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文章gydF4y2Ba免费获取|gydF4y2Ba10.1172 / JCI8945gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba医学系,哈佛桑代克实验室、查尔斯·a·达纳研究所、贝斯以色列女执事医疗中心,哈佛医学院波士顿,麻萨诸塞州02215,美国gydF4y2Ba2gydF4y2Ba儿科,在苏波尔马特实验室、儿童医院医学中心,哈佛医学院波士顿,美国马萨诸塞州,02115年gydF4y2Ba
通信地址:彼得·f·韦勒贝斯以色列女执事医疗中心,da - 617,布鲁克林大街330号,波士顿,麻萨诸塞州02215,美国。电话:(617)667 - 3307;传真:(617)277 - 6061;电子邮件:gydF4y2Bapweller@caregroup.harvard.edugydF4y2Ba。gydF4y2Ba
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2000年4月1日首次出版gydF4y2Ba更多信息gydF4y2Ba
因为嗜酸性粒细胞招募到航空公司在暴露于吸入过敏原过敏疾病,我们评估支气管腔内嗜酸性粒细胞能否函数体内作为吸入性抗原的抗原递呈细胞”。我们从气道嗜酸性粒细胞恢复后气溶胶抗原致敏的小鼠的挑战或腹膜腔的IL-5转基因小鼠和荧光标记这些细胞体外。这些标记细胞,灌输气管内的正常小鼠,迁移到排水paratracheal和局部淋巴结T细胞种类副皮质区。气道嗜酸性粒细胞的归航淋巴结并不是由eotaxin,因为gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba和gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba+ / +gydF4y2Ba嗜酸性粒细胞迁移相同。气道嗜酸性粒细胞,恢复在致敏小鼠吸入的抗原的挑战之后,表达MHC II类和costimulatory CD80和CD86蛋白和功能体外CD80 CD86-dependent,抗原,抗原递呈细胞”。此外,当灌输的航空antigen-sensitized受体小鼠,气道嗜酸性粒细胞恢复后吸入的抗原刺激CD4抗原的挑战gydF4y2Ba+gydF4y2Ba在paratracheal淋巴结T细胞增殖。因此,嗜酸性粒细胞吸入腔内的航空公司可以处理抗原,交通区域淋巴结,函数体内CD4的抗原递呈细胞刺激反应gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞。gydF4y2Ba
在过敏性疾病涉及肺(哮喘)和上呼吸道(过敏性鼻炎),吸入的接触过敏原引起嗜酸性粒细胞的招聘涉及组织和管腔内的嗜酸性粒细胞的外观在呼吸道分泌物。许多研究划定角色招募嗜酸性粒细胞和机制导致他们的招聘。组织中嗜酸性粒细胞可以效应功能在促进这些疾病的发病机理。嗜酸性粒细胞释放脂质介质,包含不同的阳离子蛋白质颗粒可能会导致功能障碍和破坏的其他细胞(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。在啮齿动物模型和人类,allergen-induced招聘的嗜酸性粒细胞与CD4肺组织有关联gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞和细胞因子(例如,IL-5和gm - csf)公布的这些T细胞(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。因此,嗜酸性粒细胞聚集和增强效应功能组织网站的过敏反应可能与淋巴细胞激活,尤其是Th2-like淋巴细胞细胞因子,增强效应响应的嗜酸性粒细胞。gydF4y2Ba
除了传统的效应函数基于他们的嗜酸性粒细胞释放的脂质介质或阳离子蛋白质颗粒,观察表明,嗜酸性粒细胞可能是功能性角色与T和B淋巴细胞相互作用。潜在的相互作用与淋巴细胞、人类嗜酸性粒细胞表达相关的膜蛋白,包括CD40 (gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),CD28和CD86 (gydF4y2Ba6gydF4y2Ba),并可能诱导表达MHC II类抗原(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)。此外,嗜酸性粒细胞来源的细胞因子能刺激淋巴细胞,包括2、il - 12、il - 4和il - 10 (gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)。在体外,人类和小鼠嗜酸性粒细胞可以作为抗原递呈细胞(apc) (gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba),但还没有信息功能之间的交互嗜酸性粒细胞和淋巴细胞体内。gydF4y2Ba
虽然嗜酸性粒细胞气道内分泌物的存在是过敏性疾病的特征的航空公司,包括哮喘和鼻炎(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),为嗜酸性粒细胞功能角色腔内的航空公司都不知道。这样的管腔内的嗜酸性粒细胞,自然存在于那些哮喘痰(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)或后引起节段性抗原(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba)或吸入的(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba过敏)挑战主题,表达HLA-DR。因此,过敏原挑战抒发不仅嗜酸性粒细胞涌入到航空公司,但也引起嗜酸性粒细胞招募表达HLA-DR表型上没有发现否则激活血液嗜酸性粒细胞(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba)。气道上皮细胞可能产生嗜酸性粒细胞化学引诱物,如IL-16 (gydF4y2Ba16gydF4y2Ba),咆哮(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)和eotaxin (gydF4y2Ba18gydF4y2Ba);咆哮的极化表达式专门支架表面的上皮细胞(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞的分泌物的招聘航空公司仅仅反映这些白细胞的痛苦的反应或可能管腔内的嗜酸性粒细胞的功能反应在航空公司他们会遇到吸入过敏原在哪里?我们已经研究了荧光标记的贩卖从气管内嗜酸性粒细胞到区域淋巴结和评估中嗜酸性粒细胞遇到抗原航空公司是否有能力处理和现在这种抗原在peritracheal淋巴结淋巴细胞。我们表明,嗜酸性粒细胞内的航空公司有能力处理吸入性抗原和迁移到这些抗原CD4淋巴组织有效地礼物gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞。gydF4y2Ba
