呼吸系统健康是否有助于长期暴露于空气污染对心血管死亡率的影响?

背景

有越来越多的流行病学证据短期和长期接触高浓度的空气污染可能会增加心血管疾病的发病率和死亡率。此外，流行病学研究表明空气污染暴露和呼吸系统健康之间的关联。目前尚不清楚空气污染对呼吸健康的影响在多大程度上推动了心血管疾病死亡率和空气污染之间的关联。这项研究的目的是在基线有利于长期暴露对心血管疾病死亡率高空气污染水平的中老年妇女的人群的影响，以调查是否呼吸健康。

方法

我们在1985 - 1994年的基线调查中分析了来自4750名女性的数据，年龄55岁。这些女性中的2593件肺功能通过肺活量测定来测试。问卷提出呼吸系统疾病和症状。通过NO浓度评估环境空气污染暴露₂固定监测网站的总悬浮颗粒和居住地到主要道路的距离。这些妇女的死亡率随访于2001年至2003年。对于统计分析，使用COX的回归。

结果

肺功能受损或已有呼吸道疾病的妇女死于心血管疾病的风险更高。肺功能受损的影响随着时间的推移而下降。女性1秒用力呼气量(FEV)的风险比(RR)₁在5年生存率时，RR = 3.79 (95%CI: 1.64-8.74);在12年生存率时，RR = 1.35 (95%CI: 0.66-2.77)。空气污染水平与心血管疾病死亡率之间的相关性很强，且具有统计学意义。然而，当将呼吸健康指标纳入回归分析时，这种相关性仅略有变化。此外，没有发现空气污染和呼吸健康对心血管死亡率的相互作用，表明呼吸健康受损者的风险更高。

结论

呼吸系统健康是心血管疾病死亡率的一个预测指标。在基线调查后约15年(55岁)随访的女性中，长期空气污染暴露和呼吸健康受损与心血管死亡率增加独立相关。

越来越多的证据表明，短期和长期暴露于高水平的空气污染可能会增加心血管发病率和死亡率[1- - - - - -5］．此外，流行病学研究表明，增加的空气污染水平与空气道疾病的恶化之间的关联[6或肺功能受损[7］．还支持呼吸健康和心血管死亡率之间的联系[8- - - - - -10］．目前尚不清楚空气污染对呼吸健康的影响在多大程度上推动了心血管疾病死亡率和空气污染之间的关联。据推测，通过有害颗粒引起的肺部炎症可能导致释放介质，增加血液凝固[11，12］．其他研究表明，增加的血液凝固性或粘度是心血管死亡率的危险因素[13］．然而，其他与呼吸健康无关的机制，包括全身炎症、动脉粥样硬化加速和心脏自主功能改变，也可能是颗粒暴露对心血管死亡率的影响[4］．

研究显示，由于接触空气污染的时间短而变化，患有呼吸道疾病的人死于心血管疾病的风险较高[14- - - - - -17］．在长期空气污染暴露后，预先存在的呼吸系统疾病的人是否从心血管疾病中死亡的风险较高。我们已经表明，高水平的空气污染与肺功能降低有关，呼吸健康障碍和慢性阻塞性肺病有受损[18] 1985年至1994年从RUHR地区迈出55岁的女性。我们还发现，空气污染，这些水平的随访期间死亡率增加的风险在同一群妇女直到2002/2003 [19］．

在这项研究中，我们调查了在基线时呼吸健康是否有助于长期暴露于高水平空气污染对老年妇女心血管死亡率的影响。基线调查的呼吸健康指标包括慢性支气管炎和呼吸症状以及肺功能指标。根据研究目标，我们将回答以下问题:

（1）呼吸健康受损的呼吸卫生危险因素是心血管死亡的危险因素？

(2)除了长期暴露于空气污染之外，呼吸健康受损是否是心血管死亡的独立风险因素?

(3)污染导致的心血管死亡率在呼吸健康受损和未受损人群中是否存在差异?

