中度至严重COPD患者一次每日NVA237的疗效和安全性：GLOW1试验

背景

NVA237是一种曾经每日干粉制剂，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的慢性肌肉拮抗剂糖藻溴化物的一次性干粉制剂。COPD Airways临床研究1（GLOW1）中的糖酮溴化物评估了NVA237在中度至严重的COPD患者中的疗效，安全性和耐受性。

方法

患有吸烟病史的患者≥10包 - 年，后支气管扩张剂强制呼气量1秒（FEV₁）<80％和≥30％预测正常和FEV₁/强制生命能力<0.70注册。患者随机用NVA23750μg每日一次或安慰剂进行一次盲目治疗26周，其中吸入/鼻内皮质类固醇或H.₁在研究进入之前允许患者允许患者允许的拮抗剂。主要结果措施是低谷₁第12周。

结果

总共822名患者随机分为NVA237（n = 552）或安慰剂（n = 270）。最小二乘意味着（±标准误差）槽FEV₁在接受NVA237的患者中，在第12周显着较高（1.408±0.0105L），与安慰剂（1.301±0.0137 L;治疗差108±14.8ml，P <0.001）。低谷FEV的显着改进₁在第1天结束时表现明显，并持续到第26周。FEV₁在第1天和第12周和第26周的24小时内，NVA237集团与安慰剂在NVA237组与安慰剂中显着改善，并在所有其他访问和时间点。转变呼吸困难指数焦点分数和圣乔治呼吸问卷评分与第26周的NVA237与安慰剂显着改善，治疗差异为1.04（p <0.001）和-2.81（p = 0.004）。NVA237显着降低了先进/严重COPD加剧的风险31％（P = 0.023），每天使用0.46次泡芙（P = 0.005），与安慰剂的使用。NVA237具有良好的耐受性，并且具有可接受的安全性，具有低频率的心脏和典型的抗血清素不良反应。

结论

每日一次的NVA237是安全的，耐受性良好，并提供快速、持续的肺功能改善，呼吸困难改善和与健康相关的生活质量，并减少恶化的风险和使用救援药物。

审判登记

ClinicalTrials.gov：nct01005901.

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特点是逐步的气流限制，导致呼吸困难和减少运动能力，是发病率和死亡率的主要原因[1那2］．药物治疗的主要目标是预防和控制症状，降低加剧的频率和严重程度，提高健康状况，增加运动耐受性[1］．对症治疗在很大程度上依赖于支气管扩张剂[1]，包括长效的毒蕈碱拮抗剂（Lamas）。

Tiotropium是全球最常用的喇嘛，是一种有效的支气管扩张剂。服用脱毒液的一些患者可能会经历不良事件（AES），如口干，泌尿问题和便秘[3.］．Tiotropium发病缓慢的作用，峰值效应在长达3小时后达到的肺功能[4.］．NVA237是目前正在开发COPD的达玛甘油甘油溴化物的一次日常干粉制剂。与其他喇嘛共同而见，NVA237的支气管扩张作用由患有毒蕈碱1（M1）和型3（M3）受体的阻断产生，其参与神经冲动（M1）和促进气道平滑的收缩（M3）的促进肌肉 [5.］．

在中度至严重的COPD患者中，每日一次NVA237提供持续的24小时支气管扩张，具有快速发作的作用，并且是安全和耐受性的[6.-8.］．所有评价的NVA237（最多200μg）耐受良好的耐受性，每日效果为50或100μg的剂量比较低剂量更大[6.-8.］．

与安慰剂相比，在中度至严重的COPD患者相比，III型丙二醇术中III型糖酮溴化物在COPD AIRWAYS临床研究1（GLOW1）中的目的是评估一次每日NVA23750μg的疗效，安全性和耐受性。

