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1美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院内科肺科和重症监护医学科065202病理和实验室医学服务,退伍军人事务-康涅狄格医疗保健系统,西黑文,康涅狄格06516,美国3.耶鲁大学医学院病理学系,美国康涅狄格州纽黑文06520
地址对应于:杰克A. elias,肺部和关键护理医学的部分,耶鲁大学医学院,105 LCI,333雪松街,新避难所,康涅狄格州06520-8057。电话:(203)785-2788;传真:(203)785-7146。
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1999年10月15日出版更多信息
据估计,美国有1500万人患有哮喘。在20世纪70年代有所下降后,其患病率、发病率和死亡率自20世纪80年代以来呈上升趋势。在英国,现在有七分之一的儿童患有此病,在美国,这也是儿童住院治疗中最常见的可预防疾病。1990年,美国与哮喘相关的医疗保健费用估计为62亿美元。到1995年,这个数字超过了100亿美元。
哮喘过去被认为是一种完全可逆的疾病。因此,我们对哮喘的治疗方法侧重于通过减轻支气管痉挛和减少气道炎症来控制症状。然而,现在我们知道,这种对哮喘自然史的乐观看法并不完全完整。大量研究表明,哮喘患者作为一个群体,呼吸功能恶化的速度加快(1,2).哥本哈根心脏研究最近对17506人进行了为期15年的跟踪研究,很好地说明了这一点。在这一人群中,1095名自述哮喘患者的气道功能(1秒用力呼气量[FEV1])比对照组(每年38 mL vs.每年22 mL)下降更大,其中吸烟者哮喘下降幅度最大(1).还提出了患者对患者的可变性,其中一些患者依赖于不可逆或部分可逆气道阻塞的生理状态,以及甚至在长期皮质类固醇治疗后,表现出不完全β-激动剂反应和持续的气道高反应性(AHR)。对这些发现的病理相关和致病机制是不完全理解的。然而,最近的注意力已经针对结构性变化 - 在哮喘和正常的气道中统称为气道重塑。这是基于这些变化在原因和效应时尚的情况下负责这些不利结果以及哮喘素质的其他表现。这代表在我们对哮喘发病机制的概念和哮喘气道重塑的特征和发病机制中的变化是综述。
哮喘过去主要被认为是气道平滑肌的异常收缩(支气管痉挛),这被认为是由于气道肌细胞的内在异常。胆碱能和/或速激肽过量引起的神经系统功能障碍也被认为是一个重要的发病过程。然而,在疾病活动期和临床稳定期的支气管镜活检中获得的炎症突出,类固醇的有益临床效果,以及尸检显示支气管嗜酸性浸润(图)1)促使人们重新评估这些概念,并认识到炎症在哮喘素质中的中心作用(3.,4).使用支气管肺泡灌洗(BAL)和支气管活检的研究表明,多种细胞和介质参与其中,IgE和肥大细胞参与急性反应,嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞颗粒蛋白参与晚期反应,T细胞,尤其是Th2细胞,通过产生细胞因子如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13来协调这些反应(参考文献。5- - - - - -8;另请参见本透视系列中的其他文章)最近的研究也表明基质细胞和上皮细胞参与了炎症反应,这些细胞对Th2细胞因子产生的趋化因子能够引发和维持组织炎症反应。因此,特应性哮喘(可能还有其他形式的哮喘)的致病结构(a)Th2细胞在抗原识别和炎症的起始和持续中起着中心作用;(b)嗜酸性粒细胞是重要的促炎症细胞和上皮损伤细胞;以及(c)多种细胞,包括肥大细胞、上皮细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞,通过分泌产生组织炎症和/或影响Th2淋巴细胞和/或嗜酸性粒细胞功能的细胞因子发挥作用。
说明哮喘气道炎症和重塑反应的尸检标本。(一个)气道炎症和中央粘液堵塞(星号)。×10。(b)肌肉质量增加(星号)和粘膜下腺肥大(箭头)。×25。(c)耻骨细胞纤维化(星号)和嗜酸性渗透(箭头)。×100。
