严重α-1-抗胰蛋白酶缺乏的生存（PIZZ）

背景

以往关于α -1抗胰蛋白酶(AAT)缺乏的自然史的研究大多是基于高度选择的患者。本研究的目的是分析PiZZ个体的死亡率。

方法

研究人员分析了瑞典国家AAT缺陷登记处从1991年到2008年跟踪调查的1339名PiZZ成人患者的数据。其中43%的人是通过呼吸道症状(呼吸道病例)确诊的，32%是通过肝病和其他疾病(非呼吸道病例)确诊的，25%是通过筛查确诊的(筛查病例)。吸烟状况被分为两组:吸烟者737人(55%)和从不吸烟的602人(45%)。

结果

在随访期间，有315人(24%)死亡。呼吸系统病例标准化死亡率(SMR)为4.70(95%可信区间(CI) 4.10 ~ 5.40)，非呼吸系统病例标准化死亡率为3.0(95%可信区间(CI) 2.35 ~ 3.70)，筛查病例标准化死亡率为2.30(95%可信区间(CI) 1.46 ~ 3.46)。吸烟者的死亡风险高于不吸烟者，吸烟者的SMR为4.80 (95%CI 4.20-5.50)，而不吸烟者的SMR为2.80(95%CI 2.30-3.40)。RR为1.70 (95% CI 1.35-2.20)。此外，在筛查的病例中，吸烟者的死亡风险显著高于瑞典一般人群(SMR 3.40 (95% CI 1.98-5.40))。

结论

患有严重AAT缺乏症的吸烟者，无论采用何种识别方式，其死亡率都明显高于瑞典普通人群。

严重的α-1-抗胰蛋白素缺乏（AATD）是一种遗传病症，其特征在于血清和肺部患者的低水平，肺癌肺气肿的高风险，以及肝病的风险增加，主要是在童年早期和已故晚期[1-6.］.吸烟与PIZZ个人在肺气口中的早期发展有关[2］.

以往对严重AATD自然史的研究表明，这是一种严重的疾病，导致预期寿命大大缩短，肺气肿是最常见的死亡原因[2］.然而，我们最近出版的研究表明，与筛选和筛查鉴定的PIZZ个人，与瑞典人群的一般人数相比，死亡率增加了增加的死亡风险7.］.我们还发现，肺气肿和肝病是最常见的死亡原因。吸烟者不包括在分析中。

本研究的目的是分析PIZZ个人的死亡率，以及吸烟习惯和鉴定模式，分析死亡率的预测因子，进一步分析最常见的死亡原因。

学习人口和数据收集

患者选自瑞典国家AATD登记处，该公司于1991年开始[8.］.以前描述了包含在注册表中的资格标准[7.］.简而言之，邀请瑞典的所有PIZZ个人，邀请参加登记处。包容后，患者每隔2年被参加医生随访。通过问卷调查，对肺功能和肝功能测试的吸烟习惯，症状，诊断，肝功能试验报告。

AAT分析导致严重AATD诊断的初步原因从问卷中获得。经确认存在呼吸道疾病或症状，包括反复呼吸道感染的患者称为“呼吸道病例”(R例)。因其他疾病或症状确诊的患者称为“非呼吸道病例”(NR病例)。NR病例包括肝脏疾病、肾脏疾病、关节症状、呼吸道感染以外的重复感染、高沉降率或作为临床研究的一部分进行血浆蛋白分析的其他体征和症状。通过家庭/人群筛查确定的患者称为“筛查病例”(S例)。

吸烟习惯的细节也从调查问卷中获得。吸烟状况基于受试者的自我报告，分为两组：吸烟者和从不吸烟者。吸烟者被定义为任何受试者，他们每天吸烟超过一支烟至少一年，或者在他/她的生命期间超过20包卷烟。所有案例都提供了吸烟历史。

肺功能测试在当地医院进行，并要求按照欧洲建议进行[9.］.一秒用力呼气量(FEV)₁）测量和强制生命能力（FVC）。肺功能测试的结果表示为欧洲参考表的预测值百分比[10.］.FEV.₁/植被覆盖度比率以百分比表示。对首次纳入注册表的肺活量测定结果进行了分析。仅分析了支气管扩张剂前值，因为用支气管扩张剂进行可逆性试验的结果不一致。

