摘要
生物标志物的验证已成为转化生物医学研究的一个关键目标。本文的目的是讨论生物标志物在急性肺损伤(ALI)的管理和相关研究中的作用。生物标志物应是临床重要过程的敏感和特异性指标，并应在相关时间框架内改变，以影响临床试验或临床管理的招募。我们不认为它们必须反映致病过程。我们仔细检查了目前用于识别生物标志物的策略，由于方便，这些策略主要是对来自大型多中心3期研究的血液来源标志物的再分析。将新的和现有的已验证的生物标志物与生理和其他数据相结合，可以增加预测能力，并促进研究和治疗的重要辅助手段的发展。
介绍
急性肺损伤综合征(ALI)和更严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由急性肺衰竭患者的放射学和生理变化定义的1) ［1］．尽管该综合征在老年人中发病率和死亡率较高，但所有年龄组都可能受到影响。在美国，所有年龄段的发病率约为每年20万例，死亡率约为35% [2］．幸存者面临着生活质量的长期减少;例如，只有54％的幸存者能够在医院排放后12个月返回工作[3.］．
生物标记物的验证，用于临床试验并最终用于实践，已成为转化生物医学研究的中心原则[4］．本文的目的是讨论生物标志物在ALI管理和相关研究中的作用。我们将不介绍在该领域研究过的所有生物标记物的最新情况，这些生物标记物最近已经产生了很好的例子[5，6］．相反，我们将质疑目前识别生物标志物的策略，以及迄今为止取得的成果是否推动了该领域的发展。
急性肺损伤的自然史
不管引起或促成ALI发展的各种各样的损伤，肺的反应在很大程度上是固定的。组织损伤和炎症影响肺的气体交换表面，肺泡-毛细血管膜，导致高渗透性肺水肿。空气中富含蛋白质的炎性渗出物的存在损害了表面活性剂的功能[7］．由此产生的崩塌和肺部的固结导致深远的低氧血症，因为炎症介质诱导血管间调控制的变化，禁用缺氧肺血管收缩[8］．肺毛细血管表面积的丧失与局部肺破坏和血管床血管内血栓闭塞有关，增加解剖上的死腔，本身就导致不良预后[9，导致二氧化碳滞留。宿主因素，都是遗传的[10，11]，影响个体的易感性(例如，过度饮酒会导致易感性，而糖尿病则会保护易感性)[12，13]. 促发因素或风险因素，通常是“一揽子搜寻”，要么直接影响肺部（肺炎、胃内容物吸入和胸部创伤），要么通过与多器官功能障碍相关的全身炎症反应综合征（SIRS）间接引起ALI，例如严重脓毒症和输血相关ALI[14］．这些原因在很大程度上决定了最初的临床过程和结果，但大多数患者随后需要在重症监护病房进行有创机械通气，以维持足够的气体交换和其他器官支持。
而ALI患者肺纤维化的发展预示着需要延长呼吸支持和预后不良[15]对于决定炎症、损伤和随后的肺修复的解决的过程知之甚少[16］．ALI的连续三相病理模型(渗出性、增生性和纤维化)是一种粗略的过度简化。早在发病一周后组织学上就有明显的纤维化[17]，胶原合成前体胶原III肽在ARDS患者气管插管时支气管肺泡灌洗液(BAL)中升高[18］．实际上，不仅是被称为异质地影响的受伤肺部[19]，从对患者灌洗样本的检查来看，这些病理过程似乎也可能在同一肺区重合[20.］．类似地，虽然几种促炎介质也是促纤维化的，但不同的基因表达模式与受伤肺部的急性炎症和纤维化相关，这表明纤维化不仅仅是未解决炎症的必然结果[21］．事实上，目前的想法强调了紊乱的上皮修复的主要作用，这可能是由重复或持续的损伤和炎症促成的，在驱动病理性纤维化反应中[22］．
尽管多年的共同努力和许多临床试验，其中少数能够产生明确的结果，但没有治疗(与修改器官支持相反[23，24)，以改善ALI患者的预后[25］．在这一领域和一般的重症护理中，医源性损伤的程度和重要性已变得明显。因此，半数ALI发生在因其他原因接受机械通气的患者身上:四大罪魁祸首是针对正常血气参数的机械通气、输血产品、过度的液体复苏和医院获得性肺炎(图)1) ［26- - - - - -29]. 因此，最近的流行病学证据表明，尽管患者的疾病严重程度、合并症数量和主要ARDS危险因素的流行率有所增加，但针对医院获得性损伤可以将ARDS的发病率降低一半[30］．