动物。gydF4y2BaBALB / c和摘要:母鸡老鼠从查尔斯河实验室(美国马萨诸塞州威尔明顿)。老鼠的基因删除CCR3趋化因子受体(gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba在BALB / c)背景和野生型的同胞gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba+ / +gydF4y2Ba)是描述(嗜教训了et al .,手稿提交)。培育对母鸡IL-5转基因影响老鼠(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba)请提供彰Tominaga(高知县医学院,高知县,日本)。gydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞的准备。gydF4y2BaBALB / c,gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba,或gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba+ / +gydF4y2Ba野生型同窝出生仔畜小鼠致敏腹腔3 * 10μg卵子,BSA或人体丙种球蛋白(HGG;西格玛化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)+ 1毫克Al (OH)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba在0.2毫升PBS 1天,7和14。21天,22日,23日和24日,致敏小鼠接受每天吸入的挑战与同源抗原暴露雾化抗原在PBS(5%)交付30分钟DeVilbiss 646喷雾器(美国宾夕法尼亚州DeVilbiss,萨默塞特)。24小时后最后的挑战,老鼠注射了致命剂量的戊巴比妥(60毫克/公斤腹腔内),和肺灌洗6次为0.8毫升整除包含4毫米的PBS EDTA和2%小鼠血清(PBS /血清)获得支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸性粒细胞净化。在指定的研究中,嗜酸性粒细胞被隔绝的IL-5转基因小鼠腹膜灌洗和0.5毫克/公斤CdCl腹腔内注射gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在0.2毫升PBS 48小时前五5毫升与PBS /血清腹腔灌洗。嗜酸性粒细胞是纯化不连续密度梯度Percoll immunomagnetic净化紧随其后。四个密度(1.085,1.080,1.075,和1.070通用/毫升)的Percoll(调整后的保序性通过添加1部分10×PBS Percoll 9部分)和PBS的准备。5毫升的顺序每个降低密度分层在50毫升塑料管子,在5毫升PBS /血清和细胞分层。离心后(25分钟,1500年gydF4y2BaggydF4y2Ba,室温),嗜酸性粒细胞是1.075和1.070 g / mL层之间,与大多数巨噬细胞上的梯度。收集的嗜酸性粒细胞在PBS /血清,洗,1小时后文化塑料培养皿rpmi - 1640年补充与青霉素(100 U /毫升),链霉素(100μg /毫升),gydF4y2BalgydF4y2Ba谷氨酰胺(2毫米),玫瑰(10毫米),和5%小鼠血清消除剩余的附着巨噬细胞,进一步净化了负immunomagnetic选择(mac;Miltenyi研究,奥本大学,美国加州)。去除污染淋巴细胞,anti-CD90 anti-CD19-coated微磁珠被添加。通过负选择,超过99.5%纯嗜酸性粒细胞得到评估显微镜和流式细胞术。可行性的台盼蓝排斥纯化嗜酸性粒细胞是超过97%。gydF4y2Ba
贩卖荧光标记体内嗜酸性粒细胞。gydF4y2Ba纯化嗜酸性粒细胞是用红色荧光染料标记,1,1′-dihexadecyl-3, 3, 3′, 3′-tetramethylindocarbocyanin高氯酸(DiICgydF4y2Ba16gydF4y2Ba(3)],根据制造商的协议(分子探针,尤金,俄勒冈州,美国),和之后的标签被台盼蓝排斥可行的96%以上。小鼠麻醉的气管与三溴乙醇(250μg /公斤)手术暴露。DiICgydF4y2Ba16gydF4y2Ba(3)标记为嗜酸性粒细胞(5×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba在50μL PBS)慢慢地灌输到气管25针。老鼠在不同的时间牺牲,paratracheal颈、腋窝、臂、腹股沟、腘淋巴结,肺,肝脏,脾脏,收获和固定在2%多聚甲醛在4°C为1小时,然后用30%蔗糖溶液注入过夜。组织与液态氮冷冻,嵌入在10月化合物(美国马萨诸塞州梅德福费舍尔科学、)和存储在-70°C。冷冻组织cryosectioned(10-μm厚部分),收集到Superfrost幻灯片(费舍尔),并与赫斯特33342年孵化(σ)染色细胞核。幻灯片被荧光显微镜检查,和图片拍摄与过滤器适合DiIC双曝光gydF4y2Ba16gydF4y2Ba(3)和赫斯特核染料。用校准目镜十字线荧光标记每个淋巴结截面是嗜酸性粒细胞枚举和结果表示为嗜酸性粒细胞每平方毫米。识别T细胞种类的区域淋巴结,荧光照片拍摄后,部分应用了anti-CD3马伯(17 a2;PharMingen,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)通过VECTASTAIN ABC immunoperoxidase工具包diaminobenzidine tetrahydrochloride衬底(向量实验室,伯林盖姆,加州,美国)。gydF4y2Ba
流式细胞术。gydF4y2BaFITC-conjugated anti-I-AgydF4y2BadgydF4y2Ba(ams - 32.1), anti-CD80 (16-10A1)和anti-CD86马伯来自PharMingen (GL1)。嗜酸性粒细胞在PBS, 1毫克/毫升BSA和0.1毫克/毫升叠氮化钠在4°C 30分钟染色饱和量的马伯或匹配FITC-conjugated同型的免疫球蛋白,洗在同一介质,并在0.5%多聚甲醛固定。流式细胞术进行FACScan正欲(Immunocytometry正系统,圣何塞,加利福尼亚,美国)。gydF4y2Ba