病人

具有中度至严重的COPD的男性和女性（如2008年金指南所定义）[9.如果他们≥40岁，有资格入学，患有≥10包的吸烟历史，后支气管扩张剂强迫呼气量1秒（FEV₁）预测正常值和≥30％的80％和≥30％，并且患有后支气管扩张剂FEV₁/强制致动容量（FVC）比例<0.70。排除标准包括6周内呼吸道感染，伴随肺病，哮喘史，肺癌或长QT综合征或QTC> 450毫秒（男性）或> 470（女性），症状前列腺增生，膀胱颈梗阻，中度/重度肾损伤，尿潴留，窄角青光眼和α-1抗抗核糖缺乏症的历史。如果他们参与受监督的肺康复计划，也会被排除在外，对噻托溴铵或胰岛钙或IPratropium的禁忌症或经历了对吸入抗胆碱能的不良反应。

所有患者均提供书面，知情同意参加该研究，根据良好的临床实践原则和赫尔辛基宣言进行10.］．学习协议（研究NCT01005901）被参与中心的机构审查委员会和伦理委员会审查和批准。

研究设计和治疗

在这种双盲，安慰剂对照研究中，完成了7天的预筛查期和随后的14天运行时期的患者，在2：1的比例中随机化为NVA23750μg的26周每日或安慰剂通过低阻单剂量干粉吸入器（SDDPI; Breezhaler^®）。除了研究治疗，伴随药物（吸入皮质类固醇[ICSS]，鼻内皮质类固醇或H.₁在学习进入之前，允许在推荐和常数剂量稳定的患者中允许拮抗剂。在开始运行期之前，需要停止服用长效的支气管扩张剂疗法（在长效β的48小时洗涤期₂- Aganist [Laba] / IC组合和Tiotropium的7天洗涤期），并被指示使用救援药物。接受Laba / ICS组合的患者切换到固定剂量组合产品中含有的IC的等效剂量，如果需要，可用救援药物。IC剂量在筛查期间不得保持稳定（由于ICS剂量稳定1个月），可以重新筛选出现筛选的患者。先前用单孕委员会治疗的患者继续进行他们的研究前方案。在随机治疗期间，所有患者继续接受他们在筛查期间收到的相同ICS方案。患者在整个研究中提供Salbutamol / Albuterol吸入器以用作救援药物。

疗效评估

疗效基于集中肺活量测定，并在全分析集(FAS)中进行评估，全分析集包括所有接受至少一剂研究药物的随机患者;根据患者随机接受的治疗进行分析。肺功能评估符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准[188bet官网地址11.[肺炎术通过肺疗学评估肺活量数据，以确保数据质量。为了减少可变性，相同的设备用于所有测量，并在可能的情况下，同一工作人员在整个研究中评估和指导每位患者。在进行测量之前每天早上校准肺活量计。主要结果措施是低谷₁（在第12周，在给药后23小时15分钟和23小时45分钟的平均值）。根据ST的转变呼吸困难指数（TDI）和健康相关质量（HRQOL）是关键的二次结果措施。。乔治的呼吸问卷（SGRQ）在第26周，虽然重要的二次结果是时间前往先进或严重的COPD加剧，而是每日救援药物使用超过26周。

在访问2，所有患者都提供了一份电子患者日记，以记录早晚日常临床症状：咳嗽，喘息，呼吸急促，痰卷，夜间觉醒和救援药物使用。指定的调查员现场工作人员通过审查与患者的日记卡数据确定恶化。COPD恶化被定义为两次或更多主要症状（呼吸困难，痰体积或痰紫屈出）连续2天或使任何一个主要症状的症状（感冒，发烧而没有其他原因，增加咳嗽，喘息或喉咙痛增加至少2天。如果他们需要用全身皮质类固醇或抗生素治疗，并且如果他们也需要住院治疗，则认为加剧是适度的严重性，如果他们也需要住院治疗[12.那13.］．如果在调查员认为，在研究中，预计患者会继续在研究中继续返回其伴随伴随的药物预热剂。从该研究中取出需要在恶化后添加新的伴随COPD药物或接受肌肉仓库皮质类固醇后添加新的伴随的COPD药物。

其他疗效终点包括槽FEV₁在第1天和第26周，第1天和第12天和第26周和第12周和第12天和第12周和第26周和第26周的串联肺活量测定量。在FA的一个子集中进行连续肺肺活量测定法，在第1天和第12周和26周内24小时内进行测量，患者在筛选时练习IC的测量，直至可以获得可重复的结果。在进行IC测量之前，患者进行正常的潮气呼吸，然后在接受口头鼓励的同时吸入最大值。

