撤军的吸入型皮质类固醇激素在慢性阻塞性肺病患者-系统回顾和评论试验方法

吸入激素(ICS)减少COPD恶化频率和健康相关生活质量在缓慢下降,但对肺功能影响甚微,不会减少死亡率,增加肺炎的风险。我们系统地回顾了试验的ICS已经退出COPD患者,目标是确定退出的影响,理解试验之间的不同结果,提出建议改善方法在今后的试验中药物在哪里撤回。试验确定了两个独立的评论者利用MEDLINE、EMBASE CINAHL,确定研究的引用被检查,专家联系确定进一步的研究。数据提取是由两个评论者独立完成。每个试验的方法学质量是由评估可能的系统性偏差的来源由Cochrane协作推荐。我们包括四个试验;三是适当的质量。在所有的实验中,结果通常是更糟的患者有ICS撤回,但这些患者的治疗结果之间的差异和继续药物治疗的患者大多是小,不具有统计学意义。由于数据缺乏我们只执行一个荟萃分析;这表明患者药物撤出分别为1.11 (95% CI 0.84 - 1.46)倍有恶化的第二年,但发作的定义不一致之间的三个试验,以及退出的影响是较小的在最近的试验中也进行的试验条件下,反映日常实践。 There is no evidence from this review that withdrawing ICS in routine practice results in important deterioration in patient outcomes. Furthermore, the extent of increase in exacerbations depends on the way exacerbations are defined and managed and may depend on the use of other medication. In trials where medication is withdrawn, investigators should report other medication use, definitions of exacerbations and management of patients clearly. Intention to treat analyses should be used and interpreted appropriately.

介绍

死亡率、发病率和经济负担,慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重是有据可查的1- - - - - -4]。减少发作的频率是一个重要的治疗目标与吸入激素(ICS)慢性阻塞性肺病和治疗在急性加重(降低25%5]。杨在Cochrane综述,ICS既减少慢性阻塞性肺病急性加重的频率由每人每年0.26(加权平均数的差异:95%可信区间-0.37到-0.14)和减缓下降的速度健康相关的生活质量取决于圣乔治呼吸问卷(加权平均差:-1.22户/年,95%可信区间-1.83到-0.60)(6]。尽管如此,杨的ICS的评论没能证明任何影响肺功能下降或死亡率,虽然最近的一篇论文指出渺小临床上对肺功能的影响(7]。现在认识到,ICS稳定COPD与肺炎的风险增加相关联(相对危险度1.34 - 95% CI, 1.03 - -1.75) (8),长期使用高剂量ICS与副作用包括白内障(有关9)、青光眼(10)和骨质疏松症(11]。英国国家健康和临床研究所(NICE)指导不鼓励使用ICS作为单一疗法,但鼓励他们使用支气管扩张剂如果患者有中度或重度慢性阻塞性肺病,仍有症状,或正在经历两个或两个以上的急性加重(每年需要治疗3]。

的辩论在慢性阻塞性肺病长期ICS的作用[8),考虑撤出ICS的潜在影响变得重要,但没有评论退出治疗。这个系统综述的目的来确定撤军ICS的影响,使用评审过程探索试验之间的不同的结果的原因,并提出建议改善方法在今后的试验中药物在哪里撤回。

搜索策略和选择标准

文本所涉及的搜索策略对慢性阻塞性肺病和吸入类固醇的名称用于慢性阻塞性肺病和相关医学主题词(网)。布尔逻辑用于截断和合并条款和搜索策略是修改几次之后才终于执行(完整的搜索可以从作者)。Cochrane图书馆和数据库的摘要和评论搜索现有的系统的评论关于这个主题。没有被发现,所以我们寻找原始的文章发表在PubMed、EMBASE和CINAHL从开始到2007年2月。包含和排除标准的研究是基于四个方面:人口、干预,比较和结果。研究包括如果他们随机对照试验,比较患者退出ICS那些不撤回,在慢性阻塞性肺病的诊断标准符合黄金,好或者ATS (1,3,12]。研究包括如果他们评估下列结果措施:肺功能,加重,健康相关生活质量,锻炼宽容和医疗设施的使用,因为呼吸道症状。由于时间和资源的限制不可能包括非英语语言文件。

