面,老龄化直接与其他一些疾病包括癌症和炎症。也因此非典和艾滋病感染使并发症与其他疾病与衰老相关的基因。所以非典和艾滋病的感染多玩的方式与不同的疾病并发症。gydF4y2Ba

人肺上皮细胞有可能第一批目标遇到入侵严重急性呼吸道syndrome-associated冠状病毒(冠)gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]。因此,综合评价的复杂冠状上皮信号是更好地了解SARS发病机制的关键。因为冠和MERS-CoV感染导致严重的肺部病理我们比较和对比冠感染的基因表达水平和MERS-CoV感染。冠和MERS-CoV感染之间比较,疾病并发症的影响,我们进行了时间序列微阵列数据分析的两种类型的感染肺而控制。我们认为从NCBI地理(基因表达微阵列数据gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE45042gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。从分析冠vs mock-infected控件(以同样的方式对待没有病毒除外)我们发现了215个基因的分析非常重要,MERS-CoV vs模拟我们发现234一族非常重要(见附加文件中的细节gydF4y2Ba11gydF4y2Ba:表S11和附加文件gydF4y2Ba12gydF4y2Ba:表S12)。EGR1,有趣的是,只有4基因(NFKBIA DDIT31和IFIT2)这两个之间是常见的感染(见图gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)。然而,只有2基因(NFKBIA和EGR1)发挥重要作用和差异表达SARS感染的肺部感染以及PBMCs。然后从层次聚类分析差异表达基因的肺部感染通过冠和MERS-CoV,我们观察到不同的组的基因随着时间的推移显著改变(见附加文件gydF4y2Ba13gydF4y2Ba:图S1和附加文件gydF4y2Ba14gydF4y2Ba:图S2,附加的文件gydF4y2Ba11gydF4y2Ba:表S11和附加文件gydF4y2Ba12gydF4y2Ba:表S12)。的logfold changes of the common 4 genes (NFKBIA, EGR1, DDIT31 and IFIT2) expression level for the infection of MERS-CoV and SARS-CoV are presented in the Figures14gydF4y2Ba和gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。我们观察到日志褶皱变化急剧NFKBIA基因表达水平的调节两种类型的感染对应时间点。所以NFKBIA是一个重要bio-marker MERS-CoV和冠感染。也观察到,炎症基因NFKBIA是一个高度超过PBMCs和肺细胞中表达SARS感染的,也即在肺部感染的细胞(见图gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)。事实上,免疫系统中起着关键作用的爆发炎症状态。所以在SARS感染的情况下,NFKBIA基因疾病并发症中发挥着重要作用。gydF4y2Ba

另一方面,类似疾病的共同基因和可以通过相同的药物治疗gydF4y2Ba17gydF4y2Ba),这可能让我们对现有药物的新用途作出预测。对于一个实例,抗糖尿病药物二甲双胍上起着重要的保护作用与癌症发展和提高癌症患者的生存率显著提高(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba]。发现是,越早开始二甲双胍治疗癌症患者的预防性的好处就越大。有证据表明,抗病毒药物,利巴韦林,不工作,以防感染SARS的(gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。为此,我们使用连接城市规划机构(Cmap)的地图,这是一个数据库超过1400药物转录在几个细胞系(签名gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。这个数据库允许识别的分子诱导相似或相反的转录变化相对于查询签名,基于连通性浓缩的分数。作为查询签名我们使用274年SARS感染高度特异表达基因。我们生成连接得分值+ 1和- 1之间的范围,在一个高度积极的分数表明,药物诱发的变化类似于病毒感染引起的,而一个高度负分数表明药物逆转的表达SARS签名。基于连通性的分数我们选择最潜在的积极和消极监管机构的SARS病毒反应(见附加文件中的细节gydF4y2Ba15gydF4y2Ba:表向)。潜在负面监管机构表明,药物逆转SARS签名基因表达。负电位调节器中,药物分子四环素,zalcitabine,赤霉酸,专机- 642和磺胺喹喔啉更可能MCF7细胞线和vorinostat HL60细胞株。根据数据展示的效果可以预测不同药物对SARS病毒有效的紧急病毒药物治疗。此外,免疫调节药物,减少呼吸道病毒的宿主炎性反应过度治疗有利于减少SARS感染以及疾病的共病。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