死亡日期从瑞典死亡登记处获得。在研究结束时(10月1日)，所有病例的生命状态都是已知的^英石，2008）。从问卷和病历中获得肺和肝移植的日期。对于每次死亡，审查了死亡医院的医疗记录。这些记录包括终端住院治疗的医学图表，最后的门诊的访问（如果患者在家里死亡）和死亡证明。从尸检的病理系中获得了经历完整后验尸检查的患者的尸检方案。分析了所有可用的记录和尸检协议以确定死亡的主要原因。还分析了肝脏疾病的发生的记录和尸检方案。

统计分析

使用Kaplan-Meier方法估计累积存活概率，并用日志等级测试计算存活的差异。从登记处纳入死亡日期，肺/肝移植日或10月1日的日期取得出生计算的后续期间^英石，2008年（学习结束日期）。差异分析（ANOVA）用于组比较。Tukey诚实的显着差异（HSD）测试用于多重比较[11.］.为了比较PiZZ患者与瑞典一般人群的死亡率，计算了标准化死亡率(SMR)，即观察到的死亡率与预期死亡的比率。预期死亡人数是根据瑞典每年公布的年龄、性别和日期分列的死亡率得出的(瑞典统计局)[12.］.根据泊松分布计算SMR的置信区间。死亡率比率的计算方法为每年随访时观察到的人均死亡人数与预期死亡率的比率。这些利率比率被称为RR。Cox比例风险模型用于检验基线预测因子对生存率的影响。基线预测因子为性别、纳入时的年龄(分为两类)、支气管扩张剂前FEV₁预测(根据GOLD分期分为四类)在纳入时出现呼吸道症状的百分比。p值< 0.05被认为是显著的。

学习人口和肺功能

截至2008年10月，注册处共有1349个PIZZ个人。由于肺部移植在登记处进入之前，其中十分之一被排除在外。剩下的1339人被列入统计分析中。表格基线数据和肺功能测试的结果如表所示1．AAT分析的初始原因是：肺病43％（R病例），肝病等疾病或症状32％（NR病例），以及25％的病例中的家庭/人口筛查）。在NR病例中由于肝病和80％而鉴定了20％，因为其他疾病或症状。诊断与夹具之间的年数范围从0.1到35岁。在包容时，在NR病例的38％中报告了呼吸系统疾病或呼吸系统症状，占SUS案件的30％。在诊断和包容时，S病例比R和NR病例更年轻。在r案例中含有的肺功能显着低于NR和S案例（P <0.001），而NR和S病例之间的差异不显着。平均随访时间为0.1至17岁，三组无显着差异。

55%的研究人群是吸烟者，其中大多数人(57%)通过呼吸道症状确诊。平均包装年(SD)为15(13)。吸烟者明显比不吸烟者年龄大(p < 0.001)。不吸烟者的FEV明显更高₁(p < 0.001)，表2．

在423例吸烟者中，328例(78%)有肺气肿，61例(14%)有慢性支气管炎，11例(3%)有哮喘，5例(1%)有肺纤维化，5例(1%)有支气管扩张，13例(3%)有反复呼吸道感染。在151例不吸烟的R病例中，71例(47%)患有肺气肿，32例(21%)患有慢性支气管炎，26例(17%)患有哮喘，4例(3)肺纤维化，6例(4%)支气管扩张，12例(8%)反复呼吸道感染。

五十六名患者接受肺移植，两名患者接受肝脏移植;他们的死亡率数据在移植日期被审查。在后续时间315（24％）患者死亡。由于包容为14年来，整个研究人口的中位生存时间为14年，估计了Kaplan-Meier方法。当Kaplan-Meier分析通过鉴定模式分层时，R病例，NR病例和S案件之间的存活时间差异显着差异，估计12岁，14岁和16岁的中位数生存时间（P<0.001），图1．Kaplan-Meier分析也根据吸烟习惯进行了分层，图2．吸烟者的估计中位生存时间分别明显低于NOVER-SMOVE，13岁和14岁（P <0.01）。