抗原呈现由嗜酸性粒细胞体外激活的T细胞。gydF4y2Ba获得antigen-sensitized T细胞,6周大BALB / c小鼠腹腔免疫10μg抗原(BSA,卵子或HGG) + 1毫克Al (OH)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。脾脏,2周后,通过网按屏幕分离细胞。红细胞与低渗盐水细胞溶解。段结束后交联葡聚糖g10列移除辅助细胞,脾细胞悬浊液和anti-CD90-coated微磁珠孵化。通过积极的选择(Miltenyi研究mac),大于97%纯了T细胞的异常大于98%。嗜酸性粒细胞是培养5 ng / mL重组小鼠gm - csf (BioSource,打击士气,加州,美国)维持嗜酸性粒细胞淋巴细胞增殖试验可行性在72 -小时。Antigen-sensitized T细胞(2×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)培养与指定数量的antigen-elicited一式三份,暴露airway-derived嗜酸性粒细胞在平底补充rpmi - 1640 96 -孔板。在一些实验中,anti-CD80 (16-10A1;10μg /毫升)和/或anti-CD86 (GL1;10μg /毫升)马伯(PharMingen),或可溶性细胞外领域的融合蛋白细胞毒性T lymphocyte-associated antigen-4和免疫球蛋白的Fc (CTLA-4Ig;5μg /毫升;美国明尼苏达州Ancell有限公司Bayport)或控制Igs(鼠免疫球蛋白gydF4y2Ba2gydF4y2Ba10μg /毫升,anti-CD80 anti-CD86,和鼠标免疫球蛋白gydF4y2Ba2gydF4y2Ba5μg /毫升,CTLA-4Ig)补充道。一式三份文化为每个条件培养3天在37°C, 5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。添加1μCi之后gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine每口井(NEN生命科学产品公司,波士顿,麻萨诸塞州,美国),淋巴细胞gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine公司决心16小时后,使用一个细胞收割机和液体闪烁谱。计算抑制,基底如果扩散减去,抑制百分比计算相对于其马伯控制;结果意味着±SEM从3独立实验。gydF4y2Ba
抗原表达激活的T细胞,嗜酸性粒细胞体内。gydF4y2Ba小鼠腹腔免疫10μg卵子,BSA、HGG + 1毫克Al (OH)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。两个星期后,指定数量的纯化卵子,BSA -或HGG-exposed嗜酸性粒细胞在50μL PBS引入轻度麻醉小鼠的气管。在一些实验中,OVA-sensitized小鼠静脉注射anti-CD80(100μg), anti-CD86(100μg),两者的结合anti-CD80和anti-CD86马伯(200μg) CTLA-4Ig(100μg),或控制Igs(100μg)立即之前,他们收到后1和2天的气管内灌注物5×10gydF4y2Ba5gydF4y2BaOVA-exposed嗜酸性粒细胞。在指定的时间之后,paratracheal淋巴结被嘲笑成细胞悬浊液。淋巴结细胞(3×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba在一式三份),培养,与1μCi脉冲gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine每培养16小时,gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine公司决心如上所述。gydF4y2Ba
身份的T细胞反应体内抗原递呈嗜酸性粒细胞。gydF4y2Ba卵子- BSA -或HGG-exposed嗜酸性粒细胞(5×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)被灌输进了气管的卵子,BSA -或HGG-immunized老鼠。控制老鼠收到PBS的气管灌注物或嗜酸性粒细胞呈现不能存活的2%多聚甲醛固定。三天后小鼠腹腔内注射两次2毫克溴脱氧尿苷(BrdU;σ)0.2毫升无菌PBS每隔30分钟。三十分钟第二次注射后,老鼠被牺牲,paratracheal淋巴结T细胞分离和纯化。染色后phycoerythrin-conjugated (PE-conjugated) CD4 (L3T4)和CD8 (Ly-2)马伯(PharMingen)和T细胞(> 96%的纯)洗,resuspended冷0.15 M氯化钠,并与冷95%乙醇固定。T细胞在冰上进行30分钟,用PBS,固定与含有0.5%多聚甲醛和0.01%的PBS渐变20 1小时,和孵化37°C和50 Kunitz单位DNase我在0.15 M氯化钠(σ),4.2毫米MgClgydF4y2Ba2gydF4y2Ba,pH值5,10分钟。洗后,T细胞是孵化FITC-conjugated anti-BrdU马伯(B44;正欲)30分钟在室温和分析使用FACScan流式细胞分析仪与Cellquest软件(正)。gydF4y2Ba
贩卖气道嗜酸性粒细胞。gydF4y2Ba评估能力支气管腔内的嗜酸性粒细胞进入组织,嗜酸性粒细胞恢复antigen-sensitized老鼠气溶胶后航空公司的挑战与DiIC体外荧光标记gydF4y2Ba16gydF4y2Ba(3)和灌输到气管正常和antigen-sensitized老鼠。荧光标记在8小时内嗜酸性粒细胞进入paratracheal淋巴结(数字gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。8小时,标记为嗜酸性粒细胞明显被膜下的地区通过包膜下窦和流媒体。随着时间的推移,嗜酸性粒细胞进入区域淋巴结的数量增加,达到24小时,持续至少120小时(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba滴剂),24小时后,贴上嗜酸性粒细胞主要是位于淋巴结t细胞的区域,只有偶尔的嗜酸性粒细胞的b细胞区域或被膜下的窦(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。120小时内,荧光标记的嗜酸性粒细胞没有检测到显微镜部分其他检查肺外淋巴结,或脾脏、肝脏。gydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞从航空公司迁移到paratracheal淋巴结。嗜酸性粒细胞(5×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)的航空公司antigen-sensitized和DiIC aerosol-challenged老鼠和标记gydF4y2Ba16gydF4y2Ba(3)(红色),被灌输进受体小鼠的气管。