COVID-19及其对血栓形成的影响和抗凝

冠状病毒疾病2019 (COVID-19)全球大流行已经包围了我们无情的3月,发病率和死亡率高。严重急性呼吸道综合征(SARS)冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是一种与人类冠状病毒感染为COVID-19由世界卫生组织。蝙蝠和鸟类作为典型的冠状病毒宿主,人畜共患传播和长篇记载了animal-animal-human传播的历史。¹2019年12月,一种新的冠状病毒的爆发指出了一种新的冠状病毒属的成员。病毒水库可能是蝙蝠,鉴于SARS-CoV-2其他类似非典病毒的同源性高发现蝙蝠。²

SARS-CoV-2就像非典和中东呼吸道综合征病毒的Coronaviridae家庭,其积极意义单链RNA基因组包含表面钉病毒包膜糖蛋白,电晕在电子显微镜成像特点。³这些膜粒被称为峰值蛋白质或蛋白质,并被认为是负责取向显示他们只参与特定目标生物体的细胞表面受体。⁴SARS-CoV-2似乎优先目标呼吸道上皮细胞,进入宿主细胞通过血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体,类似于冠状。^4、5

最初报告的发现来自中国的帮助通知和指导世界。传播的信息是很重要的,然而在接二连三的发现,解释和应用信息所需的时间由一线工人是不存在的,随着医院和员工变得不知所措的迅速涌入COVID-19病人。指导subspecialists至关重要帮助临床医生从事COVID-19病人护理,尤其是当多个专业需要病人在重症监护室(ICU)和non-ICU管理设置。

在这个的角度来看对于发生的凝血异常,我们将回顾数据与COVID-19协会,和临床管理可能出现的问题。管理方法的上下文中将讨论过去的管理策略和COVID-19的独特问题。我们的考虑是基于进化数据和共识,凝血病管理,播散性血管内凝血病(DIC)应用于COVID-19病人。

危重患者的传染性并发症被激活多个全身凝血和炎症反应对宿主防御至关重要,但可能导致DIC。^6、7微生物及其组件诱导表达的许多产品,包括组织因子单核细胞和巨噬细胞,通过结合对免疫细胞识别受体。^{8 - 10}触发宿主炎性反应也导致增加生产的促炎细胞因子多效性的影响,包括凝血活化,进一步描述“炎症和凝固,”,如果不检查,会导致消费凝血障碍。国际社会的血栓和止血(地峡)不仅为公开的DIC诊断标准还开发和验证一个sepsis-induced凝血病(原文如此)得分。^{11 - 13}凝固变化与原文不太严重,发生在脓毒性比DIC患者。发生的变化作为一个连续体,与SIC进步DIC如果脓毒症的根本病因不是解决。^{12 - 14}

地峡公开DIC的定义和碳化硅用于报告凝固变化COVID-19患者在中国爆发,这就是为什么它们被定义。^15日16基于分类的临床结果的差异被发现有碳化硅或DIC,如“从武汉COVID-19凝固数据。”杜ring the early phase of SARS-CoV-2 infection, coagulation test abnormalities are seen but do not result in clinical bleeding. Whether the initial coagulation changes seen in infected patients progress linearly to SIC and then to DIC as a result of SARS-CoV-2 infection is not known at this time; many factors including treatment modalities may be responsible for the later development of SIC or DIC.

COVID-19-associated凝血病(CAC)被用来描述凝固变化受感染的病人。SARS-CoV-2病毒本身似乎并没有内在的促凝血的影响,尽管还需要更多的信息。如前所述,凝血试验的发展异常出现在SARS-CoV-2-infected病人最有可能的结果深刻的炎症反应。“COVID-19-associated凝血病”在感染早期反映异常测试但不满足通常的定义能力受损的临床凝血病血栓导致出血。标志着凝血基质可以平衡了海拔增加凝血酶生成和增加纤维蛋白溶解;不幸的是,数据评估凝血酶生成和纤维蛋白溶解并不是可用的。

在撰写本文时,全球>已报告340万例COVID-19 > 242 000人死亡。¹⁷这个惊人的患者数量成倍增加的解释数据时必须考虑。虽然最初的报道很重要,当前事件率继续变化基于多种因素,包括增加测试可用性、选择性偏差与群体中危重病人,和其他变量不控制。