基于过程的ALI发病机制．Ali的传统原因或危险因素可能在某些患者中通过医院获得的伤害（红色）促进，并通过多重患者的易感性（蓝色）来改变它们的效力。根据这些因素的平衡，确定Ali自然病史的过程在肺中启动。
因此，研究ALI患者是一项挑战，因为该综合征是几乎无限种情况下的最终结果。这些范围从年轻严重肺炎或胸外伤患者适合老年患者未能恢复例行程序,遭受并发症,需要呼吸支持,因为慢性心肺的组合条件和院内肺炎,并最终开发ARDS呼吸器。因此，由于宿主和风险因素的异质性，以及各种其他同时发生的过程，水变得浑浊。此外，通常很难准确定义综合征何时开始，这可能对病情变化迅速的病例的测量变量有显著影响。最后，在明确的证据面前(例如，低潮气量通气依从性差)，可变的管理方案可能会导致患者异质性[31以及缺乏证据的地方(例如，在使用辅助呼吸支持，如俯卧位、吸入一氧化氮和高频振荡)。相反，危重病人受到密切监测，生理数据被电子存储，他们的临床状况可能反而使他们更容易接受侵入性手术。
为什么投资于阿里的生物标志物？
生物标记物作为临床管理指南和研究工具具有潜在的价值。在临床环境中，在与疾病过程相关的时间框架内容易和安全获得的生物标志物数据具有很高的价值(见表)2)．例如，一项可能鼓励转诊到专家中心的预后不良指标需要在数小时内可用，而用于微调呼吸机设置的呼吸机相关肺损伤(VALI)指标则需要在数分钟内“恢复”。除降钙素原(PCT)用于诊断危重患者的败血症和指导他们的抗生素治疗外，目前还没有任何生物标志物渗透到常规临床实践中[32］．脓毒症综合征通常引起并使ALI复杂化;特别是呼吸机相关肺炎经常加重ALI，导致诊断困难。降钙素原水平与严重脓毒症和菌血症相关[33，但并没有始终将幸存者与非幸存者区分开来[34］．基于pcbased的算法指导疑似细菌感染的危重患者抗生素治疗的起始和持续时间，与抗生素暴露相对减少23%相关，但死亡率没有显著增加[32］．除此之外，在限制抗生素暴露时，最近对PCT在诊断呼吸机相关肺炎的作用的综述得出结论认为，生物标志物表现出良好的特异性，但敏感性低35］．
ALI的临床研究使用生物标记物作为早期第2阶段研究的替代结果，并且在未来可能有助于将患者分为预测最有可能从特定干预措施中获益的亚组。例如，在单中心的BALTI 1研究中，40名ALI患者被纳入研究，以证明静脉注射沙丁胺醇七天的治疗能够减少血管外肺水，通过单指示剂经肺热稀释法测量（PiCCO，Pulsion医疗系统，德国慕尼黑）[36］．肺水肿的解决对ALI的恢复至关重要，因为它需要退热的空气空间炎症和恢复功能的肺泡-毛细血管膜。因此，在ALI/ARDS病程早期使用该技术测量的血管外肺水升高，特别是与预测体重相关，与预后不良相关[37- - - - - -39］．PaO的初始比例2/ fio.2据报道，非幸存者中较低[9，40- - - - - -42和单因素分析的预测死亡率[9，40，42］．此外，在一个大型队列研究中，Pao2/ fio.2该比率是死亡率的独立预测因子[42］．然而，这个变量没有考虑到模式甚至机械通气的存在，除了在频谱的极端测量，它通常不被认为是ALI预后的可靠预测因素。因此，使用替代指标而不是临床终点，如无呼吸机天数或重症监护病房住院时间，将招募目标降低到单个中心可以达到的水平。然而，事后看来，这一积极的结果是否证明投资于两项大型3期多中心试验是合理的，这两项试验未能显示同时使用短效β激动剂吸入和静脉制剂的生存获益[25］．