我们提出和分析了multi-relational疾病发病率关系的非典和hiv - 1感染其他疾病或感染基于遗传学的联系、蛋白质组学、分子信号通路和表型紊乱。临床医学的结合分子生物学、遗传学和极大地促进了解不同疾病之间的关系。基于结合遗传学、质子泵抑制剂、通路和临床数据,我们的疾病网络可以披露潜在的新型疾病的关系并没有被以前的个别研究。这条线的研究背后的基本假设是,一旦我们目录所有疾病相关基因,PPI复杂和信号通路,如果我们不考虑环境变化,我们将能够预测未来每个个体的易感性疾病使用各种分子生物标志物,这将帮助我们进入一个预测医学的时代。我们的结果表明,这种组合分子和群体数据可以帮助构建小说关于疾病机制的假说。此外,如果两个或两个以上的疾病相关的并发症,其中一个在一个病人的发生会增加开发其他疾病的可能性。gydF4y2Ba

我们还研究了MERS-CoV和冠主机响应之间的区别。这使病毒特性的快速评估和预测的能力可能不同的人体临床反应MERS-CoV冠和它们对并发症的影响的一般并发症情况。我们使用这个信息来预测潜在的有效的药物对冠,一个方法,可以更广泛的用于识别候选人在未来治疗疾病暴发。这些调查方法也可以帮助生成假设,使描述的快速进步的新病毒。gydF4y2Ba

我们还发现病人的SARS的反应似乎是主要使用NFKBIA天生的炎症反应,而不是任何特定的免疫反应等病毒感染艾滋病毒。然而,艾滋病毒感染和高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)也会增加免疫重建炎性综合症(IRIS)通过NF -和炎症gydF4y2BaκgydF4y2BaB通路(gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba]。而且我们之前研究过关于艾滋病毒感染的影响骨骼疾病和感染(e . g .骨质疏松症和骨髓炎)。我们观察到的基因(例如RANKL)和途径(例如NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB)所提供的艾滋病毒感染也对骨重建和骨相关疾病的影响。它也认识到,炎症在癌症病因学中发挥作用,和各种研究发现,炎症可能导致虹膜,肥胖和异变的影响(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba]。此外,炎症是一种重要的伴随的许多主要的原因与年龄有关的疾病,例如癌症、神经退化和糖尿病(gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba]。我们的研究提供了重要的证据把疾病和衰老进程在系统水平,有助于了解更多关于复杂疾病的并发症。衰老的过程本身就是伴随着慢性低度炎症,这称为“inflammageing”。metabolic-driven和age-driven炎性通路在疾病进展中起着举足轻重的作用。这项观察表明inflammageing和meta-inflammation可以共享的刺激和并存病的致病机制。gydF4y2Ba

我们假设所发生的并发症我们调查类似发现朊病毒(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。类似于大多数传染性病原体,朊病毒引起炎症反应激活先天免疫通过大脑的神经胶质细胞。gydF4y2Ba

朊病毒的完整的转录组大脑在10个不同的时间点观察22-week期间(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。初的疾病,正常和病变的鼠标网络都是一样的。尽管朊病毒疾病开始在网络最独特的积累和复制它发展到其他网络。基于这种方法我们可以提出一个通路模式并存病中心也许其他通路的基因如何影响并发症。提供通路的数量可以与中心基因的失调量成正比。通路模型可能枢纽,在打开状态,可能直接信号不同的途径创造并存病,如图gydF4y2Ba17gydF4y2Ba。的感染,炎症开始失调相关的途径之一。随着时间增加,信心水平的炎症和特异表达途径是增加的数量。此外,随着炎症疾病的并发症的数量可能会增加。所以最初感染也许任何细胞的信号通路,导致其他通路可能dysrupted。以这种方式破坏途径增加更多疾病在同一病人multimorbidity。gydF4y2Ba