异常的证据凝固参数与COVID-19出现在从中国早期的报告。基线特征在武汉的第一个99个住院病人发现,6%有激活局部血栓形成质升高的时间(aPTT)、凝血酶原(PT)升高5%,36%高肺动脉栓塞,并增加炎症的生物标志物包括白细胞介素- 6 (il - 6)、红细胞沉降率和c反应蛋白。¹⁸血小板减少症发生在只有12%,然而,5例有其他合并感染(4 1细菌、真菌)和4有感染性休克。¹⁸

额外的报告从另一个武汉医院第一138例发现最小的海拔在PT和aPTT正常。¹⁹需要入住ICU的患者,26%的水平更高的肺动脉栓塞和9%的冲击。一套完整的课程为医院临床实验室参数是用于33患者痊愈或死亡。特征5 nonsurvivors与28幸存者包括肺动脉栓塞上升相比,进步的淋巴细胞减少,肾功能障碍。肺动脉栓塞的水平似乎分歧出现症状后5天。¹⁹

在分析191例2的主要武汉医院死亡率报道为28%(54例)。^20.与死亡相关的因素包括高架肺动脉栓塞> 1.0μg /毫升承认,增加PT,海拔在il - 6,和其他炎症生物标记,肌钙蛋白水平升高,和并发症包括年龄、高血压、糖尿病和冠心病。所有54 nonsurvivors遇到了脓毒症的定义,50%有凝血障碍定义为3秒钟PT的证据增加或aPTT增加5秒。一半的患者也有继发感染,然而,DIC没有评估。在多变量逻辑回归模型的171患者完整的数据变量(53 nonsurvivors和118名幸存者),肺动脉栓塞水平> 1.0μg /毫升承认与死亡率增加的优势比为18.42 (2.64 - -128.55;P= .003)。^20.

另一个早期评估1099年出版COVID-19患者,排除那些不需要住院治疗。²¹入住ICU的主要复合终点,呼吸机支持,或死亡发生于6.1%(67例),死亡率为1.4%(15例)。研究人员指出,损害呼吸系统状态和更严重的疾病入院与较差的预后相关。173年与重症肺炎患者分类承认,基于美国胸腔协会标准,24.9%(173年43)经历了主要结果事件者组为3.6%。²²肺动脉栓塞是一分为二为< 0.5 mg / L或> 0.5 mg / L,随着越来越多的严重的疾病患者经历主要结果有肺动脉栓塞值> 0.5 mg / L。²²

更完整的评估凝血参数,包括肺动脉栓塞、PT、aPTT,纤维蛋白原,和抗凝血酶,183年COVID-19⁺分析了患者的幸存者状态从入学到14天。¹⁵在刚出版的时候,78名患者(42.6%)已经出院,21例患者(11.5%)已经死了;其余84例(45.9%)仍在住院。总共15 21 nonsurvivors被诊断出患有明显的DIC根据地峡标准,与平均发病入院后4天(1 - 12天);只有1 78年出院患者DIC的证据。在他们住院,nonsurvivors进步的证据与纤维蛋白原降低DIC,增加肺动脉栓塞,并增加PT,入学后10天发生,尽管信息脓毒症没有提供的证据。虽然抗凝血酶水平降低nonsurvivors住院治疗的晚期,多数不低于正常水平。¹⁵

在分析449例患者分为有严重COVID-19(定义为呼吸速率> 30次/分钟,室内空气氧饱和度< 93%,PaO₂/ FiO₂< 300毫米汞柱),99名患者(22%)接受了预防静脉血栓栓塞(VTE)抗凝至少7天,用肝素治疗的病例94例40到60毫克每天,和5处理未分离肝素(能)每天10 000 - 15 000 U。¹⁶449名患者中,22% (n = 97)的地峡SIC分数≥4,和29.8%的病人(134)报告的时候就去世了。虽然在28天死亡率之间没有区别肝素和nonheparin-treated患者总的来说,分层的SIC分数确定肝素降低患者死亡率SIC评分≥4时(40.0% vs 64.2%;P= .029)与SIC < 4分(29.0% vs 22.6%;P=成为)。死亡率降低20%时观察肺动脉栓塞患者超过3.0μg /毫升与预防性治疗剂量的肝素(32.8% vs 52.4%;P= .017)甚至用碳化硅得分,只有21.6%的严重病例符合国家标准。然而,肺动脉栓塞患者> 6倍的上限正常占了大比例的严重病例(161 446;35.9%)。¹⁶