哮喘的“炎症理论”暗含着这样一种信念:炎症对于解释哮喘的复杂特征是必要的,也是充分的。尽管炎症无疑是哮喘的基石,但现在很清楚,哮喘的反应更为复杂。从病理研究中也可以清楚地看到,哮喘气道中存在结构改变。数学模型研究提供的证据表明,这些变化导致了哮喘的症状和生理失调(见下文)。因此,有人提出,哮喘气道特有的慢性炎症导致重塑反应,而由这种反应引起的结构改变在产生疾病表现中起重要作用。这一概念的演变预示着,当我们在损伤和伤口愈合的范式以及与炎症和气道生理界面相关的传统范式的背景下思考哮喘时,我们将获得对哮喘发病机制的更深入的理解。它还表明,利用这种新视角的研究将确定新的治疗靶点,并将提供对这种疾病中遇到的患者对患者变异性的生物学基础的增强理解。
气道重塑很难定义。然而,它可以被认为是一个集合术语,包括哮喘患者气道中相对于正常气道的结构细胞和组织的变化。75年前,Huber和Koessler在他们对致命哮喘(9).最近的病理和形态学研究阐明了这种反应。尽管这些研究在研究对象的特征(包括吸烟状态、特应性和疾病严重程度)、疾病的定义、方法和组织的选择(尸检与活检)上有所不同,但他们强调了壁增厚、上皮下纤维化、黏液化生、肌成纤维细胞增生、肌细胞增生和肥大,以及上皮细胞肥大特征的重塑反应。下面将对这一答复的某些方面进行审查。
气道壁增厚。据报道,呼吸墙(内部,外部和总量)的所有组件在哮喘中增厚(10.,11.).许多因素都会导致这种反应,包括气道平滑肌的增加;水肿;炎性细胞浸润;腺肥大;结缔组织沉积。致死性哮喘患者气道壁厚度增加50-300%,非致死性哮喘患者气道壁厚度增加10-100% (10.),与无哮喘对照组相比。在致命性哮喘中,增厚最明显的是小的软骨和大的膜性气道。在非致命性哮喘中,小膜性气道(直径<0.6 mm)和中型气道(直径1-3 mm)的增厚更明显,而中央气道的增厚不明显。气道壁增厚的生理和临床后果尚不完全清楚。许多研究表明,壁厚的增加与疾病的严重程度相关。包括对哮喘和非哮喘组织进行形态学和生理学测量的数学模型(10.,12.)的研究表明,增厚反应可以增强由一定程度的肌肉收缩引起的管腔消失程度,并且气道壁增厚的大小足以对哮喘性AHR产生重大影响。他们还证明,增加外壁厚度可以使气道与周围肺实质的扩张和栓系力分离,从而允许更大程度的平滑肌收缩,减少张力发展和增加最大肌缩短。最近流行的“扰动平衡假说”也认为壁面增厚会使控制气道口径的动力不稳定,导致气道塌陷(13.).总之,这些研究表明壁增厚增加了平滑肌刺激引起的气道狭窄,从而促进支气管痉挛和对支气管痉挛刺激的高反应性。
耻骨上纤维化。早期的尸检报告被认为是哮喘基底膜增厚。电子显微镜显示,在这些组织中真实的基底膜、薄层和致密层是正常的。“增厚”是主要发生在网状板(4,14.,15.).这种反应的特点是纤维连接蛋白和I型、III型和V型胶原的积累增强。IV型胶原蛋白和层粘连蛋白没有增加。上皮下纤维化的病理生理意义尚不清楚。然而,上皮下纤维化的存在与疾病严重程度和FEV下降相关1(16.,17.)此外,已报道乙酰甲胆碱敏感性与气道纤维化强度之间存在显著相关性(18.,19.)和耻骨厚度和哮喘症状的频率和持续时间。这些发现表明纤维化反应可能在疾病严重程度中发挥作用,并且在一些患者中看到的不完全可逆的气道阻塞的产生。他们还表明,纤维化可能导致或是导致AHR的途径的决定因素或标记。然而,需要小心,因为患有轻度哮喘患者的活组织检查(患者)中发现了耻骨纤维化纤维化(14.,15.)在患有过敏性鼻炎的非哮喘患者中,因为据报道,哮喘的严重程度与粘膜下胶原沉积无关(20.).需要进一步的研究来确定这些相互矛盾的观察结果是否涉及上皮下纤维化的后果,或者,相反,提示患者可能通过可能涉及或不涉及气道重塑的机制获得严重的哮喘。
肌细胞肌肉质量增加。气道平滑肌面积的增加已在大多数,但不是全部,致命和非致命哮喘的研究中得到证实(10.).已注意到的变化在哮喘死亡病例的中央气道和非致死病例的大膜性细支气管中最为显著。一些研究人员认为,增生是这种反应的主要贡献者(21.).其他人已经描述了2个不同的反应(22.).在I型哮喘中,肌肉质量的增加仅含有增生,并限于大型中心气道。在II型哮喘中,在大型气道中看到比较轻微的增生,在整个支气管树中检测到肥大,特别是在小外围气道中(22.)目前尚不清楚这些不同的模式是否反映了不同类型的损伤或不同的组织或宿主反应机制。从模型研究中可以清楚地看出,任何一种异常都可能导致AHR和哮喘素质的支气管痉挛特征(10.,12.).