安全评估

安全性分析人口包括所有接受至少一剂研究药物的患者，无论它们是否被随机化。根据他们收到的治疗分析患者，无论这是否是随机化的治疗方法。通过记录突出的AES和对生命体征，心电图和实验室分析的监测来评估安全性。使用医学活动（MEDDRA）的医学词典编码AES，并通过初级系统器官类，优先术语，严重​​程度和关系来概述。

统计数据

主要结果（低谷FEV₁在第12周）使用混合模型进行分析，治疗为固定效果和基线FEV₁，IC使用和FEV₁拒绝拒绝Ipratropium作为协变量的可逆性。为了反映随机化方案，该模型还包括基线吸烟状态（当前/排烟人）和区域作为固定效果，中心嵌套在区域内作为随机效应。使用基线FEV指定的相同混合模型分析了TDI和SGRQ分数和救援药物用途。₁通过基线呼吸困难指数，基线SGRQ评分和基线每日救援药物使用的可协变量。

使用COX回归模型分析了第一中等或严重COPD加剧的时间，包括治疗术语，基线ICS使用，基线每日总症状评分，筛选前一年中的中等或严重COPD加剧的数量₁可逆性，基线吸烟状态和地区。退出该研究并没有经历中度或严重的COPD加剧的患者在最后一次访问或最后一剂研究药物的日期被审查（以后以较晚的方式）进行审查。完成研究并没有经历中度或严重COPD加剧的患者在完成访问日期被审查。通过负二项式模型分析中度或严重COPD加剧的事件率。

使用固定的序列测试程序来处理多重，其中NVA237的优越性在三个家庭中顺序测试（主要结果;关键二次结果;重要的二次结果）使用具有Hochberg加压调整的分层过程和型号控制的一个错误率每个家庭内0.05级。要进入层次结构中的下一个测试系列，在应用Hochberg加紧调整后，之前家庭的测试必须以0.05的I型错误速率统计学意义。该固定序列测试程序对其他次要变量的测试没有影响。

用于初级疗效分析（低谷FEV₁第12周，排除了在救援药物用途或7天内的6小时内取得的价值，或者排除了7天的全身皮质类固醇使用。预剂量槽FEV的最后一次观察₁丢失值（locf）以进行缺失值。同样，缺少槽FEV评估的值₁在第26周，也使用LOCF（预剂量槽FEV的值）施加₁未结转超过11周)。

患者的性格和基线特征

总共822名患者随机用NVA237（n = 552）或安慰剂（n = 270）治疗。大约80％的患者完成了研究（图1）。较高百分比的中断是由于NVA237组的同意撤回（37.3％），而不是安慰剂组（24.1％），较高的百分比是由于安慰剂组的治疗效果不满意（8.6％），而不是NVA237组（4.9％）（图1）。基线人口统计和临床特征在治疗组之间均衡（表格1）。

功效

最小二乘意味着（LSM）[标准误差（SE）]槽FEV₁在第12周，接受NVA237的患者（1.408±0.0105L）与安慰剂（1.301±0.0137L）相比，LSM处理差异为108±14.8ml（P <0.001;图2）。低谷₁在第1天（1.414±0.0075L）和第26周（1.387±0.0112L），与安慰剂（1.309±0.0099L和1.275±0.0150L）相比，NVA237组在第26周（1.387±0.0112L）中也显着较高（1.387±0.0112L）; P <0.001;图2）。在第26周，第26周结束时，治疗差异为105±10.9ml，113±16.5ml（P <0.001）。

在第1天，LSM（±SE）差异为FEV₁在NVA237和安慰剂之间，在5分钟的5分钟内为93±8.5mL，15分钟（P <0.001）。在第12天和第12周和第26周的所有时间点，IC在接受NVA237的患者中患者也显着更高，并在第12周和第26周（所有P <0.001;表2）。在第1天，第12周和第26周结束时，IC的NVA237-Placebo差异分别为104ml，97ml和113ml（所有P <0.001）。患者亚群中的连续肺肺活量测量显示出的FEV值显着更高₁与安慰剂组相比，NVA237组在第1天、第12周和第26周24小时内的所有时间点均有显著差异(图2)3.）。