由于病毒感染、细菌或真菌病原体启动复杂的系统性炎症反应是先天免疫的一部分。激活宿主防御系统的结果在随后的凝固和凝血酶生成的激活体液和细胞扩增途径中关键通信组件,一个术语称为thromboinflammation或immunothrombosis。^{第23 - 25}患者原文如此,进化的重要性从适应性止血病态引起DIC multiorgan失败继续评估。凝血激活的炎症反应通过一些促凝血的通路。聚磷酸盐,来源于微生物,激活血小板,肥大细胞,和第十二因素(FXII)凝固的接触途径,在放大和其他展览下游角色内在凝固的促凝血的反应途径。²⁶补充途径也导致凝血因子激活。²⁷虽然嗜中性粒细胞胞外陷阱出现在血栓,单个游离DNA和组蛋白激活的中性粒细胞胞外陷阱组件的接触途径,加强其他凝血途径导致凝血酶生成。^10日,28日其分子机制之间的复杂交互免疫反应的重要方面和凝固和败血症。^10日,29日炎性细胞因子的影响也导致与合成凝血激活血管内皮细胞和内皮损伤特性。^10、30

危重患者死亡率可能受益于高危策略来抑制这些反应,但干预的成功可能取决于感染的时间进程和演化。循环丝氨酸蛋白酶抑制剂包括抗凝血酶、C1酯酶抑制剂,和蛋白质C是降低感染的炎症反应的设置。⁷纤溶关闭,也发生在脓毒症的特征是PAI-1活动增加,导致较低的肺动脉栓塞。^31、32血管内皮损伤不仅会导致进一步的血小板减少和降低天然抗凝血剂,但也止血激活血栓性DIC的表型表达。分析患者感染性coagulopathic和接收丝氨酸蛋白酶抑制剂如抗凝血酶或thrombomodulin暗示可能会有生存获益事后分析。^到三十五随后减少凝血因子增加纤维蛋白溶解,可以发生在感染和脓毒症被认为是DIC的纤溶阶段,但可能是迟了一步,先进的疾病,并可能解释为什么高肺动脉栓塞与进展相关的疾病和更差的结果。因此,优化特定疗法可能是基于疾病的时间进程。^6、24唐等数据,证明了碳化硅和公开的DIC发生在病人COVID-19感染的后期,虽然仍住院,经常与脓毒性生理和multiorgan失败。^15日16

SARS-CoV-2患者存在明显的炎症感染,基于的il - 6水平升高,c反应蛋白和红细胞沉降率增加,纤维蛋白原升高表示。³⁶鉴于取向ACE2病毒的受体,内皮细胞激活和损害结果破坏的自然抗血栓形成的可能状态。武汉COVID-19病人的早期报告测量促炎细胞因子,发现等离子体浓度升高,在ICU患者高于non-ICU病人。³⁷这COVID-19和随后的疾病相关的炎症激活凝血的可能的原因是肺动脉栓塞水平升高,增加水平已经与许多条件除了血栓栓塞,感染的一个重要病因。^7、38、39发现肺动脉栓塞可能与疾病的严重程度和炎症并不奇怪的理解之间的交互炎症和激活凝血。有些病人似乎更明显的炎症反应与SARS-CoV-2感染,如与全身炎症反应综合征或细胞因子风暴,这或许可以解释更多戏剧性的变化在凝固的测试中,包括显著升高的肺动脉栓塞,尤其是在疾病的进展。⁴⁰唐等证明,纤维蛋白原水平在所有患者入院时升高。¹⁵Ranucci等报道16日COVID-19急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者需要机械通气的纤维蛋白原,肺动脉栓塞,il - 6水平测量。从这个报告是一个重要的发现,il - 6水平与增加纤维蛋白原水平增加,展示和证实炎症和促凝血的变化之间的联系;所有的住院患者il - 6水平升高。⁴¹