程序

两个评论者独立审查论文确定的电子搜索潜在包含独立的基础上他们的标题和摘要和全文审查的论文被认为是潜在的可包括在内的确认包含/排除。之间的任何差异都通过讨论解决两个审稿人。确定进一步的研究,我们搜查了引用包括报告和联系了该领域的专家。提取数据从每个包括审判独立两个审稿人。再一次,有分歧通过讨论解决。我们提取的数据结果,实验的设计和实施,发作的方式定义,协议管理严重发作,和试验的方法学质量。

试验质量

评估质量我们Cochrane协作分类方案用于评估偏差(13]。我们使用以下标准:随机方法,序列生成、选择偏见和分配隐藏;炫目的性能偏差;患者占的损失是否和分析是否打算对磨损的偏见;结果评估是否盲检测偏差,以及是否存在选择性报告结果的措施报告偏见的证据。

分析

我们只对试验结果数据进行了一项荟萃分析,我们认为可接受的偏差至少有三个五偏差标准上面列出的,只有当相关数据可以从至少三个试验。其他结果我们从单独的试验报告结果。使用随机效应的方法我们meta-analysed结果数据DerSimonian & Laird [14),估算出来的异质性被Mantel-Haenszel模型和评估统计学意义使用科克伦Q-test此前卡方分布。所有统计分析在占据,10.1版。我们确定了包括试验的特点,我们认为重要的解释结果。基于考试的这些特性的治疗包括论文,我们提出建议对未来设计这些类型的试验。统计学意义被报道在5%的水平在所有试验和我们报告结果的水平。

电子搜索确定107的出版物,103年被排除在外的基础上他们的标题和摘要(图1)。四篇论文的全文检索。一是排除在外,因为它没有比较患者退出ICS那些不撤回。进一步试验过程中发表这项研究包括;本文的作者之一,是作者在这个试验。搜索通过引用这些试验或联系专家没有确定任何进一步的研究。

特征包括试验如表所示1和特点的病人包括在表中2。这些试验的患者人数从24 - 615不等。三个试验平行组试验(应付,宇宙,缕)[15- - - - - -17)持续时间从10 - 12个月的磨合过程2周和4个月之间。纠纷的原因通常是筛选病人,这样那些不适合随机前审判可以识别和排除。在两个试验中,然而,磨合过程涉及所有的病人被管理相同的吸入皮质类固醇治疗,并在宇宙审判作者解释争执的长度,涉及所有的病人被放在相同的治疗是安全可靠的黄金准则,建议6周的试用期3个月FEV的高原反应₁ICS”。第四个试验是一个交叉试验总时间12周,没有磨合过程(18]。平行试验fluticasone用作吸入类固醇但倍氯米松交叉试验使用。在试车期间,缕患者接受常规药物治疗,宇宙和应对患者由于吸入类固醇是用于其余的审判。

三个平行试验都有一个可接受的水平偏差的标准(表三个或更多的偏见3)。第四个审判似乎有一个更大的潜在的偏见,是大大不同的规模和设计,有不同的积极治疗。我们没有考虑数据从这个试验的荟萃分析。因此我们只能meta-analyse最多三个试验的数据。结果我们认为,数据都不报道报道显然至少一个试验。因此我们只进行了一项荟萃分析结果之一:是否患者在研究期间有恶化。

荟萃分析表明,病人已经退出ICS稍微更有可能体验研究期间的恶化(优势比为1.11,95%可信区间0.84到1.46),但是效果并不显著(图2)。统计学异质性是不存在(p = 0.369),但我们认为临床异质性。我们概述临床异质性和原因,我们必须谨慎进行荟萃分析,讨论。与加重结果报道在三个平行试验的方法不止一种。在这些试验中,患者撤回发作比那些没有撤回。在应对重大的区别(16但不是在缕[15]或宇宙[17)(表4)。缕,患者接受安慰剂经历了恶化平均19天前比接受吸入类固醇(值= 44天(CI -)v。63 (CI 53 - 74)天,P = 0.05) (15]。处理试验的平均差是34.6天(95% CI 15.4 - -53.8)16]。肺功能的变化从基线是安慰剂组的所有四个试验但只有在宇宙显著(表的区别4)。