Paratracheal淋巴结是收获在指定的时间后嗜酸性粒细胞滴注法。Cryosectioned淋巴结沾染了赫斯特33342年(蓝色)强调核并通过荧光显微镜检查。T细胞种类地区被确定通过immunoperoxidase染色anti-CD3马伯(布朗)。标签中可见嗜酸性粒细胞边缘窦和被膜下的地区8小时后滴剂(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),开始流穿过被膜下的窦进入副皮质面积在16个小时(gydF4y2BabgydF4y2Ba)。通过24小时标记嗜酸性粒细胞主要是位于t细胞区域,而一些嗜酸性粒细胞位于b细胞区域和被膜下的窦(gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BadgydF4y2Ba)。gydF4y2BacgydF4y2Ba和gydF4y2BadgydF4y2Ba比较的是相同的图像部分。(最初×250)。gydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞paratracheal淋巴结内定位。DiIC后gydF4y2Ba16gydF4y2Ba(3)标记为嗜酸性粒细胞(5×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)被灌输进受体小鼠的气管,paratracheal淋巴结被荧光显微镜检查枚举迁移每平方毫米,嗜酸性粒细胞中描述的方法。(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)嗜酸性粒细胞动力学外观正常的淋巴结BALB / c小鼠接受气道嗜酸性粒细胞OVA-sensitized隔绝和aerosol-challenged BALB / c小鼠(G),正常影响小鼠接受腹膜嗜酸性粒细胞隔绝IL-5摘要:母鸡转基因小鼠(J)和OVA-sensitized BALB / c小鼠接受气道嗜酸性粒细胞OVA-sensitized隔绝和aerosol-challenged BALB / c小鼠(H)。每个结果代表均值±SEM从6老鼠。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)淋巴结移植的比较gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba和gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba+ / +gydF4y2Baairway-derived嗜酸性粒细胞隔绝OVA-sensitized aerosol-challenged小鼠气管内的灌输到正常的BALB / c小鼠。每个结果代表均值±SEM从每组3老鼠。gydF4y2Ba
从气管内腔嗜酸性粒细胞的迁移到区域淋巴结不限于antigen-elicited airway-derived嗜酸性粒细胞。腹膜嗜酸性粒细胞纯化从母鸡IL-5影响转基因小鼠表现出相同的归航paratracheal淋巴结当灌输气管内的正常摘要:母鸡老鼠(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。因为归航的粘膜组织中嗜酸性粒细胞可能由eotaxin表达式(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba),我们评估是否嗜酸性粒细胞迁移从航空公司到区域淋巴结在受体小鼠由eotaxin表示。嗜酸性粒细胞的迁移后获得气溶胶抗原的挑战CCR3受体的小鼠基因删除eotaxin(以及相关的趋化因子)检查。gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba- / -gydF4y2Ba嗜酸性粒细胞表现出相同的归航gydF4y2BaCCR3gydF4y2Ba+ / +gydF4y2Ba嗜酸性粒细胞从野生型小鼠(图gydF4y2Ba2gydF4y2Bab)。gydF4y2Ba
表达MHC II级、CD80和CD86分子气道嗜酸性粒细胞。gydF4y2Ba人类血液嗜酸性粒细胞展览低或检测不到表达II类MHC蛋白(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba),而二类MHC存在气道后气道嗜酸性粒细胞哮喘或过敏性抗原挑战人类受试者(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba)。我们决定如果小鼠嗜酸性粒细胞antigen-sensitized和航空公司的挑战老鼠表达分子参与外源性抗原的表达。气道嗜酸性粒细胞恢复从antigen-sensitized和挑战BALB / c小鼠表达高水平的我gydF4y2BadgydF4y2Ba(图gydF4y2Ba3gydF4y2Baa)。相比之下,先前报道(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba),腹膜嗜酸性粒细胞IL-5转基因老鼠没有表达II类MHC蛋白(图中未显示)当孤立,尽管这些嗜酸性粒细胞很容易诱导表达II类蛋白质体外(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)。气道嗜酸性粒细胞,像从IL-5转基因小鼠腹膜嗜酸性粒细胞(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)(图中未显示),也表达了高水平的CD80和CD86(图gydF4y2Ba3gydF4y2Bab和c),两个B7蛋白质与公认的角色costimulatory t细胞反应的信号(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