接受NVA237的患者在第26周的TDI焦点评分(1.84)显著(p < 0.001)高于安慰剂(0.80)，治疗差异为1.04，超过了被认为具有临床重要性的1分治疗差异[14.] （桌子3.， 数字4A）。此外，与安慰剂相比，接受NVA237的患者在TDI焦点分数中有一个临床意义（≥1分）改善的可能性1.7倍（P = 0.001;图4B.）。同样，在第12周，在NVA237组中，TDI局灶性分数临床有意义改善的患者比例大于安慰剂组（P = 0.013）。接受NVA237的患者在第26周（39.50）时也具有显着的（p = 0.004）（更好）的SGRQ得分，而不是接受安慰剂（42.31），治疗差异为-2.81，其统计学意义但未达到阈值临床相关性（≥4点减少）[15.] （桌子3.）。在NVA237比与安慰剂（56.8％对46.3％）显着提高了SGRQ临床有意义的改善的百分比显着高。

NVA237与安慰剂（危害比[HR] 0.69,95％CI 0.500-0.949; P = 0.023; P = 0.023; P = 0.023; P = 0.023; P = 0.023; P = 0.023;数字，在31％的时间内显着降低了第一种中度或严重的COPD加剧的风险。5.）。在26周的研究中，NVA237组中有93名患者（17.5％）具有一个或多个中度或严重的COPD加剧，而安慰剂组中的63名患者（24.2％）。此外，严重COPD恶化的风险显着降低，导致NVA237基团与安慰剂（HR 0.35,95％CI 0.141-0.857; P = 0.022）。由于COPD恶化而导致住院百分比的显着降低（1.7％对4.2％，或0.34,95％CI 0.129-0.868; P = 0.024）和NVA237与安慰剂的中度或严重加剧的速率的数值降低（在NVA237组与安慰剂中，还观察到0.43与0.59 /年;率比率为0.72; p = 0.071）。在接受NVA237的患者中，使用救援药物的使用显着（p = 0.005），而不是在接受安慰剂中的患者中，群体之间的差异为0.46浮搏/天（表3.）。

安全

接受NVA237（57.5％的患者）的患者的AES发生率降低，与安慰剂（65.2％）相比，主要是由于安慰剂组中较高的COPD频率较高（表3.）。其他AES，包括通常与抗胆碱能器（胃肠紊乱，尿困难，尿潴留，尿潴留，口干）相关的AES发生在NVA237和安慰剂组中的低频率下发生。

在接受NVA237的患者比接受安慰剂中的患者患者的严重不良事件（SAES）和由于AES的中断较小（表4.）。除了严重的COPD恶化（在NVA237组中越少），大多数单独的SAE都发生在NVA237和安慰剂组的类似百分比中。在NVA237组中，存在三种严重的心房颤动（AF）事件，其中两种发生的患者发生了AF（两者都认为与学习治疗有关），其中一名患者发生在患有心肌缺血病史的患者中但没有AF的历史（活动被怀疑与学习治疗有关）。接受NVA237的两名患者具有严重的充血性心力衰竭事件，其中一个没有与病史无关的病史，其中一个有关的病史，其中一个有关的诊断为AF。没有任何充血性心力衰竭事件的病例被认为是与研究用药有关的。

NVA237组死亡人数低（3例，0.5％）和安慰剂组（3例，1.1％）。在治疗期间发生NVA237组中的两种死亡，均为癌症。第三个NVA237死亡发生在30天的随访期间，并且是由于自杀/抑郁症。安慰剂集团的死亡是由于COPD恶化，另一个是突然的心血管死亡。死亡原因无法在一个安慰剂受体中确定，在死亡前经历了腹痛，发烧和呕吐。任何治疗组中的死亡都没有被怀疑与调查员的研究治疗有关。