所有三个平行试验15- - - - - -17)评估健康相关的生活质量的圣乔治呼吸问卷(SGRQ) [19]。在宇宙和缕15,17)总SGRQ得分没有显著差异,而在处理(16),在安慰剂组患者出现了明显的贫穷的健康状况总分(表4)。只有应付和O ' brien测量报告锻炼宽容,没有证据表明这是受放弃治疗。在处理,卫生保健设施的使用更大的安慰剂组。

没有确凿证据的试验包括在我们的审查,撤军的ICS影响发作的频率和数量。两个试验显示显著减少时间先恶化。影响其他的结果是不确定的。这些结果并不符合最近的一个评论的作者建议,ICS的好处在预防慢性阻塞性肺病急性加重可能夸大了(20.]。

优势和局限性

我们进行了一个健壮的系统评价。然而,我们没有评估除英语之外的其他语言的出版物,鉴于少数研究发现,无法评估发表偏倚。有限的试验报告中的数据意味着我们只能进行一个荟萃分析。

荟萃分析

有理由对一个荟萃分析我们谨慎进行,一般来说,meta-analysing从这些类型的试验结果。首先,有病人试验之间的特征差异,在这种情况下使用ICS和恶化率持续时间之前进入的审判可能与病人的依赖吸入类固醇,结果定义的差异,在这种情况下发作(表的定义5)。少两个最近进行的试验还显示效果的撤军可能反映了最近的药物功效的增加可能已与吸入类固醇,尽管其他药物的使用并不是在试验报告中详细报道。额外的原因被谨慎分析试验中药物撤出与病人管理试验过程中,特别是在这些试验中,急性加重的管理严重到足以使它不道德的病人继续随机治疗(表4)。缕的研究,由于随机治疗的患者数量最多;46%,安慰剂组26% fluticasone组。在这个实验中,一个病人的医生管理任何恶化根据通常的准则。研究决定停止吸入器并返回到正常(pre-randomisation)吸入器是由病人和医生没有一个明确的协议。宇宙研究的过程是类似的。相比之下,在应对研究的病人只有回到正常的药物后考试,决定审判的一个医生。因此,患者在缕和接受宇宙可能有较低的阈值变化的症状比正常水平应对研究,可能已经离开了随机治疗前,特别是在安慰剂组,导致一个更小的观测结果的差异这组和fluticasone组之间在这些试验。是不可能对一个协议来管理规定严重恶化;不同的方法反映了审判的务实/解释光谱,和试验点是有用的在这种情况下。 For example, COPE suggests that withdrawing ICS results in an increase in the likelihood of an exacerbation but from WISP there is no indication that doing so in a routine clinical setting with patients participating in the decision to discontinue randomised treatment is likely to result in a change in proportions exacerbating.

单独的试验报告

我们建议作者明确在这些试验其他什么药物治疗患者可能在审判期间,是否有差异的干预和控制,特别是在药物的情况下撤回通常被视为一个附加其他药物,如吸入型皮质类固醇激素的情况。规定在宇宙审判,所有患者长期代理支气管扩张剂的审判。处理试验数据的使用救援β2受体激动剂在研究过程中收集,但不呈现。在缕据报道,服用安慰剂的那一组试验期间释放吸入器更频繁地使用比治疗组。没有信息给在O ' brien关于其他药物试验。需要清楚地报道另一个因素是病人的时间一直在吸入糖皮质激素开始之前撤军的试验,因为这可能会影响效果;两个试验没有给出任何细节。

之间的差异的试验治疗经历严重的急性加重强调需要清晰的报告。目前没有统一的分类急性加重(12]。提供一个清晰的分类是有用的比较组之间发作的严重程度在一个试验中,但需要有一些灵活性定义事件可能在这些保证退出随机治疗试验。然而,重要的是,作者报告管理加重这样的方法阅读报告能够解释的188bet手机版188bet手机版结果。

进一步的问题,我们意识到在审查这些试验的描述那些停止随机治疗。在宇宙审判这些人描述为辍学生,尽管他们似乎提供结果的措施。我们建议这些人应该描述成“中止”和那些不提供结果的数据描述为辍学的审判。使用这个术语,没有辍学在宇宙或缕的研究中,只有两个(包括死亡)的研究。有134中止(51%)在缕研究(78年56 ICS,安慰剂),80(21%)在宇宙(34 ICS, 46个安慰剂)和32例(13%)在处理(6 ICS, 26安慰剂)。此外,采取务实的态度,在这些试验是必要的道德理由,停药组之间的差异并不是最重要的在评估戒断症状的影响。