表达MHC II级分子,CD80和CD86气道嗜酸性粒细胞。嗜酸性粒细胞,从BAL BALB / c小鼠致敏和aerosol-challenged抗原,是沾FITC-conjugated anti-I-AgydF4y2BadgydF4y2Ba(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),anti-CD80 (gydF4y2BabgydF4y2Ba),或者anti-CD86 (gydF4y2BacgydF4y2Ba)马伯(粗线)和分析流式细胞术相比,同形像控制FITC-conjugated免疫球蛋白(细线)。结果显示的代表性的实验小鼠致敏与卵子的挑战。也发现了类似的结果小鼠致敏和气溶胶与BSA或HGG的挑战。gydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞的气道抗原激活的T细胞。gydF4y2Ba我们评估能力的嗜酸性粒细胞招募到航空公司通过气溶胶抗原挑战过程和现在的抗原,他们暴露在航空公司。从OVA-immunized小鼠脾T细胞培养与越来越多的嗜酸性粒细胞纯化小鼠的航空公司的挑战与雾化卵巢(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。在缺乏嗜酸性粒细胞装甲运兵车,T细胞不扩散,即使与200年孵化μg /毫升的外源性抗原,确认没有污染的装甲运兵车在纯化T细胞。的嗜酸性粒细胞暴露于卵子在体内产生了显著的嗜酸性粒细胞增加T细胞增殖存在剂量依赖的相关性,表明,嗜酸性粒细胞vivo-derived呈现和处理卵子肽的激活的T细胞。这些eosinophil-T添加外源性抗原细胞cocultures产生了更大的嗜酸性粒细胞增殖存在剂量依赖的相关性表明,嗜酸性粒细胞进一步处理vitro-derived抗原并作为抗原呈递细胞。gydF4y2Ba
体外的刺激激活的t淋巴球增生antigen-exposed和antigen-elicited气道嗜酸性粒细胞。OVA-sensitized T细胞(2×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)孵化与不同数量的气道嗜酸性粒细胞纯化OVA-sensitized和OVA-challenged老鼠200μg /毫升的缺失和存在外生卵巢抗原。72小时后,文化是脉冲gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine,gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine公司决心16小时后。结果意味着gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine合并±SD从一式三份的文化。数据从一个实验是类似的结果从3其他实验的代表。gydF4y2Ba一个gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.05,与没有嗜酸性粒细胞的值相比,通过方差分析。gydF4y2Ba
确定,t细胞增殖与嗜酸性粒细胞升高体内暴露于抗原并非由于促有丝分裂的或antigen-independent刺激过程中,嗜酸性粒细胞APC的抗原特异性功能评估。与卵子、BSA和HGG作为独立的抗原引起抗原T细胞,引起气道嗜酸性粒细胞通过气溶胶挑战,T细胞增殖反应被发现只有当T细胞与嗜酸性粒细胞cocultured暴露在同源抗原(图gydF4y2Ba5gydF4y2Baa - c)。嗜酸性粒细胞是唯一的装甲运兵车出现在这些文化与纯化抗原T细胞被证明失败对外源性抗原的T细胞增殖没有嗜酸性粒细胞(图gydF4y2Ba5gydF4y2Bad-f)。再次,嗜酸性粒细胞展出抗原APC函数响应外源抗原t细胞增殖中加入化验,以及他们的能力来处理和现在他们受到体内抗原在航空公司。gydF4y2Ba
体外的抗原特异性t细胞增殖诱导antigen-exposed和antigen-elicited气道嗜酸性粒细胞。OVA-exposed (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),BSA-exposed (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和HGG-exposed (gydF4y2BacgydF4y2Ba)气道嗜酸性粒细胞(EOS)和多发地cocultured或卵子,BSA -或HGG-sensitized没有外源性抗原T细胞。OVA-sensitized (gydF4y2BadgydF4y2Ba),BSA-sensitized (gydF4y2BaegydF4y2Ba)和HGG-sensitized (gydF4y2BafgydF4y2Ba)T细胞(TC)是cocultured没有与嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞和外源性抗原或纯化OVA-challenged(航空公司的gydF4y2BadgydF4y2Ba),BSA-challenged (gydF4y2BaegydF4y2Ba),或者HGG-challenged (gydF4y2BafgydF4y2Ba)小鼠或200μg /毫升的外生卵子,BSA或HGG。72小时后,5×10的文化gydF4y2Ba4gydF4y2Ba嗜酸性粒细胞和2×10gydF4y2Ba5gydF4y2BaT细胞是脉冲gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine,gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine公司决心16小时后。结果意味着gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine合并±SD从一式三份的文化。数据从一个实验是类似的结果从3其他实验的代表。gydF4y2Ba
评估是否为他们提供必要的B7 costimulatory信号嗜酸性粒细胞APC函数(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba),我们评估的角色CD80和CD86 costimulatory信号嗜曙红细胞体外OVA-sensitized T抗原呈递细胞。我们培养2×10gydF4y2Ba5gydF4y2BaOVA-sensitized T细胞和5×10gydF4y2Ba4gydF4y2BaOVA-exposed嗜酸性粒细胞没有外生卵子存在与否的抑制浓度anti-CD80马伯,anti-CD86马伯,两者的结合,或CTLA-4Ig。Anti-CD80和每个部分屏蔽anti-CD86马伯扩散,造成43.9±2.8%和51.4±4.6%抑制(±SEM,gydF4y2BangydF4y2Ba= 3),分别。anti-CD80和anti-CD86阻塞马伯组合,或CTLA-4Ig,产生更大的抑制eosinophil-elicited t细胞增殖(分别为84.7±2.7%和90.0±1.9%)。gydF4y2Ba