研究人群

SALIA队列研究(年代对学习的影响一个红外污染对lUNG功能，我nflamation和一个Ging）作为北莱茵威斯特法伦政府在20世纪80年代中期引入的环境健康调查的一部分，重点是空气污染对妇女和儿童呼吸系统的影响。连续的横截面研究在1985年至1994年间在RUHR地区和两个农村城镇作为参考领域进行。该研究人口在进入预定住宅区生活的研究时，55岁以上55岁的女性组成了4874名妇女。在指定的岁月中，研究领域包括多特蒙德（1985,1990），杜伊斯堡（1990），Essen（1990），Gelsenkirchen（1986,1990）和Herne（1986），代表一系列高污染的地区。两座农村城镇，Borken（1985年，1986年，1987年，1990,1993,1994）和杜曼（1986年）被选为参考领域。关于每秒响应者都被邀请获得她的肺功能，1990年的Dortmund是多特蒙德，其中没有肺功能测量并在1993/94年邀请所有妇女参加（n = 2593）。

后续研究

慕尼黑流行病学研究所(GSF Munich)在2002年1月至2003年5月期间进行了后续研究。对所有妇女的具体死因进行了跟踪调查。死亡原因从官方死亡证明中获得，并根据《国际疾病分类》第九版(ICD-9)进行编码。记录了所有死亡原因和心血管(ICD9-400-440)原因的死亡率。该分析仅限于4874名妇女中的4750人，她们的完整信息可从基线调查中获得，并可在2002-2003年进行随访。在随访期间移动的女性以及在移动后失去跟踪的女性在移动时被判定为被审查。否则，随访时的生存时间或因心血管以外原因死亡的时间被删除。已知399名妇女的死因。所提出的分析重点是心血管死亡率。

对呼吸健康和心血管疾病死亡的危险因素评估

基线共发病和潜在危险因素，如吸烟和教育水平的自我管理问卷进行评估。所有回收的问卷由调查医师进行检查。我们根据报告的吸烟习惯对这些女性进行分组:从不吸烟的女性(ETS)、被动吸烟者(在家和/或工作场所的ETS)、过去的吸烟者和现在的吸烟者(<15包年;15-30包年，>= 30包年)。目前吸烟者对吸烟数量信息的缺失被分配给> = 30包年的吸烟者。这些变量用于控制混杂。她们的社会经济地位是通过将女性或其丈夫所完成的最高教育水平分为三个层次来确定的，即低(< 10年)、中等(= 10年)或高(> 10年)。

通过问卷调查呼吸健康评估

在1985 - 1994年的整个筛查期间使用了相同的标准化自我管理问题。调查问卷包括关于呼吸健康受损的问题。以下问题用于描述频繁咳嗽或没有痰生产：

你通常是在早上、起床时还是白天咳嗽?

如果有:你咳嗽时有痰吗?

这些问题是慢性支气管炎的经典定义的一部分[20.］．我们进一步问道:

医生诊断你患有慢性支气管炎吗?

通过肺功能评估呼吸健康

使用VICO试验4肺活量计（Mijhardt，荷兰鹿特丹）进行肺活量测定量。所有测量仪器均在每个会议之前进行校准。至少有两个可接受的螺旋区从最少的四个强制呼出中获得。训练有素的技术人员确定了最好的单赛螺旋图。所有员工都被专门训练，在整个研究中使用了相同的测量装置。在我们的分析中，我们在一秒钟内使用强制呼气量（FEV₁)和强迫肺活量(FVC)。采用线性回归模型预测肺功能参数FEV₁和FVC根据年龄，身高，种族和性别。我们使用通过美国胸科协会[推荐的公式21］．为这些女性创造参考价值的预测方程是:

FEV₁^预测= 0.433 * -0.0036 - 0.00019 *年龄时代²+ 0.000115 *高²

FVC.^预测= -0.356 + 0.0187 *年龄* 0.00038 *年龄²* 0.000148 *高度²

我们使用FEV定义了肺功量受损的功能₁<80％和FVC <80％的每个参数的预测值。这些截止也用于哈佛六城市研究的重新分析[5］．为了验证这些参考方程适用于我们的研究集体，我们将它们应用于生活在农村地区(参考地区)的妇女。结果表明，参考方程与这些女性的肺功能值吻合得很好，即5%的女性肺功能值低于80%的临界值。

空气污染暴露评估

我们从北莱茵威斯特法伦州国家环境局维护的8个监测站获得了空气污染测量数据。在每个城市浓度的环境空气污染物，在代表城市背景水平的固定监测网站上测量。监测站位于妇女住宅区的8公里。然而，来自Borken和Dülmen的空气污染数据是不完整的，因为该地区的持续测量始于1990年。由于多年来，1990年，通过使用Ruhr区域的15个监测站的测量（1981-2000）来抵御数据类似的趋势。估计的“平均”差异加入1990年至1991年以1990年之前的空气污染浓度归咎于1991年的水平。估计的平均差异为1.02μg/ m^3.每年否₂1.36μg/ m^3.PM每年_10.可以在其他地方找到更多细节[19］．

为了估计长期空气污染暴露，我们在调查之前使用了五年的测量方法。二氧化氮浓度（没有₂）通过化学 - 发光来测量半小时。总悬浮颗粒物（TSP）与低流量取样聚集（空气流：1米^3./h)，并用射线吸收法测量。因为与基于PM的研究具有可比性₁₀测量(空气动力学直径小于10 μm的颗粒物)，估算相应的PM₁₀由TSP测量具有0.71的转换因子相乘值。此转换系数的理由细节可以在其他地方找到[19］．我们进一步用地理信息系统（GIS）软件Arc GIS平台9.0（ESRI雷德兰兹，卡托）来计算，以超过1万辆/天最近的主要道路住址的距离。为50μm到最近的主要道路的距离被用作截止，以反映与交通有关的曝光小规模的空间变化。交通计数由北莱茵威斯特法伦州环境局（LUA NRW）提供。

统计方法

采用Cox比例风险回归模型分析心血管死亡率、空气污染暴露与呼吸健康之间的关系。在研究问题之后，进行了三个分析步骤:

首先，我们调查了心血管死亡是否与呼吸健康受损有关。通过在Cox模型中引入一个时变协变量来检验比例风险假设[22］．这个新变量被定义为生存时间的对数与表征呼吸健康受损的二元变量的乘积。当该协变量的回归系数与null值显著(p < 0.1)不同时，拒绝比例假设。我们在2个生存时间(5年(60个月)和12年(144个月))中提出了呼吸健康损害导致心血管死亡的相对风险，大致对应于25个生存时间^TH.和75年^TH.在研究组中死亡的人存活时间分布的百分位。

其次，对每个空气污染指标的心血管死亡率风险比进行了估计，并对潜在混杂因素进行了调整(模型(a))。在我们之前的论文中，教育水平和吸烟行为已经被确定为相关混杂因素[19］．然后，在COX的回归分析中另外考虑呼吸健康指标（模型（b））。如果未满足呼吸健康层的危害比例的假设（步骤一），则完成分层分析，如果不得考虑呼吸系统健康和空气污染暴露之间的相互作用（如果否则看到第三步）），给出了地层的常见风险比估计。在模型（a）和模型（b）之间的空气污染暴露的估计风险比之间没有或可忽略不计的差异表明呼吸系统健康是空气污染暴露的心血管死亡率的独立危险因素。

三，确定了相关的心血管死亡率空气污染有关的风险是否在通过呼吸系统健康定义的阶层不同。因为相互作用的小功率的测试的0.3的p值或更小被选择作为指示进行交互。如果p值小于，则没有合并预期，但两个阶层的估计分别给出。