据报道，4.0％的患者患有NVA237和1.1％的接收安慰剂（表4.）。从30-60 ms或> 60 ms的基线中，11.8％的患者接受NVA237和8.2％的接收安慰剂的患者发生QTCF间隔。治疗组中没有患者具有QTCF间隔> 500毫秒。

与Labas和Lamas的支气管扩张在COPD的管理中起着核心作用。Labas已广泛使用多年，而第一个喇嘛（TiotroPium）于2002年和美国和加拿大在2004年举办了[16.］．最近，新的喇嘛的兴趣是NVA237和ACLIDINUM，目前正在开发中作为长效支气管扩张剂，用于管理COPD的管理。如果它们可以提供至少相当于噻托溴铵的支气管扩张，这些新喇嘛将特别有价值，并且发病率不良反应的发病率低。临床前和早期临床研究的发现，表明了NVA237的有利疗效和安全性曲线[6.-8.那17.]，在III期研究中进行进一步调查。

在III期GLOW1研究中，每日一次NVA237导致槽FEV有统计学上显着的改善₁在12周，治疗差异为108毫升。低谷改善稳态₁与安慰剂在第1天结束并在整个研究中持续。NVA237还导致TDI评分的统计学显着增加，超过临床上的1分差异[14.] SGRQ评分的显着改善，56％的患者实现了4分阈值，视为临床显着改善[15.］．NVA237还显著降低了中度或重度COPD加重的风险，并与加重率的数值降低相关。应该指出，以目前的样本量，26周的持续时间不足以发现在恶化率方面具有统计学意义的差异。此外，在研究人群中，大多数患者(> 60%)患有中度COPD，筛查前有COPD加重史的患者< 25%。这就是观察到的恶化率总体较低的原因。它还使观察到的COPD加重的改善可能更加显著，因为它可能扩展到所有COPD患者，而不仅仅是那些有严重/非常严重疾病和频繁加重史的患者。进一步,严重慢性阻塞性肺病患者参加GLOW1报名之前发作的低利率(21%)比在ECLIPSE的研究中,39%的中度COPD患者和52%的人患有严重慢性阻塞性肺病在前一年(一个或多个加重18.］．这种差异可能是由于变化的变化（在GLOW1中，研究需要满足的预定标准，以便被归类为恶化，而Eclipse研究没有这样的标准），持续时间和时间the assessment period (e.g. whether it includes the high-risk winter months), geographic location (since exacerbation frequency may be affected by weather, climate, and air pollution), and the frequency of follow-up [19.］．

槽式FEV的改进₁与GLOW1研究中安慰剂的对比与之前的NVA237研究一致[6.那7.]，与噻托溴铵随机双盲研究第12周的结果相似[20.-27.］．然而，这种比较由于研究之间的差异（例如，参加Tiotropium研究的患者具有更严重受损的肺功能受损的差异。Tiotropium的几项研究报告了类似百分比（40-60％）患者，患者在GLOW1研究中实现SGRQ分数的临床显着改善[21.那22.那27.-30.］．最近对噻托溴铵的研究也显示了恶化的改善，第一次恶化的时间和恶化后第一次住院的时间有显著延迟[29.那31.］．NVA237，在Glow1研究中，表现出类似的结果，具有显着的时间延长了前/严重的加剧和严重恶化，导致住院治疗。在这些方面，NVA237似乎产生与Tiotropium相当的效果。然而，在其他研究中，脱毒水质已被证明达到稳定的槽式fev状态₁只有第7天[4.那32.]，与NVA237的第1天相比。因此，除了较快的动作开始外，NVA237还具有更快的时间稳定状态[7.］．此外，在一些研究中已显示Tiotropium [21.那28.]在目前研究中的NVA237较低的患者（45％）的临床上显着改善，较低的患者（45％）（62％）。