疾病基因在人类interactomes中发挥核心作用。重叠的部分基因作为桥梁在相对独立的功能模块或途径。所以扰动在一个通路,比如NF -gydF4y2BaκgydF4y2BaB信号通路,可以在其他相关途径传播。我们发现SARS和hiv - 1感染分享11明显特异表达基因以及分子途径。非典和hiv - 1病毒可以感染和找到一个已经存在的疾病或生成一个新的疾病的扰动被感染的途径。此外,它可以提供我们一个机会去调查其他基因的作用在疾病空间相同的途径。因此,途径可以用来代表疾病的潜在生物学和预测疾病的并发症。在大多数情况下,correlativeness之间基因,通路和疾病是多对多的,如疾病关联到许多不同的基因和通路;和路径关联到许多不同的疾病。这项研究表明,单个路径可以参与许多疾病而疾病可能在许多生物过程失调。因此,如果一种药物已经用于治疗一种疾病通过调节通路的活动,那么它可能被用于治疗其他疾病密切相关,同样的途径。另一方面,当一个显示在多个通路失调疾病,pathway-guided药物可能用于治疗相结合。 Moreover, the protein subnetwork–based approach to diseases may aid in drug discovery, in fact it can potentially be used to treat other diseases that are linked to the same protein complex. Thus, our findings not only potentially help us to understand how different diseases are related based on their underlying molecular mechanisms but also provide insights into the design of novel, protein complex-guided therapeutic interventions for diseases.

个人化药物:指南预测并发症gydF4y2Ba

subclassifying病人群的概念扩展到单个病人水平指的是个性化药物。在过去的几年里,个人化药物的接受水平大幅增加,因为它已经明显的标准治疗方法很少有效的整个患者人群。先进的高通量分子检测技术领域的基因组学、蛋白质组学和其他“组学”是增加个性化治疗的诊断和治疗策略。因此,样品成本下降了许多生物分子数据的公共存储库。特别是,这些数据集的可用性为许多不同的疾病提供了一个成熟的机会使用数据驱动的方法来提高我们当前疾病关系的知识系统。所确定的疾病模式可以进一步调查关于他们的诊断工具和帮助在预测新药。医学将专注于每个病人。它将成为内在主动和将日益关注健康,而不是疾病。主动和个人化药物将给医疗带来根本性的变化,认真采取有针对性的预防或治疗作用的最早迹象或疾病并发症风险。gydF4y2Ba

我们进入基因组医学的时代,一个病人的遗传/基因组数据正在成为重要的临床决策,包括疾病风险评估、疾病诊断和子类型化,药物治疗和剂量选择,对药物不良反应的风险评估,计划生育(gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba]。今天多尺度和复杂的生物医学数据的收集和分析发现组合预测疾病概要文件。我们的基因组,以及多个蛋白质组,多个转录组,多种代谢物,以及其他个性化数据集获得在不同的点在我们的生活中,将为每个单独的现成的在负担得起的价格。在不久的将来,临床医生将不得不考虑遗传/基因影响病人护理在临床工作流程,包括电子处方的药物。因此,实施个性化的医学体系,可以开发了一个模型,将个体的基因数据。生物标志物特异表达基因识别从基因数据和疾病会被识别的基因-疾病协会的数据库。基于现有疾病的信息,模型预测疾病并发症使用disease-disease关联数据库。这将为我们提供检测许多疾病最早检测阶段,甚至几周,几个月,还是几年前的症状出现,它将承担重要见解优化我们的健康。因此,个性化医学将基本的新见解疾病机制,因此将打开新的机遇诊断、治疗和预防疾病的并发症。gydF4y2Ba