在入学或增加肺动脉栓塞肺动脉栓塞水平升高随着时间的推移和COVID-19都与死亡率增加有关。脓毒性生理和脓毒性休克患者的死亡风险增加,随着人的发展DIC,即使它没有脓毒症的发生。机制,激活凝血SARS-CoV-2感染目前不清楚但似乎与炎症反应而不是病毒的特定属性。不像其他/ rna病毒与出血性表现如埃博拉病毒和其他出血热病毒,与SARS-CoV-2尚未报道的凝血障碍导致显著的出血。⁵

与血管内皮功能障碍与原文如此一致,一个endotheliopathy似乎有助于病理生理学microcirculatory SARS-CoV-2感染的变化。^30日,42病毒的受体粘连是一种ACE2在内皮细胞受体,⁴³与病毒复制导致炎性细胞浸润,血管内皮细胞凋亡,微血管凝血效果。⁴⁴最近的报告表明内皮细胞内病毒包涵体隔离单核和多形核细胞浸润,与内皮细胞凋亡的证据SARS-CoV-2感染的后期。⁴⁴因此,microcirculatory功能障碍导致COVID-19患者临床后遗症。从临床的角度来看,除了系统性高凝结状态和血栓栓塞并发症,潜力的描述微血管内皮损伤microcirculatory血栓形成在后期可能发生的评估符合血栓性微血管病的病人。⁴⁴endotheliopathy可能也解释了脑血管并发症的报道在年轻患者中,心肌缺血,并增加报道微和macrocirculatory血栓栓塞并发症。^{6、7、44岁}

新确诊的患者住院或假定COVID-19感染应该凝固进行入学测试,包括肺动脉栓塞、PT、aPTT、纤维蛋白原、血小板计数,测试可以提供有用的预后信息。肺动脉栓塞与nonsurvivors上升,纤维蛋白原与迪拜国际资本的快速下降,可以看到后7 - 11天内出现症状或住院治疗后4至10天。^{15日,19日,20}高架肺动脉栓塞的时机、PT和aPTT,降低纤维蛋白原和血小板计数,也恰逢住院治疗的持续时间,显然开始入院后7 - 10天,尽管增加肺动脉栓塞可以从第四天开始。这些病人危重感染性生理学;进步凝固变化可能表明DIC的发展可能独立于COVID-19效果,由于长期住院,机械通气,重复感染和其他典型的ICU病因。

所有确诊或疑似COVID-19住院的患者应该用药物治疗静脉血栓栓塞预防,高炎症状态,除非有特殊的禁忌症。尽管亚洲人群的静脉血栓栓塞的发生率很低,因此常规静脉血栓栓塞预防不常用,^45、4622%的群体评估唐等收到prophylactic-dose低分子量肝素(LMWH)或超高频。¹⁶这些患者的静脉血栓栓塞预防可能是由于COVID-19患者增加经验,连同报告微血管血栓的早期病理标本或肺栓塞(PE)。^45、47、48早期的尸检报告显示微血管血栓形成以及炎性变化。⁴⁹那些严重COVID-19患者表示和SIC得分≥4或肺动脉栓塞高架>正常上限的6倍时发现有降低死亡率与预防性治疗剂量的肝或超高频。

额外的报告ICU患者严重COVID-19表明,静脉血栓栓塞的发生率高于历史ICU利率,即使使用标准的静脉血栓栓塞预防。来自荷兰、初始报告发现27%的累积ICU患者静脉血栓栓塞的发生率,与第二份报告发现累计7天症状性静脉血栓栓塞的发生率为11%(95%可信区间[CI], -17年5.8)和23%(95%可信区间,14-33)在14天subdistribution风险比(月)为3.8 (95% CI, 1.3 -12)对ICU患者与病房(Saskia Middeldorp,米歇尔•Coppens, Thijs f . van兴隆Merijn Foppen,亚历山大·p·Vlaar玛塞拉c·a·穆勒,凯瑟琳·c·s . Bouman骰子游戏f . m . Beenen路德s Kootte Jarom他,Loek p .史密特,彼得•i Bonta尼克•范西文手稿提交2020年4月;https://www.preprints.org/manuscript/202004.0345/v1)。