持续接触措施的风险比率估计参考[18，19]，即16μg/ m^3.和7μg / m^3.没有₂和点₁₀,分别。

在由呼吸健康指标定义的亚组中，生存时间由95%置信限的Kaplan-Meier曲线图形化描述。

所有分析均采用SAS统计软件进行。对于Cox的回归分析，我们使用了用于windows的SAS version 9.1的程序PHREG (SAS Institute Cary, NC)。

研究参与者的描述

共有4750名女性参与了这项研究，其中54.5%的人接受了肺功能测试。根据呼吸健康、死亡率和其他社会人口学指标，总结了整个研究组和分别有肺功能测量的亚组的分布特征，见表1．根据研究设计，接受肺功能测试的女性生活在农村地区的比例更大，这与她们在某种程度上比整个研究组的女性更健康，吸烟更少有关。同样，由于设计的原因，使用肺活量测定法的亚组的空气污染暴露水平略低于整个研究组(见表)2）.

呼吸系统健康和心血管死亡率

在表3.，原油风险比(RR_c)显示心血管死亡与呼吸健康受损和肺功能值不利有关。由诊断和症状定义的心血管死亡率和呼吸健康受损之间的关联显示了与由肺功能测量定义的不同的时间模式。慢性支气管炎的诊断与心血管疾病死亡率之间的关联没有随着时间的推移而改变:诊断为慢性支气管炎的女性在60个月生存时间(RR)时死于心血管疾病的风险比增加_c= 1.53;95% CI: 0.83-2.79)和144个月的生存时间(RR_c= 1.65;95％CI：0.93-2.95）。发现频繁咳嗽的结果具有相似的结果。然而，55岁对心血管死亡率的肺功能受损的影响随着时间的推移。figure1和2显示妇女的生存曲线，没有障碍FEV₁和fvc。比例假设无效。对生存时间的相互作用对于肺功能指标都具有重要意义（表3.）.55岁时肺功能受损的女性在60岁时死于心血管原因的风险比没有肺功能病理发现的女性高3.8至5.0倍。67岁时的风险比在零值附近下降(表)3.）.

呼吸健康指标作为空气污染暴露和心血管死亡率之间的协会的额外协变量

在前面的论文中，我们可以提供有证据表明在PM暴露的增加₁₀与肺功能降低(FEV₁：5.1％（95％CI 2.5％-7.7％），FVC：3.7％（95％CI 1.8％-5％），以及呼吸症状的频率增加[18］．在另一个论文中，我们已经显示出[19]，空气污染水平与心肺死亡率之间的关联强烈且统计学意义。心血管死亡也是如此，我们专注于本文（表格4）.表格4显示了经混杂因素(模型(a))和呼吸道疾病或症状(模型(b))调整后的空气污染暴露对心血管死亡率影响的Cox回归分析结果。在模型(a)和模型(b)之间，空气污染与心血管疾病死亡率之间的风险比仅略有差异(<10%)。我们还测试了呼吸诊断和症状与空气污染与心血管疾病死亡率之间的所有相互作用。p值均在0.3以上。因此，在由呼吸健康定义的地层中没有单独的估计。

对于两种肺功能指标，危险比例随时间变化的假设是无效的。因此，我们对模型(b)采用分层Cox回归分析，结果如表所示5．在这组有肺功能测量的妇女中，交通相关污染(NO₂以及距离市长大道的距离小)和心血管疾病死亡率特别高。这也可能是由于研究设计导致了与交通相关的污染更明显的对比。与交通有关的空气污染暴露(到主要道路的距离与环境NO .之间的关系₂）通过受损的肺功能改性心血管死亡率。然而，这种修改违背了肺功能受损的有意义期望会增加空气污染暴露的风险比。

我们的研究表明，55岁时呼吸道健康受损是心血管死亡的一个风险因素。肺功能受损的女性心血管死亡风险较高，特别是在调查后的头几年。然而，空气污染对这些女性的影响甚至比那些肺功能正常的女性更弱。我们没有发现任何迹象表明，呼吸健康受损的妇女长期暴露于空气污染会增加心血管死亡的风险。因此，长期接触空气污染和呼吸健康受损与心血管死亡率独立相关。