在这项研究中,我们已经考虑了所有可用的类别的组学和表型数据量化疾病协会为中心的非典和hiv - 1感染。我们已经表明,疾病表型网络异构结构(生产),一些疾病是高度连接而另一些则几乎没有连接。我们的研究结果表明,疾病进展可以表示和使用网络学习方法,提供潜在的提高我们理解人类疾病的起源和演化。检测疾病在一个人口众多的临床兴趣是因为它可能揭示新的有用的信息引起的疾病以及新的治疗策略。这项研究展示了一个集成的价值的方法揭示疾病的关系和治疗应用新的机遇。所以我们可以说,这种方法将有利于对疾病并发症以证据为基础的建议的原因。此外,考虑到环境因素(如生理压力、饮食),种族和性别歧视在疾病分析的重要因素。我们的网络方法可以延长疾病地图的集饮食、锻炼和其他因素如(gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

数据gydF4y2Ba

本研究中使用的基因与疾病相关性的数据收集从在线孟德尔遗传在人(人类)数据库(gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/gydF4y2Ba)。这个人类best-curated存储库数据库所有已知疾病的基因及其相关疾病(gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba]。Genotype-phenotype关系,作为人类总结数据库,包含超过5000个人类疾病基因协会3000年涉及1500种疾病和疾病相关的基因。人类的每个条目是由四个字段,疾病的名称,相关的基因符号,其相应的人类id和染色体的位置。我们选择的条目“(3)”标签,因为有强有力的证据表明,至少有一个突变引起的疾病。人类最初专注于单基因疾病,但近年来已经扩大到包括复杂的特征和相关的基因突变,授予对这些常见疾病(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。随后我们每个障碍分为21个主要障碍类中引入基于生理系统影响吴作栋,Cusick山谷,孩子,比达尔和巴斯et al。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。障碍有不同的多个临床特征被分配到“多个”类。这种分类方案反映了疾病表型相似性在同一个班,已成功用于系统性疾病的最近的研究分析(gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

本研究中使用的基因表达数据从NCBI获得基因表达综合(GEO) (gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。我们考虑过10个不同的数据集分析(加入数字GSE1739、GSE45042 GSE17400, GSE9006, GSE9128, GSE15072, GSE7158, GSE8977, GSE18464和GSE7621) (gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba55gydF4y2Ba,gydF4y2Ba57gydF4y2Ba,gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba]。这些数据集包含来自不同年龄和性别的患者的数据。经过几轮筛选,正常化和统计分析,微阵列代表“非典”,即,hiv - 1感染和7其他人类疾病(心力衰竭,肾功能障碍、乳腺癌,帕金森,骨质疏松症,1型和2型糖尿病)。gydF4y2Ba

蛋白质的相互作用(PPI)数据为人类获得了从人类蛋白质参考数据库(HPRD) [gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。HPRD包含最大数量的PPI数据在所有公开可用的人力PPI literature-derived数据库(gydF4y2Ba83年gydF4y2Ba]。我们使用人类生物学途径的reactome知识库数据库路径关联分析(gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。之间的横向比较分析非典和艾滋病病毒感染,和老化过程下载老化数据从人类衰老基因资源(gydF4y2Bahttp://genomics.senescence.info/download.htmlgydF4y2Ba)[gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba]。他们收集了人类衰老基因在一个广泛的文献之回顾。这些基因在老化过程中特异表达。gydF4y2Ba

测试的有效性提出疾病协会,我们检查了疾病同现人口层面的信息。我们获得统计上显著的成对疾病协会重建来自3200万多个医疗记录在美国医疗保险索赔数据库记录在ICD-9-CM格式(gydF4y2Bahttp://www.icd9data.comgydF4y2Ba),它经常用于流行病学和人口研究和收集到的gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。我们使用MedPAR记录从1990年到1993年,所有的日期和原因住院是在ICD-9-CM报告格式和它包含13039018老年病人的诊断。每个记录包括访问日期、主要诊断和9个二级诊断。所有诊断ICD9代码指定的5位数。前三个数字指定的主要疾病范畴,而最后两个是用来给额外有关疾病的信息。总共ICD-9-CM分类由657不同类别3位数的水平和16459类别的5位数的水平(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

确定一些现有药物化合物可以扭转SARS感染签名,我们使用公开可用的连接映射数据库(城市规划机构(Cmap)gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。提出提供基因之间的关联,化学品和感染疾病或条件。这是一个收集从培养的人类细胞的全基因组转录数据处理1400种不同的化合物。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