对574例呼吸系统病例、431例非呼吸系统病例和334例筛查病例按识别模式分层进行Kaplan-Meier分析．分析显示，R例、NR例和S例的生存时间有显著差异，估计中位生存时间分别为12年、14年和16年(p < 0.001)。

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Kaplan-Meier在737名吸烟者中通过吸烟习惯分层的死亡率分析，602人从不吸烟．该分析显示出吸烟者和从不吸烟者之间的生存时间差异，分别估计中位生存期为13岁和14岁（P <0.01）。

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整个研究人群的SMR为3.80 (95% CI 1.80-2.30)。性别特异性smr男性为3.80 (95%CI 3.20-4.40)，女性为3.90 (95%CI 3.30-4.60)。

吸烟者的死亡风险高于不吸烟者，吸烟者的SMR为4.80 (95%CI 4.20-5.50)，而不吸烟者的SMR为2.80 (95%CI 2.30-3.40)。RR为1.70 (95% CI 1.35-2.20)。以识别方式对SMR进行分类，R组SMR为4.70 (95%CI 4.10 ~ 5.40)， NR组SMR为3.0 (95%CI 2.35 ~ 3.70)。值得注意的是，S病例的SMR也显著超过1,23例死亡，9.9例预期死亡(SMR 2.30 (95% CI 1.46-3.46))。

为了评估吸烟习惯和识别模式之间的交互作用对偏见的影响，我们计算了R、NR和S病例中吸烟者和不吸烟者的SMR(表)3.．在R组中，吸烟者的死亡率明显高于不吸烟者。RR为1.80 (95% CI 1.30-2.50)。同样在S型病例中，吸烟者的死亡风险明显高于瑞典普通人群。

在多元Cox死亡率中，包括1309名具有完整数据的个人预测因素，即50多年，FEV₁预测到80％以下的百分比和呼吸症状的存在，与较短的生存时间，表格显着相​​关4.．

医疗记录可用于302名（96％）的人士。尸检在55例（18％）中进行。所有这些案例都可以使用尸检协议。死亡的主要原因是175（58％），肝脏疾病的呼吸系统疾病，37例（12％）和90（30％），表格中的其他疾病5.．29例恶性并发症包括6个肺癌，8例尿生殖癌，6个胃肠道恶性肿瘤，3个黑素瘤，2个淋巴瘤，2个胰腺癌和2个乳腺癌。

在这项研究中，介绍了众多成人PIZZ个人的生存，他们已经前瞻性地随访了。结果证实，无论识别模式如何，PIZZ吸烟者都比一般瑞典人口的死亡率明显更高。我们的结果表明早期发现AAT缺乏的重要性。在他们达到吸烟首次亮相的年龄之前，应确定具有严重AAT缺乏的所有人。

当个体通过鉴定模式分层，并且分析吸烟者的生存和从未吸烟的人进行分析时，我们发现即使在筛查的病例中，吸烟者与从未吸烟者相比减少了生存时间。然而，在R案例中，吸烟者的死亡率明显高于吸烟者，分别为5.70和3.10的SMR。我们的研究结果表明，增加的死亡率与更高年龄，更低的FEV独立相关₁纳入时出现呼吸道症状，表4.．

目前的研究通过比较大量PiZZ个体的生存率，扩展了以往关于PiZZ个体死亡率的研究[2那13.-17.］.三组R病例，NR病例和S病例与吸烟习惯不同，含有肺功能的年龄（表1）。NR病例和S案例似乎具有正常的肺功能，但在纳入38％的NR病例和30％的S病例有呼吸系统症状，因为在许多情况下，诊断在他们之前很长一段时间包含在登记处。