两组在荷兰给他们增加了剂量的静脉血栓栓塞预防ICU患者由于这些发现。来自法国的两份报告还强调ICU患者的静脉血栓栓塞的风险增加。一个中心,先前在COVID-19学习ARDS指出增加静脉血栓栓塞⁺ARDS患者相比有一个匹配的历史性队列没有COVID-19 (11.7% vs 2.1%;P< .008)。^50岁的51另一个中心在法国还发现患病率的增加PE估计累积发生率为20.4% (95% CI, 13.1 - -28.7) 15天。频率为20.6%,高于6.1%的ICU患者中发现一群前一年同期7.5%和40 ICU的患者中发现的2019年流感。22 PE的发生在第一个107例ICU承认,20时发生患者标准剂量静脉血栓栓塞预防。⁵²

COVID-19患者的静脉血栓栓塞的发生率明显增加产生了激烈的讨论关于升级的静脉血栓栓塞预防抗凝强度,即使在出版物证实了增加。虽然实践的基础上,从随机对照试验是最理想的结果,越来越多的患者,目前招生排除了进行运行良好的试验。许多中心增加了剂量的抗凝等预防“intermediate-intensity”剂量肝素0.5毫克/公斤一天两次,使用risk-adapted策略与基于剂量水平的肺动脉栓塞,增加纤维蛋白原,ICU的位置,或其他因素与风险增加有关。德尔菲法共识文件发现,31.6%的参与者支持intermediate-intensity剂量和支持治疗量5.2%;其他支持使用标准的静脉血栓栓塞预防剂量为住院患者中度到重度COVID-19和缺乏DIC。⁵³

当然,对于肥胖患者,数据表明,术后40毫克每日伊诺肝素剂量不足的设置,基于缺乏足够实现等离子体浓度。Higher-weight-based剂量耐受良好,剂量的7500 U的超高频每天3次或40毫克的发生率每天两次。^54、55增加肝素剂量也可以预防必须克服增加促凝血的蛋白质已经观察到,包括高水平的纤维蛋白原、FVIII和血管性血友病因子水平,不遇到postorthopedic关节置换手术或典型的医学上的病人。⁴¹此时,个别患者静脉血栓栓塞危险因素评估纳入基线和出血危险因素临床判断是必需的。J.M.C.支持增加prophylactic-dose抗凝对ICU病人在她的机构基于内部审计发现增加静脉血栓栓塞事件的40毫克每日伊诺肝素相比,ICU病房的病人。

SIC管理策略的基础是底层的快速和及时治疗感染,然而,没有具体的抗病毒治疗SARS-CoV-2可用。伴随的总体管理注意事项应包括评估危重感染败血症的病人,尤其是急性肺损伤和ARDS。静脉血栓栓塞管理肝素及其衍生物是重要的,但已经证明了有限的功效为碳化硅在以前的报告。thrombomodulin,生理抗凝血剂包括活化蛋白C和抗凝血酶,先前研究在随机临床试验,还演示了有限的功效,然而,所有脓毒症患者中,而不仅仅是那些sepsis-associated凝血障碍和DIC。事后检查数据库分析感染性laboratory-proven DIC患者报告检查抗凝血酶和thrombomodulin的补充,减少死亡率和败血症的病人存活率提高的趋势。^到三十五然而,抗凝血酶的水平并没有发现在COVID-19-infected显著减少患者。¹⁵

CAC应该管理和其他凝血障碍,包括sepsis-associated DIC。COVID-19患者凝血障碍本身可能不是开发SIC, DIC或出血素质或需要血液组件替换。对于那些开发公开DIC,血液成分的标准指导支持。⁵⁶

微血管血栓形成也可能负责multiorgan失败患者的长期感染,但早期肺损伤似乎是由于炎症,对肺组织反应,病毒的影响。脓毒症患者应该接受标准,支持性护理。虽然使用抗凝血剂或其他生理代理可能减轻微血管血栓形成终末器官的功能障碍,甚至没有发现生存优势在脓毒症患者试验前,尽管明显趋势抗凝赋予小子集的生存优势。独自脓毒症或脓毒症患者和碳化硅或公开DIC应该继续接受预防性抗凝正如前面所讨论的那样。