全球使用寡核苷酸微阵列基因表达分析的方法已经被证明是一个敏感的方法开发和完善人类疾病的分子因素(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。使用这种技术,我们非典的基因表达谱相比,艾滋病和其他疾病。为了避免问题的比较不同的平台和实验系统的微阵列数据,我们归一化在每个微阵列基因表达数据样本(疾病状态或控制)使用z分数的转换(gydF4y2BaZgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba每个疾病基因表达矩阵使用)gydF4y2Ba{\mathrm{ZgydF4y2Ba}}_{\mathit{\text{ijgydF4y2Ba}}} =gydF4y2Ba \frac{{\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathit{\text{ijgydF4y2Ba}}}-\; -\; -\; -\; -\; -gydF4y2Ba\mathit{\text{的意思是gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba{\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}})gydF4y2Ba}{\mathit{\text{SDgydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba{\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}})gydF4y2Ba},在那里gydF4y2BaSDgydF4y2Ba标准偏差,gydF4y2BaggydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba代表了基因的表达值gydF4y2Ba我gydF4y2Ba在示例gydF4y2BajgydF4y2Ba。这种转变使得跨各种微阵列基因表达值的直接比较样品和疾病。合并多个数据系列或实验对于一个给定的疾病,我们采用线性回归方法获得结合t检验统计量之间的两个条件。数据gydF4y2BalgydF4y2BaogydF4y2BaggydF4y2Ba_2gydF4y2Ba转换和我们计算每个基因表达水平使用线性回归模型:gydF4y2BaYgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba=gydF4y2BaβgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba+gydF4y2BaβgydF4y2Ba_1gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba,在那里gydF4y2BaYgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba基因表达价值和吗gydF4y2BaXgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba疾病是一种疾病状态(或控制)。系数gydF4y2BaβgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba和gydF4y2BaβgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba是这个模型的参数,并通过最小二乘估计。t检验统计量,当评估的价值gydF4y2BaβgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba,是一样的标准的t检验统计量之间的疾病和控制状态。gydF4y2Ba

时间序列微阵列基因表达数据分析分为两个步骤:预处理和识别显著点的t检验、方差分析和回归分析发现不同表达的基因在不同的时间点。在第一步,我们预处理实验数据使用不同的统计方法,最后跟着帖子少正常化,金穗卡项目推荐的gydF4y2Ba84年gydF4y2Ba]。在第二步中,我们使用一个最合适的方法“maSigPro”(微阵列重要资料)在时间进程识别差异表达基因微阵列实验,这是一个两步回归方法成功地应用于多个组时间序列(gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba86年gydF4y2Ba]。这两步回归策略是用来发现有重大时间表达的基因变化和实验团体之间的显著差异。这个过程首先调整这个全局模型的最小二乘技术来识别和选择重要基因的差异表达基因应用错误发现率控制程序。然后应用逐步回归变量选择策略研究实验团体和统计上显著的概要文件之间的区别。群中发现不同基因表达谱实验,下一步是集群他们根据他们的相似之处。层次聚类和基因表达谱的中位数集群执行根据R (“maSigPro”包gydF4y2Ba85年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

学生的未配对t检验进行识别基因差异表达的病人在正常样本和显著的基因被选中。至少1.5折的一个阈值和变化gydF4y2BapgydF4y2Ba值小于0.01 t的选择。此外,双向方差分析与Bonferroni事后测试是用于组织之间建立统计学意义(< 0.01)。通路和功能类别时视为安置的确切概率法gydF4y2BapgydF4y2Ba值< 0.01。为呈现不同的信号和交互途径重要基因,我们cytoscape用于数据集成和网络可视化gydF4y2Ba87年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba88年gydF4y2Ba]和reactome功能交互(FI) cytoscape插件在人类生物学途径的知识库和网络流程(gydF4y2Ba60gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