我们的研究结果与其他已发表的研究一致[23，8- - - - - -10］．Schunemann等人的研究。和sin等。还表明，肺功能下降是心血管死亡率的危险因素[8，10］．然而，这些研究没有调查呼吸系统健康和空气污染相关心血管死亡率之间的关系。与这些研究相比，我们发现与肺功能受损相关的风险随着时间的推移而下降。

由于空气污染水平的增加，有几种关于心血管影响的一般途径的假设[24，25］．一种假设认为，长期暴露于空气污染中导致心血管死亡的生物学途径是污染引起的肺损伤。研究表明，对易受空气污染的人来说，暴露在空气污染中，特别是暴露在超细颗粒中，可能会诱发肺泡炎症，进而导致呼吸道疾病，进而导致心血管疾病死亡[11，12］．第二种假说认为，空气污染引起的肺部炎症不仅会导致肺部疾病，还会单独导致血管和心脏疾病[25，26］．肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞处理吸入的颗粒或其它的空气污染物，这促炎介质不仅促进肺中的局部炎症反应，而且还可以易位进入循环并诱导全身性炎症反应[27］．因此，这种关联可能的生物学途径是全身炎症和动脉粥样硬化的进展[28］．此外，空气污染可导致心率和血压的变化，从而改变心脏功能，最终导致死亡[29- - - - - -32.］．

我们的研究结果与第二个假设更为一致。事实上，在我们的队列研究中，我们可以表明，空气污染和受损的呼吸道健康独立与心血管死亡相关。事实上，女性已经肺功能受损不得不特别是在与那些比较与正常的肺功能调查后的最初几年较高的心血管死亡风险。但是，增加的空气污染程度不影响这些妇女的死亡率。相反，与空气污染相关的心血管病死亡率的相对风险没有出现肺功能受损要高于女性。在一些女性可能，肺功能受损可能是一个还不得而知，但明显的心血管疾病，其随后导致过早死亡不与空气污染有关的标志。因为相对小的子组。然而，我们选择的0.3的p值，以指示的相互作用。因此，在子组之间的风险变化的证据仍然不强。

这种观察结果符合哈佛六城市研究的重新分析的调查结果[4，5］．在他们的研究中，Krewski等人在不同的亚组中报告了与暴露于细颗粒物相关的死亡风险，这些亚组是由肺功能定义的。在他们的研究中，肺功能受损的受试者的死亡风险略高。然而，这些交互作用均无统计学意义。这项再分析的结果并没有提供人口亚组间风险差异的证据[5］．

在之前的时间序列研究中，DeLeon等人[14在我们的研究中，呼吸系统疾病在空气污染相关心血管死亡中的作用尚不能得到证实。我们的研究有两个主要不同之处。首先，德利昂的研究主要集中在每日死亡人数和死亡证明上的呼吸道病因清单上。然而，与队列研究相比，时间序列研究只能调查与最近接触的相关性，队列研究能够显示空气污染对疾病和死亡率的急性和慢性影响。其次，DeLeon等人证明，该效应仅在患有基础呼吸道疾病的老年人(75岁及以上)中可见。老年人更容易受到空气污染的不利影响。我们研究中随访的女性最多73岁。因此，在我们的研究中缺乏效果可能是由于较年轻的年龄范围。