Myofibroblast增生。上皮下肌成纤维细胞增生已在哮喘和哮喘反应模型中反复证实(23.- - - - - -25.).早期研究使用抗结肠鞘细胞的抗体识别出这些细胞。随后,α-平滑肌肌动蛋白阴性和阳性的肌成纤维细胞被记录。这些细胞的起源和命运尚不完全清楚。具有这种表型的细胞在抗原激发后迅速出现,可能暗示一种静止的前体细胞,不分裂而获得肌成纤维细胞的特征(25.)肌成纤维细胞是胶原和非胶原基质分子的主要产生者。它们可能在哮喘中起类似的作用,因为粘膜下层肌成纤维细胞的数量与上皮下层胶原沉积相关(24.).
粘液化生。粘液高分泌、上皮肥大、粘液化生和由于支气管粘液堵塞引起的气道阻塞是慢性哮喘和哮喘状态的常见特征(26.,27.).在人类,上皮下腺是气道粘液的主要来源。形态计量学研究表明,在致命性和非致命性哮喘中,粘液腺的面积增加。同样,在哮喘气道中,气道上皮面积增加(10.),而粘液在中央气道死亡病例中所占的百分比高于对照组(26.).上皮细胞肥大和气道黏液可导致哮喘中的气道阻塞。气道表面的液体和粘液也会放大肌肉缩短的效果,增加气液界面的表面张力,从而增加趋向于狭窄气道的力量。
诱导气道重塑的刺激因素尚不明确。许多因素导致了这种知识的缺乏,包括气道重塑患者组织的可用性有限,试图从单个时间点获得的数据来定义慢性反应机制所固有的困难,以及试图区分参与慢性和急性气道反应的细胞因子和介质的问题本质。炎症和重塑之间的复杂关系加剧了这一问题,慢性炎症在某些情况下会诱发重塑反应,但在其他情况下不会。尽管上皮下纤维化只是重塑气道的特征之一,但它已经得到了最广泛的关注。这些研究表明,TGF-β家族蛋白在这种反应中发挥了重要作用,因为(a)它们在哮喘BAL液抗原激发前后被大量检测;(b)严重和轻微哮喘患者的嗜酸性粒细胞和成纤维细胞以及对照组的嗜酸性粒细胞和成纤维细胞产生的数量过高;(c)在大多数,但不是全部的研究中,TGF-β1表达与基底膜厚度、成纤维细胞数量和/或疾病严重程度相关(16.,28.,29.).GM-CSF和EGF在哮喘患者的气道活组织检查中也大量存在(28.),过表达GM-CSF引起肺炎症伴嗜酸性粒细胞增多和纤维化。然而,在有限的研究中,GM-CSF和EGF均未被证实与气道纤维化参数相关(28.),提高了这些介质参与急性而非慢性气道反应的可能性。其他系统的研究表明,多种介质具有调节成纤维细胞增殖和基质生成的能力,包括PDGF、IL-1、TNF、IL-5、IGF-1、内皮素-1、胰蛋白酶和白三烯。这些制剂的作用可以是细胞和微环境特异性的。类似地,大量和部分重叠的介质列表与气道重塑的其他方面的调节有关。这些介质与人类哮喘的相关性需要进一步的调查。
纤维化是一个动态过程,涉及基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂,金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)的平衡。MMP-9在哮喘患者的痰液和活检中含量过高(30.,31.).MMP-8是在正常伤口愈合部位发现的主要MMP,并且在非愈合伤口中以一种夸张的方式产生和激活——这是哮喘气道的一个有趣的范例。TIMP-1在哮喘患者的痰液和活检中也大量存在。TIMP-1的水平与哮喘性气道阻塞相关,TIMP-1的过量产生可能参与哮喘性气道纤维化的发生(31.,32.).此外,在一些可逆的纤维化障碍中,纤维化的分辨率在时间上与TIMP-1和TIMP-2表达的显着降低相关。
使用野生型动物来模拟气道重塑还处于初级阶段。直到最近才有协议描述充分复制病毒诱导的特征(33.)抗原诱导(34.)重塑啮齿动物的反应。相比之下,遗传修饰的小鼠已经提供了重要的见解。已经从小鼠获得了特别重要的信息,其中使用克拉细胞10-KDA(CC10)蛋白启动子在肺中过表达与慢性哮喘炎症相关的介质。从下面评估的IL-6型和TH2细胞因子的研究中可以理解已经获得的信息类型(表1).