分析和解释个体的试验

这些试验的结果应如何分析,这些分析应如何解释?意向处理(ITT)是务实的建议分析优势随机对照试验(21]。每个协议分析最初建议作为首选方法分析说明试验(22),但现在普遍认为是最好的一个兼职ITT分析,因为潜在的选择性偏差(23]。我们举例说明这个论点为试验药物在哪里撤回。

在这样的试验中,伦理必须让病人停止随机治疗和安慰剂组的事实更通常这样做,意味着在每个协议分析有可能是更严重的疾病患者组中接受女性。因此每个协议分析往往会低估戒断的治疗的效果在目标人口作为一个整体,在试验及其有效性说明一方面是减少因为低估的效应可能导致治疗被撤销而事实上这个撤军可能是有害的。在这些试验意向处理分析更有意义,但应解释在上下文的试验正在进行。鉴于潜在的管理病人在不同试验之间的差异,正如本文中演示的那样,这种解释可能是独特的背景下,比较不同试验结果应谨慎。

是否有更合适的分析试验,治疗是撤销是一个重要的问题。二进制的试验结果,格雷厄姆·邓恩发达的方法允许不符合而有效地将所有的个人分析从而克服每个协议分析的批评之一,通过随机平衡被打破(24]。据我们所知,没有任何出版物延长生存分析方法,尤其是当结果是重复的,或者试验药物的撤回。然而,一个更为重要的问题比撤军的整体效果的治疗病人的人口可能识别为谁撤军可能non-detrimental短期或长期的。

进一步的问题与解释是偏见的风险由截断符号引入的病人有恶化严重到足以随机治疗停药。看起来将会有更多的病人安慰剂组,这可能会引入性能偏差。

临床意义

目前没有国家或国际准则提倡撤军的吸入型皮质类固醇激素在慢性阻塞性肺病患者。撤出我们的评论并不表明患者吸入糖皮质激素,一般来说,有显著恶化的结果比未撤回。然而,我们不能提倡撤军的吸入型皮质类固醇激素在COPD患者,直到进一步的研究证实,子集的COPD患者从中受益最多治疗和哪些子集副作用的风险。

ICS的撤军COPD患者可能导致急性加重早有较小的影响加重的数量。根据不同影响结果的定义和设置和管理病人的审判。需要明确这些试验的报告,特别是在定义加重,报告的管理发作严重到足以中断随机治疗,停止的人的描述,收集和分析的结果。ITT分析适合这些试验,但其他方法的分析可以探索包括分析试图找出那些为谁停药导致的不利影响。

慢性阻塞性肺病:

慢性阻塞性肺疾病

集成电路:

吸入糖皮质激素

好:

国家临床卓越

美国胸科协会:

美国胸科学会

黄金:

慢性阻塞性肺疾病的全球倡议

应对:

由于吸入型皮质类固醇激素的影响慢性阻塞性肺疾病患者

宇宙:

慢性阻塞性肺病和Seretide:用干预和描述

缕:

撤军的吸入型皮质类固醇激素在患有慢性阻塞性肺病

SGRO:

圣乔治呼吸问卷

FEV:

用力呼气量。

这个项目完工Nighat Nadeem本科设置学位的一部分。桑德拉·埃尔德里奇校长主管;基因费德co-supervised。Ratnesh帕特尔,一个同学,是第二标识符的试验报告。我们感谢匿名评论者的有用的评论。

从属关系

1. 健康科学中心英国巴兹和伦敦医学院和牙科,伦敦大学玛丽皇后2纽瓦克街,伦敦,E1 2,英国

   Nighat J纳迪姆,斯蒂芬妮JC泰勒&桑德拉·埃尔德里奇

相应的作者

对应到桑德拉·米埃尔德里奇。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

SE构思。SE和神经网络设计的研究。神经网络识别试验。所有三个作者的质量评估试验。SE和神经网络提取的数据试验。SE进行荟萃分析。所有三个作者写和修改了手稿。

再版和权限