以前关于AATD的自然历史的研究受到确定偏见的强烈影响，因为AAT分析最常在受呼吸系统症状的受试者中进行[13.］.因此，许多无症状PiZZ个体逃脱了检测。Larsson发表的关于AATD自然史的最早研究表明，这是一种与不良预后相关的严重疾病[2］.他确定了248名PiZZ受试者的累积生存概率，发现与瑞典正常人群相比，其显著降低。在他的研究中，吸烟者的平均生存时间只有40年左右，而不吸烟者则为65年。然而，研究人群是高度选择的。90%的病人是根据症状确定的，而且大多数是吸烟者。Brantly发表的另一项对124名aat缺陷患者的研究显示，50岁的累积生存率为52%，而60岁的存活率仅为16% [14.］.这项研究中的大多数人是男性，在25至40岁之间变得困扰的公共吸烟者。由于两项研究中的选择偏差，估计的预期寿命可能太悲观了。最近，一些研究报告了长期存活率和死亡原因[15.-17.］.Seersholm分析了255名没有肺症状的非指数患者的预期寿命[15.］.在目前的研究中，非指标性病例中吸烟者的存活率低于不吸烟者，而且不吸烟者的死亡率与丹麦正常人口相比也没有过高。然而，这项研究并没有显示在指数病例中吸烟者和不吸烟者之间的生存率有任何差异。这项研究只包括了少数不吸烟的人，并且使用了一种不同的生存计算方法。在另一项研究中，Seersholm报告了FEV₁是严重AAT缺乏症患者死亡率的主要危险因素，指出了FEV患者的中位生存时间₁低于预测的25％仅为6.3岁[16.］.斯托勒最近发表的一项死亡率研究等等。表明严重的气流阻塞是死亡率的主要决定因素。增加年龄，降低FEV₁低教育水平也与高死亡率相关[17.］.最常见的死亡潜在原因是肺气肿（72％）和肝硬化（10％）。本研究比较了美国登记处的去世者和幸存者之间的临床特征，但没有吸烟者和从未吸烟者的比较。既不报告呼吸道也没有报告其他症状，也不是鉴定模式。SMR由初始濒临困境的近摄近核杂志FEV分层₁而不是通过吸烟习惯或鉴定方式，与我们的研究相比，原发性肝癌未被发现是斯托勒研究中死亡的原因等等。

AATD的自然史尚不完全清楚，尽管自发现该缺陷以来已经过去了40多年。瑞典国家AAT登记处的选择比其他登记处的选择更不偏斜，在其他登记处，大多数患者是由于呼吸道症状而被确诊的。在瑞典AAT登记中，大多数受试者是根据呼吸道症状以外的原因确定的，其中包括大量从不吸烟的人。然而，只有25%的个体通过家庭/人口筛查确定，其余的通过疾病或症状确定。此外，虽然瑞典AATD的检出率相对较高(20%)，但大多数成年PiZZ个体仍未被识别，他们的健康状况也不清楚，这是我们研究的一个局限性。另一个局限性是我们报道的肺功能为支气管扩张剂前FEV₁，因为在所有情况下都没有进行可逆性测试。第三个限制是，我们将SMR与SMR进行了学习人口，为普通瑞典人口进行了SMR，因为基于瑞典人人口的吸烟习惯，亚组中没有任何数据可以获得死亡率。

我们得出结论，PIZZ吸烟者，无论识别模式如何，都具有比普通瑞典人口的死亡率显着更高。AAT缺乏的早期发现是重要的，以便实现抑制吸烟等保护措施。

瑞典国家心肺基金会的赠款支持这项工作。

作者希望感谢玛丽亚的秘书援助。我们还感谢所有向瑞典AAT缺乏登记处报告数据的所有瑞典医生。

隶属关系

1. 隆德大学附属医院呼吸内科Malmö， 205 02，瑞典

   Hanan A Tanash，Jan-ÅkeNilsson＆Eeva Piitulainen

2. 瑞典隆德大学临床科学系Malmö大学医院Malmö， 205 02

   彼得·M尼尔森

通讯作者

对应于雅一个Tanash．

利益争夺

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

HT收集和分析了数据，并开发了SMR计算生存率的方法。她收集并审查了医疗记录和死亡证明，以确定死亡原因。她写了手稿。EP是主要主管，负责瑞典AAT注册。她在整个研究过程中提供建议，并参与了医疗记录的检查，以确定死亡原因。

统计日统计建议，统计建议，帮助计算SMR，并选择合适的统计测试。PN是助理主管。他有助于医疗和统计建议。所有作者阅读并认可的终稿。

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