IL-6型细胞因子。IL-6型细胞因子家族包含IL-6、IL-11、促心素-1、抑瘤素-M和睫状神经营养因子。这些细胞因子具有重叠的效应因子谱、相似的三维结构,并且都在其多聚体受体复合物中使用混杂的gp130分子。
IL-6。IL-6是一种多效性分子,在哮喘患者和哮喘素质模型的生物液体和组织中反复发现其大量存在。它能够刺激T和B细胞,并有助于th2主导炎症的发展,这导致了人们猜测它在哮喘组织炎症的产生和/或持续中发挥作用。然而,IL-6也具有抗炎和细胞保护作用,是急性期反应的主要刺激因子。这使得人们相信,IL-6也可能是一种普遍的警报信号,它可以指挥保护反应,从而减少组织炎症和损伤。IL-6可能参与气道重塑的迹象来自我们实验室的研究,该研究使用CC10启动子在小鼠气道中过表达IL-6 (35.)这些和随后的研究表明,IL-6引起了令人印象深刻的上皮下纤维化,胶原沉积和含有α-平滑肌肌动蛋白的基质细胞的增加(表1)1).IL-6没有引起组织嗜酸性粒细胞增多,黏液上皮化生或羟甲基胆碱刺激后的AHR。
IL-11。IL-11是一种促进血栓形成、诱导TIMP-1产生、调节骨代谢的多功能分子。我们实验室的研究表明,IL-11是由多种肺基质细胞(包括气道和肺泡上皮细胞、成纤维细胞和气道肌细胞)在TGF-β、IL-1、哮喘相关病毒、组胺和嗜酸性粒细胞主要碱性蛋白(36.,37.).我们的研究还表明,转基因过表达IL-11导致气道表型特征为(a)上皮下纤维化;(b) III型和I型胶原沉积增强,但IV型胶原没有;(c)增强成纤维细胞、肌成纤维细胞和肌细胞的积累;(d)乙酰胆碱刺激后基线气道阻塞和AHR (23.).组织嗜酸性粒细胞和粘液细胞腺癌不是这些动物肺的特征。转基因方法的有效性在应用免疫组织化学和原位杂交中对人类哮喘学的活组织检查(38.)。这些研究表明,IL-11 mRNA和蛋白可以在严重哮喘患者的活检组织中大量检测到,但在轻度哮喘患者或正常人的活检组织中检测不到。在这些组织中,IL-11在上皮细胞和嗜酸性粒细胞中表达。从利用IL-11的研究中获得了进一步的见解–在气道炎症和肺损伤模型中过度表达转基因小鼠。这些研究表明,IL-11抑制由致敏和激发空气变应原卵清蛋白引起的急性嗜酸性粒细胞反应和Th2基因表达。综合观察,IL-11的纤维化和抗炎作用表明L-11可以是气道中的愈合分子。
Th2细胞因子。th2为主的炎症是哮喘素质的基础。因此,我们很容易推测Th2细胞因子在哮喘气道重塑中发挥关键作用。我们实验室和其他实验室的转基因过表达研究为这一论点提供了活体支持。cc10驱动的IL-13在肺/气道中过表达导致了一种深刻的表型,以嗜酸性和单核炎症为特征,伴有粘液化生、上皮下纤维化、气道阻塞和AHR (39.)(表1).同样,IL-9和IL-4的过表达导致了混合单核和嗜酸性炎症反应(40,41.),而IL-5引起了显著的组织嗜酸性粒细胞增多(42.).IL-4、IL-5和IL-9引起广泛黏液上皮化生,IL-9和IL-5引起上皮下纤维化和AHR (40- - - - - -42.).IL-4上的数据令人印象深刻,有一些轻度纤维化反应被一些人报告,但不是全部调查人员(41.,43.).目前,在这些Th2细胞因子过度表达系统中,没有任何一种系统描述显著的肌肉变化。