基因疾病协会,我们已经考虑了基于社区的基准和拓扑方法,这是更适合我们的网络gydF4y2Ba89年gydF4y2Ba]。拓扑指的方法,在这种情况下,仅仅依靠网络的结构,得出结论。我们从基因与疾病相关性,构造一个GDN网络中的节点可以是一种疾病或一个基因。这个网络也可以视为两偶图。疾病时连接疾病分享至少有一个明显的特异表达基因。让一组特定的人类疾病gydF4y2BaDgydF4y2Ba和一组人类基因gydF4y2BaGgydF4y2Ba基因与疾病相关性,试图找到是否基因gydF4y2BaggydF4y2Ba∈gydF4y2BaGgydF4y2Ba与疾病相关gydF4y2BadgydF4y2Ba∈gydF4y2BaDgydF4y2Ba。如果gydF4y2BaGgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba和gydF4y2BaGgydF4y2Ba_jgydF4y2Ba,重要的集上下特异表达基因与疾病有关gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba分别,然后共享特异表达基因的数量gydF4y2Ba(gydF4y2Ba {\mathrm{ngydF4y2Ba}}_{\mathit{\text{ijgydF4y2Ba}}}^{\mathrm{ggydF4y2Ba}} )gydF4y2Ba与这两种疾病有关gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba如下:gydF4y2Ba

共生是指GDN共享基因的数量。常见的邻居是基于Jaccard系数方法,在边缘节点对成绩的预测:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BaEgydF4y2Ba所有边的集合。的共享途径和蛋白质子网数量疾病之间的联系gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba计算使用方程gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和链接预测分数是衡量使用方程gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

估计的相关性从疾病同现,我们需要量化疾病并存病协会的力量dipicting两种疾病之间的距离。对于表型的分析数据,我们使用了相对风险(gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba)的量化措施两对疾病的发病率趋势和检查gydF4y2BaϕgydF4y2Ba相关性(gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba)来衡量疾病协会的鲁棒性。的gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba观察的疾病吗gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba影响相同的病人。当两个疾病共现比预期的更频繁的机会,我们将得到gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba> 1,gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba> 0。然而,gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba和gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba不是相互独立的,每个带有独特的偏见,是互补的gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。因此,我们使用两种措施的疾病,确保调查的鲁棒性。的gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba使我们能够量化疾病同现的对与随机期望计算为:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BaNgydF4y2Ba病人的人口总数,gydF4y2BaPgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba疾病的发生率/数据大相径庭gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,gydF4y2BaPgydF4y2Ba_jgydF4y2Ba是疾病的发病率gydF4y2BajgydF4y2Ba和gydF4y2BaCgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba是病人的数量被诊断出患有这两种疾病吗gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba。为gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba> = 1合并症和比预期更大的机会gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba< 1发病率小于预期的机会。计算相对风险的意义gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba,我们使用了卡茨,巴普蒂斯塔,Azen牌和派克等人的方法估计的置信区间(gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba]。根据他们的估计,99%的置信区间gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba两种疾病之间gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba置信区间的计算:下界(gydF4y2Ba磅gydF4y2Ba)=gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba∗gydF4y2Ba经验值gydF4y2Ba(-2.56gydF4y2Ba∗gydF4y2BaσgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba置信区间)和上界(gydF4y2Ba乌兰巴托gydF4y2Ba)=gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba∗gydF4y2Ba经验值gydF4y2Ba(2.56gydF4y2Ba∗gydF4y2BaσgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba),gydF4y2BaσgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba是由:gydF4y2Ba{\mathrm{\sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{\text{ijgydF4y2Ba}}} =gydF4y2Ba \frac{\mathrm{1gydF4y2Ba}}{{\mathrm{CgydF4y2Ba}}_{\mathit{\text{ijgydF4y2Ba}}}} +gydF4y2Ba \frac{\mathrm{1gydF4y2Ba}}{{\mathrm{PgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}{\mathrm{PgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}}} -\; -\; -\; -\; -\; -gydF4y2Ba \frac{\mathrm{1gydF4y2Ba}}{\mathrm{NgydF4y2Ba}} -\; -\; -\; -\; -\; -gydF4y2Ba \frac{\mathrm{1gydF4y2Ba}}{{\mathrm{NgydF4y2Ba}}^{\mathrm{2gydF4y2Ba}}}。99%置信区间内疾病对只考虑如果gydF4y2Ba磅gydF4y2Ba值大于1时gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba大于1,或者如果gydF4y2Ba乌兰巴托gydF4y2Ba值小于1时gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba小于1。gydF4y2Ba