抗原呈现气道嗜酸性粒细胞活化T细胞体内。gydF4y2Ba测试APC antigen-exposed嗜酸性粒细胞的函数体内不同数量的嗜酸性粒细胞的卵子,BSA -,或者HGG-sensitized挑战老鼠注入到气管的卵子,BSA -或HGG-sensitized老鼠。在特定的时间之后,paratracheal淋巴结被并立即检测体内扩散通过脉冲gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine和孵化了16个小时。在OVA-sensitized老鼠收到5×10gydF4y2Ba5gydF4y2BaOVA-exposed嗜酸性粒细胞,体内t细胞增殖反应paratracheal节点开发1天之内,在第三天达到高峰,然后拒绝超过1周(图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba),体内t细胞增殖反应增加,越来越多的OVA-exposed嗜酸性粒细胞灌输到气管(图gydF4y2Ba6gydF4y2Bab)。就像在体外实验中,eosinophil-induced体内T细胞增殖抗原特异性,因为嗜酸性粒细胞OVA-sensitized和挑战的老鼠只能诱导的T细胞增殖反应OVA-sensitized老鼠,但不是从BSA -或HGG-sensitized老鼠,相同的结果观察与BSA -或HGG-exposed气道嗜酸性粒细胞(图gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
动力学和剂量依赖antigen-exposed和antigen-elicited体内t细胞增殖引起的气道嗜酸性粒细胞。(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)OVA-elicited气道嗜酸性粒细胞(5×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)被灌输进OVA-sensitized老鼠的气管,在表示时间和paratracheal淋巴结和评估vivo-induced扩散。(gydF4y2BabgydF4y2Ba)越来越多(10gydF4y2Ba4gydF4y2Ba-10年gydF4y2Ba6)gydF4y2BaOVA-elicited气道嗜酸性粒细胞被灌输进了气管的OVA-immunized老鼠,和paratracheal淋巴结,慢慢灌输了3天后,在vivo-induced扩散评估。在每个实验3×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba淋巴结细胞脉冲立即gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine、18个小时孵化和评估gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine合并。结果均值gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine合并±SEM 3个独立的实验。gydF4y2Ba一个gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 0.01,而控制中使用没有嗜酸性粒细胞,通过方差分析。gydF4y2Ba
体内的抗原特异性t细胞增殖引起antigen-exposed和antigen-elicited气道嗜酸性粒细胞。OVA-elicited (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba),BSA-elicited (gydF4y2BabgydF4y2Ba)和HGG-elicited (gydF4y2BacgydF4y2Ba)气道嗜酸性粒细胞(5×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)被灌输进多发地的气管或卵子,BSA -或HGG-immunized老鼠。滴注法Paratracheal淋巴结,3天后,在vivo-induced扩散评估。淋巴结细胞(3×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)是脉冲gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine,孵化了16小时,和评估gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine合并。结果均值gydF4y2Ba3gydF4y2BaH-thymidine合并±SD一式三份的文化。与单个实验数据与3其他实验代表类似的结果。gydF4y2Ba
描绘淋巴结T细胞诱导体内增殖的子集灌输气道嗜酸性粒细胞antigen-sensitized和aerosol-challenged小鼠T细胞被BrdU标记体内复制合并。淋巴结T细胞与FITC-conjugated double-stained anti-BrdU马伯,PE-conjugated anti-CD4或anti-CD8马伯,流式细胞术分析。只有BrdU比例低gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD4gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和BrdUgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞在淋巴结paratracheal OVA-sensitized小鼠没有气管内的嗜酸性粒细胞灌注物(图gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,a和c)。相比之下,OVA-exposed嗜酸性粒细胞的气管内滴注法导致BrdU显著增加gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD4gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(图gydF4y2Ba8gydF4y2Bab)而不是BrdUgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞(图gydF4y2Ba8gydF4y2Bad)。BrdU百分比(平均±SEM)gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD4gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞致敏小鼠接受嗜酸性粒细胞滴剂(7.7±0.5%)远高于对照小鼠(2.0±0.1%;gydF4y2BangydF4y2Ba= 5;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.0003,配对gydF4y2BatgydF4y2Ba测试)。也发现了类似的结果BSA-immunized小鼠接受BSA-exposed嗜酸性粒细胞和HGG-immunized小鼠接受HGG-exposed嗜酸性粒细胞(没有显示)。正如所料,气管内滴注法固定,不能存活的嗜酸性粒细胞诱导BrdU都没有百分比的变化gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD4gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和BrdUgydF4y2Ba+gydF4y2BaCD8gydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞(没有显示)。gydF4y2Ba