使用生物标记物来改善患者群体，使临床试验最有可能提供需要最少患者的明确答案，这在涉及像ALI这样异质性综合征患者的研究中尤其具有吸引力。这可能是有益的，因为它有助于确定一组死亡率高的患者(死亡率是主要的结果衡量指标)的特征，或者识别患者的病理过程(干预的目标)特别突出。
ALI的理想生物标志物特征
表中列出了描述ALI的理想生物标志物的建议标准，其中大部分不言自明2．有人认为，生物标志物应该告知或至少与疾病发病机制有关[43］．我们意见不一致是因为哲学上的原因。为什么把阐明机制与识别生物标志物的实际业务混为一谈?我们喜欢尽可能宽泛的定义;例如，心电图一直是医学上最有用的生物标志物之一，但通过对其研究，对心肌梗死的发病机制了解不多。
ALI/ARDS目前的定义是这样的，已建立的综合征的生物标志物在很大程度上是多余的。对于弥漫性肺泡损伤的病理过程来说，生物标志物是一个例外。也就是说，一种生物标志物可以将符合诊断标准但本质上患有不同疾病的患者排除在研究之外，这些患者可能有不同的自然史和特定的治疗方法，例如心源性肺水肿、嗜酸性肺炎和肺栓塞。大多数研究试图将选定的生物标记物与疾病严重程度或死亡关联起来，这在临床上有助于靶向资源和更昂贵或有创的管理策略，并有助于推动以死亡率为主要结果的研究。
我们认为，在像ALI这样的复杂综合征中，当生物标志物对单个成分或过程具有特异性时，它们最有可能是有效的。一种有效的方法是分别测量血浆和BAL液中介质水平，作为全身和肺部炎症的反映。在大型多中心试验的样本中，可溶性肿瘤坏死因子-受体(sTNFR) 1和2等介质水平升高[44，可溶性细胞间粘附分子-1 [45]和白细胞介素-6 [23与ALI患者的不良结局相关。这种策略的局限性在于这些介质具有多种作用，对肺没有特异性，也没有令人信服的证据表明操纵炎症反应有利于ALI患者。部分是因为意识到瓦里在阿里的发病机制中扮演着主要的角色,因此,许多大型研究进行检查通风策略的影响,已经了解了很多受欢迎的生物标记物的反应患者进行防护和标准通风(6］．因此，循环炎症的介质（STNFR [45， IL-6， -8和-10 [46]），上皮细胞损伤的指标（可溶性晚期糖化末端产物受体（SRAGE））[47]及表面活性剂蛋白d [48])和凝血系统的成分（蛋白-C和纤溶酶原激活物抑制剂-1）[49)都被推广为VALI的生物标记物。然而，由于提出的机制，VALI通过加剧局部损伤和炎症杀死患者，这些介质随后泄漏到体循环，导致多器官功能障碍[50]，如果VALI、组织损伤、炎症和预后不良的标志物之间没有相当大的重叠，那将是令人惊讶的。换句话说，这些生物标记物不可避免地缺乏对单个过程或结果的特异性。
最近，在大型数据集和由ARDS网络研究产生的大型数据集和样本商店中，在大型数据集和样本商店中，将临床参数与传统生物标志物组合以预测ALI患者的死亡率进行预测，以预测使用各种统计技术。51，52］．在其中一项研究中[52]，六个临床预测指标为:年龄、潜在原因、APACHE III评分、平台压、器官衰竭数量和随机分组前入组时测量的肺泡-动脉氧分压差。在纳入患者的基线血浆样本中测量了反映内皮和上皮损伤、炎症和凝血的8个生物标志物。“简化模型”，包括APACHE III评分、年龄、SP-D和IL-8，表现几乎与包含所有参数和生物标志物的模型一样好。然而，血浆生物标志物单独加入临床预测指标的额外预测价值不大;因此，需要进一步的工作来测试这些生物标记物相对于临床预测物的价值。此外，虽然将生物标志物数据纳入模型提高了死亡率预测的准确性，但最终死亡患者的预测死亡风险仍低于50%，这表明该模型可能没有解释死亡的重要因素[51］．
生物标志物开发的模型系统