概述:转基因过度表达模型。转基因过表达模型已被证明是定义和比较哮喘相关分子体内效应功能的一种强有力的方法。使用这种方法已经研究了足够数量的介质,从而开始阐明重构范式。例如,il -6型细胞因子导致明显的气道纤维化,伴有明显的肌细胞和肌成纤维细胞异常。在IL-11的病例中,气道阻塞和AHR也被注意到。气道嗜酸性粒细胞增多和粘液化生不是由这些部分引起的。相比之下,th2型细胞因子导致混合的嗜酸性和单核细胞炎症反应,突出的黏液上皮化生和不那么显著的气道纤维化。此外,平滑肌异常未见报道。这些观察确定了可能介导重塑反应的个体表现的候选分子。更重要的是,他们证明,到目前为止,没有一个单一的介质能够概括在重塑哮喘气道中描述的所有特征。这表明哮喘气道中的重塑反应是通过多种介质的协同作用产生的,需要多种干预手段来调节这一复杂组织反应的多个方面。
哮喘中的重塑反应现在被认为是治疗干预的潜在靶点。然而,这种方法的效用将取决于一些因素。一个是我们区分可能出现临床显著重塑反应的患者和不可能出现这种反应的患者的能力。预测气道重塑的生物标志物的验证将使我们能够选择和治疗高危人群,同时避免在低风险人群中不必要的治疗引起的副作用。迄今为止,炎症生物标志物在预测气道慢性结构变化发展方面的效用尚未得到证实。此外,令人惊讶的是鲜为人知的效用remodeling-relevant生物标记,如水平(落下帷幕,在痰,或组织)collagen-degradation肽、透明质酸、层粘连蛋白亚型,纤连蛋白,tenascin——尽管透明质酸水平与哮喘炎症的慢性(44.)、层粘连蛋白、纤维连接蛋白和肌腱蛋白是哮喘组织修复的标志。
了解气道重塑表型的可逆性也是必要的。令人惊讶的是,气道重塑的自然史知之甚少。一些研究表明,无论是否使用类固醇治疗,上皮下纤维化都不会随时间改变。这导致了一种说法,即结构变化,包括肌肉改变和纤维化,是“本质上不可逆的”(45.)然而,其他人报道类固醇可减少上皮下III型胶原沉积。此外,停止接触异氰酸酯后,异氰酸酯诱导的哮喘患者表现为上皮下纤维化和成纤维细胞、肥大细胞和淋巴细胞数量减少(46.).目前尚不清楚这些不同的结果是否反映了不同类型的损伤,不同的组织重塑机制,或宿主反应的变化。
近年来,我们已经从认为气道肌细胞存在内在异常转变为认为炎症是哮喘素质的基石。我们现在接受的假设是,哮喘表型的某些方面是气道组织重塑反应和结构改变的结果。这个概念代表了我们思想中一个重要而令人兴奋的改进。然而,它还需要进一步的测试和评估。我们需要知道重塑气道的每个特征对哮喘的症状、异常生理学和自然史有何影响。需要特别注意哮喘亚群的定义和识别,在这些亚群中,这些表现可能特别重要。我们还需要知道什么类型的干预改变了重塑反应的各种特征,以及这些干预对疾病表现有什么影响。这些研究将大大有助于生物标记物的验证,这些生物标记物可以预测哪些患者在发展气道重塑反应的不同特征方面具有最大的风险。参与哮喘气道各种特征发病机制的细胞和分子事件也需要确定。这些研究的一个重要方面是试图确定这些反应在多大程度上代表了愈合和修复反应和/或疾病发病机制的各个方面,因为从理论上讲,愈合和修复反应可以更早开始和/或增强,从而给患者带来益处。最后,研究需要针对细胞、分子和遗传因素,这些因素决定了为什么只有一些人会发生显著的重塑,以及为什么不同患者的重塑类型会有所不同。来自这些研究和其他研究的信息将深刻影响我们对哮喘发病机制的理解,并将影响我们对抗这一问题日益严重的疾病的策略类型。
该工作得到了国家卫生机构的支持R01 HL-36708,P50 HL-56389,RO1 HL-61904和K08 HL-04007。
哮喘气道重塑Jack A. Elias等人。
趋化因子与哮喘:功能冗余还是协同努力?Nicholas W. Lukacs等。
Th2细胞和GATA-3在哮喘中的作用:气道炎症调节的新见解Anuradha Ray等。
IgE在哮喘和特应性疾病中的作用:细胞和分子联系Hans C. Oettgen等。
哮喘的早期起源James E. Gern等。