使用足量的概念COVID-19患者抗凝防止微血管血栓形成在严重感染。感染可能导致ARDS的发展,其中fibrin-platelet microthrombi形成肺微循环和薄壁组织,观察1例尸检肺感染COVID-19综合症符合血栓性DIC微血管血栓形成,在同行评议的一份报告中指出在早期病理标本(Weiren罗,红玉,冀州市郭台铭,Xiaoxing Li Yan太阳,锦绣Li Lei Liu手稿提交2020年2月;https://www.preprints.org/manuscript/202002.0407/v2)。然而,没有数据支持的最大剂量抗凝此时指示。如前所述,先前的研究在DIC的设置没有发现使用抗凝血剂降低死亡率。一份报告建议使用剂量抗凝,理由似乎是皮肤坏死的情况下从迪拜国际资本(紫癜fulminans),然而,目前尚不清楚患者给予静脉血栓栓塞预防住院,没有治疗提供数据支持。⁵⁷在试验前抗凝与脓毒症,低剂量肝素已被使用。⁵⁸过去的SARS病毒的生物学的调查发现,体外肝素降低了冠状病毒冠传染性50%。⁵⁹是否这是由于肝素作为特异性的聚阴离子阻止带电突起蛋白绑定它的宿主细胞受体,还是由于年代的特定抑制卵裂蛋白质为激活的组件——凝固,从而促进细胞条目,尚不清楚。⁶¹虽然理论上很有趣,这些机制不定义良好的非典。没有数据交互的肝素SARS-CoV-2没有作用的临床使用肝素减少传染性的病人。

为COVID-19其他适应症的患者进行抗凝治疗,如新的或最近的静脉血栓栓塞的诊断,心房纤维性颤动,机械心脏瓣膜,或长期二级预防静脉血栓栓塞,应该继续在全剂量抗凝或剂量相当于他们当前的剂量。住院患者,特别是那些病危,使用LMWH或超高频的任何迹象是首选,而不是直接口服抗凝剂的短半衰期和能力为注射用。COVID-19病人已被证明有增加的纤维蛋白原水平,1的不同原因血凝过快和肝素抵抗。结果,如果有担心aPTT测量,anti-FXa后应考虑监测肝素的水平。^62年

使用治疗剂量抗凝认为体育的问题已经在世界上很多icu遇到困难由于移动机械通气患者ct扫描仪和限制员工接触COVID-19的欲望⁺病人。肺动脉栓塞通常不是很有帮助,因为这些病人的重要基线海拔。突然呼吸代谢失调的临床发现,超声心动图右心衰压力的证据,或者在开始下肢深静脉血栓形成看到超声表现出于这些原因被用来增加治疗剂量抗凝。我们不能认为使用抗凝治疗与务实的必要性,在此设置基于临床的视角。

COVID-19大流行已经破坏了通常的医学知识的流动和管理,都以极快的速度向前发展。临床医生面临着一种病原体的行为继续被定义,和正在拼命寻找治疗可能改善病人的结果。评估武汉数据表明COVID-19的凝血障碍是由于炎症反应SARS-CoV-2感染导致thromboinflammation和血栓形成。更明显,更严重疾病的症状,而在那些发展碳化硅和公开的DIC。这些发现中可以找到的摘要表1。缺乏免疫SARS-CoV-2导致大量的受感染的病人。CAC的严重性在某些可能由一个未经检查的炎症反应的病原体之前没有获得免疫力。

CAC应该管理,因为它是任何住院病人,按照惯例危重患者的静脉血栓栓塞预防和标准支持性护理措施对于碳化硅或DIC。我们建议管理监控和抗凝方法使用中概述表2。应密切监测患者血栓形成的发展。尽管肺动脉栓塞、败血症生理学和微血管血栓形成与死亡率相关,当前数据不支持使用治疗剂量的抗凝治疗对这些发现。尽管与COVID-19凝血障碍有关,出血表现没有其他相关因素尚未报道。如果出血发生,标准指导管理SIC, DIC,出血应遵循。^{12日,38岁,63年,64年}快速全球社区的努力已经取得了整合新信息与COVID-19帮助指导病人护理。我们理解这个新人类的病原体是快速发展的,我们的病人管理方法继续进化。

贡献:J.M.C.和J.H.L.同样导致了写的手稿。

利益冲突披露:J.M.C.收到百时美施贵宝的个人费用,雅培,波尔图,和辉瑞公司;并收到了来自中超贝林研究资助机构。J.H.L.是研究,数据安全,或咨询委员会CSL贝林,仪器实验室,詹森,默克,Octapharma。

函授:吉恩·m·康纳斯布莱根妇女医院,中期校园3,75圣弗朗西斯,波士顿,MA 02115;电子邮件:jconnors@bwh.harvard.edu。