CD4gydF4y2Ba+gydF4y2Ba但不是CD8gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞反应体内抗原递呈嗜酸性粒细胞。PBS (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2BacgydF4y2Ba)或antigen-exposed嗜酸性粒细胞(gydF4y2BabgydF4y2Ba,gydF4y2BadgydF4y2Ba)被灌输进antigen-sensitized老鼠的气管。中描述的方法,老鼠BrdU管理,和T细胞是嗜酸性粒细胞滴注法纯化从淋巴结3天后,double-stained FITC-anti-BrdU马伯和PE-anti-CD4 (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba)或anti-CD8马伯(gydF4y2BacgydF4y2Ba,gydF4y2BadgydF4y2Ba),通过流式细胞术分析。实验结果表明1代表5个独立实验OVA-immunized小鼠接受OVA-exposed嗜酸性粒细胞;相似的结果也发现BSA-immunized小鼠接受BSA-exposed嗜酸性粒细胞和HGG-immunized老鼠收到HGG-exposed嗜酸性粒细胞。数字指定的每一个细胞的百分比4象限。gydF4y2Ba
建立了气道嗜酸性粒细胞体内的APC机能活动,然后分析了角色的B7 costimulatory分子(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)在体内嗜曙红细胞抗原T细胞通过阻断CD80、CD86,或两者兼而有之。治疗OVA-sensitized老鼠anti-CD80或anti-CD86马伯每个部分抑制峰值第三天体内t细胞增殖引起的气管滴注法OVA-exposed嗜酸性粒细胞(42.0±1.7%和54.4±6.2%;意思是禁忌±SEM、gydF4y2BangydF4y2Ba分别为= 3)。治疗与anti-CD80和anti-CD86马伯或CTLA-4Ig融合蛋白阻止B7-1和B7-2-mediated聚集有关(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)导致约90%抑制体内eosinophil-elicited t细胞增殖(分别为90.1±2.2%和90.2±2.2%;意思是禁忌±SEM、gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2Ba
尽管存在呼吸道分泌物中嗜酸性粒细胞过敏性气道疾病的一个特点gydF4y2Ba24gydF4y2Ba),很少被考虑的潜在生理功能管腔内的嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞是否会迁移回上皮重返黏膜下组织。像旅鼠(动物迁移在质量和神话地跳入大海的死亡),它是传统认为,嗜酸性粒细胞运输通过气道上皮进入腔是一个终端事件。我们的研究旨在评估支气管嗜酸性粒细胞进入宿主组织的功能和函数作为抗原呈递细胞抗原,这些嗜酸性粒细胞内遇到的航空公司。gydF4y2Ba
荧光标记的滴剂嗜酸性粒细胞小鼠气管腔的允许这些外生嗜酸性粒细胞的交通监控。嗜酸性粒细胞从antigen-challenged航空公司中恢复过来,可能类似于哮喘的气道嗜酸性粒细胞人类,和腹膜嗜酸性粒细胞IL-5转基因小鼠表现出相同的归航peritracheal淋巴结(数字gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。根据检查中嗜酸性粒细胞的数量10-μm厚的部分peritracheal淋巴结和淋巴结的测量质量,大约有10%的嗜酸性粒细胞灌输到航空公司已成为居民在24小时内取样peritracheal淋巴结;这将不包括其他小淋巴结或bronchial-associated淋巴网站没有评估。因此,即使在正常小鼠气道上皮的完整和不受潜在刺激炎症介质,管腔内的嗜酸性粒细胞轻快地迁移到区域淋巴结。gydF4y2Ba
尽管管腔内的嗜酸性粒细胞进入peritracheal组织和贩卖到淋巴结,这种迁移的路线和机制尚未定义。嗜酸性粒细胞可以在两个方向的交通在汇合的肠道上皮膜gydF4y2Ba25gydF4y2Ba)。生产气道上皮细胞的细胞因子和趋化因子活跃在引起嗜酸性粒细胞迁移,如IL-16 (gydF4y2Ba16gydF4y2Ba),咆哮(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba)和eotaxin (gydF4y2Ba18gydF4y2Ba),通常被视为一种手段直接嗜酸性粒细胞迁移到气道的腔。另外,这些epithelium-expressed化学引诱物可能函数来招募一些嗜酸性粒细胞从腔上皮。咆哮是专门发布极化的方式在气道上皮细胞顶端表面,这咆哮的顶端表达更为突出与哮喘的航空公司(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba)。因此,这个嗜酸性粒细胞趋化现象的趋化因子会有腔内的浓度梯度增加的顶端表面上皮,这可能直接从腔嗜酸性粒细胞迁移。gydF4y2Ba
候选人机制支气管内嗜酸性粒细胞家区域淋巴结可能包括嗜酸性粒细胞chemoattraction eotaxin或其它趋化因子。Eotaxin气道上皮的表达,可能是淋巴结中产生(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)。该机制基于趋化因子,如eotaxin、嗜酸性粒细胞通过CCR3受体信号,然而,并不容易。嗜酸性粒细胞缺乏CCR3确peritracheal淋巴结(图相同gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。是否还有其他的趋化因子引诱剂或eosinophil-expressed整合蛋白,如α4β7,可能参与本地化的嗜酸性粒细胞peritracheal淋巴结还有待建立。gydF4y2Ba