与安慰剂（1.1％）相比，接受Glow1接受NVA237的患者的NVA237具有数值更高的QTCF间隔（4.0％）（1.1％）。然而，任何治疗组的患者都没有QTCF间隔> 500毫秒，研究的总体结果表明，NVA237具有良好的安全性，具有低频率的心脏AES。M2受体阻滞的喇嘛心血管AES导致，被认为调节起搏器活动，房室传导和收缩力[33.］．因此，NVA237的有利心脏安全性曲线可以由其对M3受体的高亲和力和对M2受体的低亲和力导致，并且也是从M2受体的比来自M3受体的更快速解离[34.那35.］．

恶性通货膨胀，呼吸困难和减少运动耐受性（动态恶性空气）的主要贡献者与IC密切相关[36.那37.］．支气管扩张剂施用后的IC增加表示可以转化为呼吸困难的降低和改善的运动耐受性。在目前的研究中，对于NVA237的IC高于所有时间点的基线值（25分钟，1小时55分钟，3小时55分钟和23小时40分钟剂量），并且显着高于安慰剂（P <0.001）Fas。可以假设具有NVA237的IC的增加允许更大的膨胀到潮气量，并导致呼吸困难的减少。该观察结果提供了进一步探索NVA237对呼吸困难和运动能力的影响的机会。

GLOW1研究的结果表明，NVA237的一次每日治疗导致FEV的显着改善₁与健康有关的生活质量，呼吸困难的显着减少，恶化的风险和救援药物使用。改进FEV.₁在治疗第1天给药的5分钟内显而易见，并且在24小时的时间内持续到26周的24小时内。此外，NVA237通常是安全和耐受性的低发病率通常与抗血清胰岛素药物相关。

该研究由Novartis Pharma AG赞助。作者得到了契约的契约屠宰机构的契约造成的，该作者是一个专业的医学作家，签约为Circlesc（Macclesfield，UK）和Mark Fedele（诺华）。撰写支持由学习赞助商提供资金。

隶属关系

1. 加拿大安大略省多伦多大学家庭与社区医学（DFCM）

   安东尼d'urzo.

2. 美国肺部密歇根州肺研究所，利沃尼亚，密歇根州，密歇根州

   Gary T Ferguson.

3. 荷兰Heerlen Medisch Centrum Atrium

   Jan A Van Noord

4. 大阪市立大学，安倍野区，日本大阪

   Kazuto Hirata.

5. 诺华霍舍姆研究中心，英国西萨塞克斯，英国

   Carmen Martin，Rachael Horton＆Tim高级

6. Novartis Pharmaceuticals Corporation，East Hanover，NJ，美国

   沂蒙陆唐纳德巴尼吉

通讯作者

对应到安东尼d'urzo.。

利益争夺

广告已收到Glaxosmithkline，Sepracor，Schering Plow，Altana，Altana，Astazeneca，Ono Pharma，Merck Canada，Forest Laboratories，Novartis Canada / USA，Boehringer Ingelheim（加拿大）Ltd，辉瑞加拿大，Skeaada，Skyepharma和KOS药业。GTF已经完成了Novartis资助的研究，并获得了参与与Novartis Pharma AG的各种COPD药物有关的咨询小组的酬金。Javn已从Boehringer Ingelheim，Chiesi，Novartis和Glaxosmithkline获得研究支持。KH是Boehringer Ingelheim（日本），Astrazeneca（日本）和诺华（日本）的顾问。CM，RH，YL，DB以及诺华Pharma AG的员工。

作者的贡献

所有作者都可以完全访问数据并读取并批准最终手稿。广告参与收购数据，分析和解释数据，起草稿件并批判性地为重要的知识内容进行修订，并提供最终批准该版本的公布。GTF对目前的研究和出版物进行了大量贡献，参与了研究进程，对稿件的数据，发展和修订分析，并批准了最终的稿件草案。JAVN参与了对稿件草案的数据和批判性阅读和修订的解释，以及稿件的最终批准。KH对本研究提出了重要贡献，参与了对稿件草案的收购数据，开发和批判性阅读的解释，以及稿件的最终批准。CM开发了设计，研究和分析的概念，并参与了对该研究的解释。RH是临床研究经理，并参与了数据的解释。YL促进了研究的设计并进行了统计分析。DB构思了这项研究，参与了其设计并促成了其解释。参加了研究的设计和概念以及对数据的解释。

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