相对风险测量本质上是偏向高估的罕见疾病之间的关系和低估了更频繁的疾病的伴随疾病(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。可以减少这种偏见的介绍gydF4y2BaϕgydF4y2Ba相关措施。我们可以量化的力量并存病通过计算相关系数与一对疾病相关gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba为:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BaCgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba受这两种疾病的患者数量,gydF4y2BaNgydF4y2Ba是患者在研究人口的总数,然后呢gydF4y2BaPgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba和gydF4y2BaPgydF4y2Ba_jgydF4y2Ba的发病率或发病率gydF4y2Ba我gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba^thgydF4y2Ba疾病分别。的gydF4y2BaϕgydF4y2Ba相关性是皮尔森相关的变量只取0或1的值(gydF4y2Ba91年gydF4y2Ba]。为gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba> 0合并症和比预期更大的机会gydF4y2BaϕgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba< 0发病率小于预期的机会。我们可以确定的意义gydF4y2BaϕgydF4y2Ba≠0通过执行gydF4y2BatgydF4y2Ba以及。这包括计算gydF4y2BatgydF4y2Ba根据公式:gydF4y2Ba\mathrm{tgydF4y2Ba} =gydF4y2Ba \frac{\mathrm{\varphi gydF4y2Ba}\sqrt{\mathrm{ngydF4y2Ba}-\; -\; -\; -\; -\; -gydF4y2Ba\mathrm{2gydF4y2Ba}}}{\sqrt{\mathrm{1gydF4y2Ba}-\; -\; -\; -\; -\; -gydF4y2Ba{\mathrm{\varphi gydF4y2Ba}}^{\mathrm{2gydF4y2Ba}}}},在那里gydF4y2BangydF4y2Ba是用来计算观测的数量吗gydF4y2BaϕgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

预测疾病并发症考虑主或索引计算条件相对风险(条件gydF4y2BaRgydF4y2BaRgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba)如下:gydF4y2Ba

所有可能的疾病对gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba的情况下,一个索引疾病(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba)存在(gydF4y2BakgydF4y2Ba=gydF4y2Ba真正的gydF4y2Ba)或缺席(gydF4y2BakgydF4y2Ba=gydF4y2Ba假gydF4y2Ba)。然后每一对疾病,我们说gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba由指数疾病如果吗gydF4y2Ba\mathrm{RgydF4y2Ba} {\mathrm{RgydF4y2Ba}}_{\mathit{\text{ijgydF4y2Ba}}}^{\mathit{\text{真正的gydF4y2Ba}}}是明显不同(高或低)gydF4y2Ba\mathrm{RgydF4y2Ba} {\mathrm{RgydF4y2Ba}}_{\mathit{\text{ijgydF4y2Ba}}}^{\mathit{\text{假gydF4y2Ba}}}(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.01)。gydF4y2Ba

我们有加权量化的边缘使用互信息度量大多少边缘关系同现。两种疾病之间的互信息的重量gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba被定义为gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BaCgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba观察到的同现,gydF4y2BaPgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba和gydF4y2BaPgydF4y2Ba_jgydF4y2Ba的发病率和患病率是吗gydF4y2Ba我gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba^thgydF4y2Ba疾病分别。gydF4y2Ba