如果航空公司内嗜酸性粒细胞功能呈现吸入抗原T细胞,归航淋巴结是一个重要的嗜酸性粒细胞的必要属性,但本身是不够的。嗜酸性粒细胞需要表达II类MHC蛋白,并可能costimulatory分子,并表现出能力有效内化,过程,和现在airway-derived抗原T细胞。我们的研究的小鼠嗜酸性粒细胞恢复从呼吸道吸入的抗原挑战后证实,这些嗜酸性粒细胞展出这些必要的特性。小鼠嗜酸性粒细胞antigen-challenged航空的敏化BALB / c小鼠,像人工气道嗜酸性粒细胞(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba),二类MHC蛋白表达(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)。小鼠嗜酸性粒细胞也表达了CD80和CD86(图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba),又与人类嗜酸性粒细胞至少CD86表达(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。在老鼠身上,气道嗜酸性粒细胞吸入的接触任何3抗原被证明是足够的对于这些气道嗜酸性粒细胞,通过抗原和CD80 CD86-dependent意味着,将抗原T细胞在体外实验中(数据gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。这些发现使用体内暴露的嗜酸性粒细胞内抗原仅航空公司扩展先前的研究,证明小鼠(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)和人(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba)嗜酸性粒细胞只暴露于抗原体外可能作为装甲运兵车。gydF4y2Ba
许多细胞类型的能力作为装甲运兵车。因此,嗜酸性粒细胞,一个关键的测试是确定在气道嗜酸性粒细胞,遇到吸入性抗原后,函数呈现抗原和引起体内t细胞反应。我们的研究不仅建立气管内嗜酸性粒细胞确peritracheal淋巴结T细胞种类地区(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),而且这些antigen-exposed, airway-derived嗜酸性粒细胞,当灌输到antigen-sensitized老鼠的航空公司,能够刺激t细胞增殖反应体内peritracheal淋巴结(图内gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。这些嗜酸性粒细胞APC-mediated,体内t细胞增殖反应是抗原特异性(图gydF4y2Ba7gydF4y2Ba(图),CD80 / CD86依赖gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),CD4和有限的gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞。gydF4y2Ba
与其他细胞类型装甲运兵车,嗜酸性粒细胞可能结合的若干性质,赋予其不同的角色作为装甲运兵车。首先,呼吸道的正常粘膜组织中嗜酸性粒细胞的本地化,胃肠道和泌尿生殖器的低(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba)将位置他们遇到外国在这些粘膜表面抗原。此外,在过敏性气道疾病,嗜酸性粒细胞是典型的发现直接在腔内和气道分泌物(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),可以直接与航空公司内吸入过敏原。第二,嗜酸性粒细胞,演示了在这项研究中,有能力从腔迁移到区域淋巴结。肺泡巨噬细胞(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba)和树突细胞(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba从航空公司)也可以迁移到组织,但体内巨噬细胞负载抗原不转移处理肽树突状细胞(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba装甲运兵车)和肺泡巨噬细胞功能(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞的第三个特性可能重要的他们作为装甲运兵车在气道表面颗粒抗原相互作用的能力。而树突细胞和B细胞有效的可溶性蛋白抗原,他们无法处理颗粒抗原(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba)。呼吸道吸入过敏原的微粒(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba)。因此,树突细胞可能不适合吸入微粒气源性致敏原的过程。主要的细胞识别摄取颗粒吞噬巨噬细胞抗原(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba),但肺泡巨噬细胞并不是有效的装甲运兵车甚至对抗APC树突状细胞的功能(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba)。另外,嗜酸性粒细胞是适合处理颗粒抗原因为嗜酸性粒细胞吞噬,典型的大,即使nonphagocytosable,多细胞的目标,和积累的早期组织地点颗粒抗原(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba)。最后,表达的免疫球蛋白,IgE, IgA免疫球蛋白受体嗜酸性粒细胞可能使immunoglobulin-facilitated演讲,增强抗原的摄取和嗜酸性粒细胞为其他装甲运兵车(如图所示gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba)。粘膜网站嗜酸性粒细胞抗体将暴露的3类,包括免疫球蛋白,IgE, IgA吸入过敏原抗体。gydF4y2Ba
总之,这项研究表明,当灌输给航空公司的敏感受体小鼠,嗜酸性粒细胞吸入暴露于抗原在供体老鼠的航空公司,从航空公司和家庭迁移到区域节点作为抗原,CD80和CD86-dependent装甲运兵车引起节点CD4细胞的扩散gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞。在过敏性气道疾病,二类MHC-expressing腔存在嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞贩运和功能作为装甲运兵车可能导致或调节当地CD4的本质gydF4y2Ba+gydF4y2Bat细胞反应吸入过敏原。gydF4y2Ba
这项工作得到了国家卫生研究院的基金ai - 20241, ai - 22571 hl - 46563和ai - 41995。我们感谢的帮助阿兰Sauty启动这些研究和感谢Akira Tominaga提供IL-5转基因小鼠。H.Z.史从内科博士后,第一附属医院,广西医科大学、中华人民共和国。gydF4y2Ba