检验临床样本的另一种方法是使用模型系统测试现有或新的候选生物标志物的有效性，这样信噪比可能更有利，生物标志物的反应时间过程可以更精确地确定(图)2)．为此，我们相信人类模型可能比动物模型更有用，尽管后者无疑对我们理解综合征的发病机制有贡献[53，54]. 例如，在最基本的水平上，患者BAL液和ALI小鼠模型之间的比较蛋白质组学分析仅确定了21种同源蛋白质[55］．
ALI生物标志物:呼吸机诱导肺损伤的实验模型和观察性临床研究．在实验模型中，高潮气量通气(潮气量超过10 ml/kg预测体重)可用于诱导肺损伤(左图)，但通过炎症介质过度进入循环(生物损伤)，可能会导致多器官功能障碍。生物标志物可以直接从肺(黑色)、循环(红色)或作为与其他器官相关的功能障碍指标(绿色)进行检测。在临床研究中(右)，即使使用金标准机械通气(潮气量6ml /kg预测体重)，受损的肺也容易受到损害。然而，在存在肺损伤的情况下，有几个过程可能同时发生，既直接影响肺(炎症、组织损伤、凝血、纤维化)，也间接影响其他受累器官(败血症)。因此，任何生物标志物与呼吸机设置之间的关系可能会被多个未知因素所掩盖。BAL支气管肺泡灌洗、SIRS全身炎症反应综合征、MODS多器官功能障碍综合征。
以ALI人体模型为例，单肺通气(OLV)，一种促进肺切除术手术所需的技术，已经被用来研究VALI的潜在生物标志物[56，57]. 单肺通气可能是VALI的一个有用模型，因为它与可用于通气的肺体积较小、局部肺塌陷或肺不张以及氧合受损有关，导致通气肺暴露于蜗壳中，反复打开塌陷的空域（肺不张创伤），和高氧气浓度。OLV期间的高潮气量和气道压力与接受肺切除的患者发生ALI相关{Fernandez Perez，2009#1309[58];很讨厌的人,2003 # 38;全，2009 #532}，在引入保护性OLV方案后，与历史对照组相比，肺切除术后5年期间ALI的发生率较低[59］．在小型前瞻性研究中，低潮气量OLV的使用与肺和全身炎症的生物标志物减少有关{Michelet, 2006 #4882;［60最后，在一项对30名患者进行的前瞻性观察研究中，呼气冷凝液pH值在OLV启动后的几分钟内降低，这表明它可能是一种可靠和直接的肺环境采样方法。然而，在临床设置中，改变呼吸机设置对呼气冷凝液pH的影响可能会被来自同期肺部炎症过程的“噪音”淹没，它可能会成为无创的VALI实时生物标志物，尽管人们对呼出气体冷凝液酸化的机理知之甚少(见图)2)．
未来方向
尽管分析了来自设计良好的大型试验的样本，但目前还没有生物标志物能够积极识别弥漫性肺泡损伤的典型组织病理学表现，预测糟糕的结果或专门识别病理过程[61］．
我们建议未来的生物标志物发育由新的疗法和支持方式驱动。应使用潜在与生理和基因组数据相结合的生物标志物用于鉴定最有可能从有针对性疗法获得的研究研究和个人的患者群体。例如，新颖的额外的类二氧化碳去除（ECCO2R） 将使这些技术更安全、更便宜和更容易获得的系统将刺激对VALI新生物标记物的搜索。金标准低潮气量保护性通气与CT扫描显示的过度扩张、血浆炎症标志物升高以及高原气道压力大于28 cmH有关2o在大约三分之一的ARDS患者提供了一种易于识别的人群，即新的ECCO的有效性2R设备可以被测试[62］．在随后的研究中，一组ARDS患者的气道平台压大于28 cmH2O，其中低潮气量通气被认为是导致显著VALI的原因。对于这些患者，一种新的ECCO2R设备（Decap，Hemodec，Salerno，Italy）使研究团队能够降低潮汐量，进一步瞄准低于25 CMH的高原气道压力2O，与较低的放射学肺部损伤指数和较低的肺源性炎症细胞因子水平相关[63］．