比较冠状和MERS-CoV之间进行基因集富集分析使用GSEA [gydF4y2Ba92年gydF4y2Ba]。找出相关(相似性)和距离(不同)的疾病从多维数据的综合分析(基因表达和蛋白蛋白相互作用),我们采用欧式距离度量和度量多维标度(MDS)使用优化[gydF4y2Ba93年gydF4y2Ba]。MDS是一组方法发现隐藏在多维数据结构。基于距离矩阵来源于变量衡量对象作为输入实体,这些距离映射在一个低维空间表示。优化问题是用于查找映射的目标维度数据基于给定的两两距离信息,同时最小化目标函数。特定的目标函数(或损失函数)我们在这项工作中使用的平方和,通常称为压力。我们使用优化来减少压力和MDS解决策略被称为SMACOF(扩展优化复杂的函数)。压力的优化是一个优化策略用于多维标度(MDS),一组gydF4y2BangydF4y2Ba米gydF4y2Ba维数据项配置gydF4y2BaXgydF4y2Ban个点的gydF4y2BargydF4y2Ba(< 米gydF4y2Ba维空间寻求最小化的应力函数gydF4y2BaσgydF4y2Ba(gydF4y2BaXgydF4y2Ba)。r是2这意味着(gydF4y2BargydF4y2Ba×gydF4y2BangydF4y2Ba)矩阵gydF4y2BaXgydF4y2Ba列出分二维欧几里得空间。我们应用了成本函数gydF4y2BaσgydF4y2Ba方之间的差异的理想措施(m维)距离和实际距离r-dimensional空间如下:gydF4y2Ba

XgydF4y2Ba_1gydF4y2Ba的维度gydF4y2BangydF4y2Ba_1gydF4y2Ba×gydF4y2BapgydF4y2Ba作为个人或法官的配置,gydF4y2BaXgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba的维度gydF4y2BangydF4y2Ba_2gydF4y2Ba×gydF4y2BapgydF4y2Ba作为对象的配置矩阵。最小二乘度量多维标度或MDS的最小化问题gydF4y2BaσgydF4y2Ba和所有gydF4y2Ba米gydF4y2Ba×gydF4y2BapgydF4y2Ba配置gydF4y2BaXgydF4y2Ba。在这里gydF4y2BawgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba给出了非负权重和gydF4y2BadgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba给出了非负的不同。的gydF4y2BadgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba(gydF4y2BaXgydF4y2Ba)之间的欧几里得距离行gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba的gydF4y2BaXgydF4y2Ba。因此gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BawgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba≥0之间的重量测量两个点(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,gydF4y2BajgydF4y2Ba),gydF4y2BadgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba(gydF4y2BaXgydF4y2Ba)之间的欧氏距离gydF4y2Ba我gydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2BaδgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba是理想的点之间的距离(分手)gydF4y2Ba米gydF4y2Ba维数据空间。请注意,gydF4y2BawgydF4y2Ba_ijgydF4y2Ba用于指定一个置信度之间的相似点(例如0可以指定如果没有一双特殊的信息)。一个配置gydF4y2BaXgydF4y2Ba最大限度地减少gydF4y2BaσgydF4y2Ba(gydF4y2BaXgydF4y2Ba)给出了一个情节点的接近对应点也近在原始的gydF4y2Ba米gydF4y2Ba维数据空间。编程脚本是免费的gydF4y2Bahttp://www.cl.cam.ac.uk/ mam211 / comoR /gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

我们感谢fp7 -健康- f5 - 2012之下提供金融支持,根据授权协议n 305280 (MIMOmics)。gydF4y2Ba

从属关系gydF4y2Ba

1. 剑桥大学计算机实验室,威廉·盖茨建筑15 JJ汤姆森大街,剑桥,英国CB3 0 fd,gydF4y2Ba

   默罕默德·阿里模拟& Pietro利奥gydF4y2Ba

2. 计算机科学与工程学系Pabna科技大学Pabna,孟加拉国gydF4y2Ba

   默罕默德·阿里模拟gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2Ba默罕默德·阿里模拟gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

老妈和PL设计和老妈论文的分析来实现。老妈和PL写的手稿。两位作者贡献和批准了手稿。gydF4y2Ba

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