我们的研究有一定的局限性。呼吸系统症状和慢性支气管炎是自我报告的，这可能导致一些报告偏见。此外，妇女只接受了一个肺功能测量，我们依赖于死亡证明的死因数据，这具有偏见的特定死因的偏见。与大多数研究在处理协变量对人口群体存活的影响中，我们选择了COX的分析。这基本上是一种乘法方法。因此，我们对心脏血管死亡的独立空气污染和呼吸系统健康协会的结果只能在这种乘法背景下解释。对于肺功能降低，呼吸系统疾病和心血管死亡率的妇女数量对于该研究的统计力量低，并且通过分层进一步降低。另一个限制是空气污染测量的不完整性。在1990年之前的参考区域Borken和Dülmen的价值假设在高污染区域中的类似趋势是类似的。环境空气PM的估计₁₀使用TSP测量的浓度可能会增加研究的另一个限制，并可能导致我们的风险比估计的偏差。事实上，假设农村地区的转换系数较小，例如0.65，这意味着与城市地区相比，TSP中粗颗粒的比例更大，表之间的结果不一致4和表5减少。在表格中4和5，PM的风险比₁₀使用模型（a）增加并显示出与交通影响的风险比相似的结果₂(数据没有显示)。然而，TSP/PM的这一修改₁₀转换因子不影响我们的主要结果，即肺功能和呼吸健康指标与心血管死亡率之间的关联。

我们分析的优势在于对队列进行了长期随访，对空气污染水平进行了多次暴露评估，并进行了不同的呼吸健康评估(呼吸症状和肺功能测量)。

总之，我们的分析结果表明，以诊断、症状和肺功能衡量的呼吸健康受损与随后心血管死亡率的增加相关。肺功能受损的妇女有较高的心血管死亡风险，特别是在调查后的头几年。我们观察到一些迹象表明，空气污染对这些女性的影响比那些肺功能正常的女性要弱。因此，我们得出结论，长期暴露于高水平空气污染对一组中年妇女的呼吸健康和心血管死亡具有独立的影响。然而，由于这些女性的随访时间较短，我们可能低估了空气污染对较不明显的呼吸损伤的长期影响。需要对这些妇女进行进一步的随访研究，以提供更多关于这一组老年时心血管死亡率的信息。

作者要感谢北莱茵威斯特伐利亚州环境署(LUA-NRW)，特别是Andreas Brandt、Martin Kraft、Knut Rauchfuss、Hans Georg Eberwein和Thomas Schulz提供的交通统计地图和富有成果的讨论。

我们还要感谢当地的医疗团队在以下卫生部门（Borken，Dortmund，Duülmen，Duisburg，Essen，Herne，Gelsenkirchen）进行审视。此外，我们希望承认R Dolgner和M伊斯兰教协调研究和肺活量。NRW的环境部资助基线研究和死亡率随访。U. Gehring由德国学术交流服务（DAD）的博士后的研究奖学金支持。

隶属关系

1. 海因里希-海涅大学研究所für Umweltmedizinische Forschung (IUF) Düsseldorf, Auf'm Hennekamp50, 40225, Düsseldorf，德国

   Tamara Schikowski, Dorothea Sugiri, Ulrich Ranft & Ursula Krämer

2. GSF -国家环境与健康研究中心，流行病学研究所，Ingolstädter Landstrasse 1, 85764, Neuherberg，德国

   Ulrike Gehring，Joachim Heinrich＆H-Erich Wichmann

3. ludwig - maximilian - Munich university, Medical Data Management, biometric and Epidemiology, Chair of Epidemiology, geschwistersscholl Platz 1880539, Munich, Germany

   Ulrike Gehring和H-Erich Wichmann

4. 乌得勒支大学风险评估科学研究所，邮箱80.176,NL-3508 TD，荷兰乌得勒支

   乌尔赖特泡芙

通讯作者

对应于塔玛拉Schikowski．

相互竞争的利益

提交人声明他们没有竞争利益。

作者的贡献

TS进行统计和流行病学分析，起草和写文章。DS是重复横断面研究的合作研究者，进行地理信息系统的分析，进行统计分析，并负责数据管理。英国是重复横断面研究，评论和建议的统计分析和评论稿件的主要研究者。UR是重复横断面研究，评论和建议的统计分析和评论稿件的合作研究者。HEW评论稿件。UG是死亡率后续的合作研究者和评论稿件。JH是死亡率后续的主要研究者和评论稿件。所有作者阅读并认可的终稿。

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