除了炎症、组织损伤和VALI外，还应该针对ALI的组成过程，随着新疗法的引入，这方面的激励将大大增加(图)1)．我们认为，肺纤维化的理解和治疗进展，所述肺纤维化与该过程的相对慢性复杂性复杂化，这导致患有低肺遵从性的患者从通气支持中努力，使这一过程适用于有针对性的干预。例如，最近才得到了最近欣赏Ali和纤维化修复的转化生长因子β-1（TGFβ-1）在激活转化生长因子β-1（TGFβ-1）中的显着性α-Vβ-6的意义64，65］．假设存在针对这一途径的有效手段，如何使用生物标志物来决定实施一种新的治疗?对该通路易感或过度活跃的患者可以通过基因组方法或识别特异性的生物标记物或损伤性纤维化反应来识别。事实上，观察到ARDS患者第3天灌洗液中前胶原肽III水平升高是死亡的独立危险因素，证明了这种方法的可行性[66］．这种所谓的个性化方法已在其他慢性肺病中开创，但原则是理论上适用于ALI [67］．
结论
ALI患者的生物标志物开发是这一富有挑战性领域转化医学进展的重要组成部分。在成功实施转化医学以帮助ALI患者的道路上，潜在的陷阱包括:
- 1.
病例的异质性(ALI是一种由急性肺衰竭引起的综合征)，
- 2.
发病机制的大贡献，渲染护理标准化至关重要，
- 3.
肺的气体交换面是相对难以研究的，也是必不可少的，因此对其致病过程的了解并不透彻，而且
- 4.
这种情况的时间框架很短，以至于干预窗口可能在分析样本和处理数据的时间内关闭。
生物标志物应是临床重要过程的敏感和特异性指标，并应在相关时间框架内改变，以影响临床试验或临床管理的招募。它们不一定要反映致病过程。将生物标志物与生理和其他数据相结合可能会增加预测能力，并刺激研究和治疗的重要辅助手段的发展。虽然生物标志物尚未在ALI的管理和新疗法的开发中发挥主要作用，但生物标志物的开发有可能，甚至很有可能有助于在未来针对不断增加的疾病改良疗法库。
缩写
- 阿里：
-
急性肺损伤
- ARDS:
-
急性呼吸窘迫综合征
- 拜尔港:
-
broncho-alveolar灌洗
- ECCO2接待员:
-
体外二氧化碳去除
- olv：
-
一个肺通气
- PCT：
-
原降钙素
- 先生们:
-
全身炎症反应综合征
- sTNFR：
-
可溶性肿瘤坏死因子受体
- 转化生长因子β1:
-
转化生长因子-1
- 瓦里:
-
呼吸机相关肺损伤。
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出版前的历史
本文的预发布历史记录可以在此处访问：http://www.biomedcentral.com/1741-7015/9/132/prepub.
致谢
这项工作由英国皇家布朗普顿和哈里菲尔德国民保健制度基金会信托和伦敦帝国理工学院的美国国家卫生研究院呼吸系统疾病生物医学研究单位资助和支持。在本出版物中表达的观点是作者的观点，不一定是NHS、国家卫生研究所或卫生部的观点。
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MG获得了咨询费、教育拨款，并担任葛兰素史克(GlaxoSmithKline, Middlesex, UK)的顾问委员会成员。美联社和MH没有透露任何潜在的利益冲突。
作者的贡献
所有作者都对这篇文章的开始和执行做出了同等的贡献，并阅读和批准了最终的手稿。
Alastair G Proudfoot, Matthew Hind和Mark JD Griffiths对这项工作做出了同样的贡献。
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急性肺损伤的生物标记物:值得他们用盐吗?BMC医学9，132 (2011). https://doi.org/10.1186/1741-7015-9-132
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- 急性肺损伤
- 急性呼吸窘迫综合征
- 呼出的气息凝结
- 高原气道压力
- 急性呼吸窘迫综合征风险