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1美国科罗拉多州丹佛市科罗拉多大学医学院医学部肺科学与重症监护医学部肺转化研究项目。2肺与重症监护医学部,医学部3.Richard L. Roudebush退伍军人事务医疗中心,印第安纳州印第安纳波利斯,印第安纳大学。
通信地址:Rubin M. Tuder,美国科罗拉多州奥罗拉市2号综合研究大楼东19大道12700号科罗拉多大学丹佛分校医学系肺科学和重症监护医学部转化肺研究项目。电话:303.724.6062;传真:303.724.6042;电子邮件:Rubin.Tuder@ucdenver.edu.
1美国科罗拉多州丹佛市科罗拉多大学医学院医学部肺科学与重症监护医学部肺转化研究项目。2肺与重症监护医学部,医学部3.Richard L. Roudebush退伍军人事务医疗中心,印第安纳州印第安纳波利斯,印第安纳大学。
通信地址:Rubin M. Tuder,美国科罗拉多州奥罗拉市2号综合研究大楼东19大道12700号科罗拉多大学丹佛分校医学系肺科学和重症监护医学部转化肺研究项目。电话:303.724.6062;传真:303.724.6042;电子邮件:Rubin.Tuder@ucdenver.edu.
2012年8月1日出版更多信息
目前,慢性阻塞性肺病(COPD)的流行已在全球范围内造成了卫生保健负担,已接近传染性疾病造成的负担。COPD是一种多层面疾病,中间表型和临床表型各不相同。这篇综述讨论了COPD的发病机制,特别关注肺气肿,基于肺损伤包括起始阶段(暴露于香烟烟雾、污染物和感染因子)、进展和巩固的概念。组织损伤包括氧化应激、炎症、细胞外基质蛋白水解、细胞凋亡和自噬性细胞死亡之间的复杂相互作用。香烟烟雾造成的肺损伤最终导致自我传播过程,导致大分子和结构的改变——这些特征与衰老过程中看到的相似。
包括慢性阻塞性肺病(COPD)在内的烟草相关疾病占世界残疾调整生命年(DALYs)负担的3.7%,DALYs是衡量健康生命年数损失的指标(1).吸烟、过度饮酒、不健康饮食和缺乏体育活动是导致大多数可预防非传染性疾病的原因。预计到2030年,这些疾病将在全球造成47万亿美元的卫生负担。相比之下,实施一项旨在避免烟草相关疾病的规划,每人每年只需花费0.40美元,就有可能节省2500万至3000万调整生命年(1).尽管其具有可预防的性质,但自2008年以来,其日益增加的患病率,作为美国第三大死亡原因的影响,以及社会经济成本(1)呼吁大力开展研究,以提高对COPD的认识,并最终提高对其的管理。
在“不完全可逆的气流减少”的广义定义下,经典的测量方法是一秒钟内的用力呼气量(FEV)1), COPD具有一系列的临床表现,这影响患者的准确诊断表型以及有效疗法的设计和验证(2).COPD综合征的典型临床表现包括慢性支气管炎(一种大气道炎症和重塑的情况)和肺气肿(一种远端气道和肺实质的疾病,表现为气体交换表面积的损失)。慢性阻塞性肺病由于呼吸短促和慢性生产性咳嗽而降低患者的生活质量,多年后可发展为慢性低氧和/或高碳水化合物呼吸衰竭。此外,COPD的全身性表现,如全身炎症、代谢改变、心血管事件和癌症,都是导致这些患者过早死亡的原因。
这篇综述强调了最近对COPD复杂性和慢性性质的病理见解和新兴研究(表2)1).这些努力还有一个额外的好处,就是提供了一个了解肺部生物学的窗口,对了解其他与烟草无关的肺部疾病具有更广泛的影响。
烟草烟雾仍然是全球慢性阻塞性肺病的主要原因。鉴于香烟烟雾含有数千种有害物质(3.),它的致病性不能严格地一次研究一种化合物。除了尼古丁、重金属和致癌物外,吸烟还会导致大量的氧化剂暴露。这些包括烷基、烷基和过氧有机自由基(导致脂质过氧化),α、β-不饱和醛(如丙烯醛和巴豆醛,导致蛋白质羰基化和巯基的损失),以及超氧化物N2O和一氧化氮(可生成过氧亚硝酸盐,从而生成二硝基酪氨酸和/或3-硝基酪氨酸)(4).
虽然大多数研究都涉及了对香烟烟雾的中长期机体反应,但对吸入烟雾中的有毒和氧化成分的即时宿主反应的深入研究却很有限(图2)1).两者在人类(5)和啮齿类动物(6),烟草烟雾会在几分钟或几小时内引起气道炎症反应。其中一个最早的表现是血管和气道屏障功能的破坏(7),使循环的炎症细胞迅速聚集到肺部(8).事实上,香烟烟雾中的氧化剂会引发NF-κ b依赖性炎症反应(9).急性炎症反应在本质上是短暂的,由NF-κB介导,可能被抑制NF-κB依赖性反应的调节网络抵消(10).矛盾的是,NF-κB也可能参与对香烟烟雾的保护,因为NF-κB p50亚基功能的丧失会增加香烟烟雾的炎症反应(11).
病理因素根据其在肺气肿发生、发展和巩固中的作用进行组织。(一个起始:环境因子触发宿主细胞反应,主要由炎症和氧化应激主导。RTP801由香烟烟雾激活,主要是由于氧化剂,介导炎症反应,氧化应激和肺泡细胞死亡。烟草中存在或内源性产生的DAMPs和PAMPs可能进一步增强病理反应。Nrf2通过激活一系列抗氧化介质,保护肺,并可能促进肺修复过程。(B进展:香烟烟雾破坏肺泡的维持,引发细胞凋亡和自噬;此外,烟草中的氧化剂和激活的炎症细胞和肺泡细胞导致细胞外基质蛋白水解,从而进一步加剧炎症并促进细胞凋亡的反馈循环。其中一些相互作用是通过营养/维持因子和肺泡破坏的内源性介质(包括神经酰胺和EMAPII)的表达减少而促进的。(C巩固:暴露于香烟烟雾和内源性破坏过程的放大物数十年,肺部出现进行性老化,通过自身抗原或微生物/病毒剂产生自身炎症刺激。th17阳性细胞在COPD患者中增加,可能介导自身免疫过程。大分子损伤可能导致渐进性端粒侵蚀和p21激活CIP1 / WAF1 / SDI1作为细胞衰老反应的一部分,它们一起可能导致最终的肺损伤。
最近的研究表明,宿主的反应增加了香烟烟雾的肺损伤。例如,香烟烟雾激活诱导型一氧化氮合酶,导致氧化剂的产生,如过氧亚硝酸盐(ONOO)- - - - - -),这与吸烟造成的肺泡损伤有关(12).在早期肺部对香烟烟雾的反应中,另一种细胞损伤和炎症的内源性介质是胶原降解产物脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸肽(PGP),它与中性粒细胞的CXCR2受体结合,因此放大了最初的香烟烟雾诱导的炎症(13).此外,香烟中的LPS可能激活肺中表达tlr4的细胞,导致NF-κB反应的激活(14).然而,TLR4的作用是复杂的和潜在的矛盾的;它的缺失导致敲除小鼠自发性肺气肿,这表明通过激活NADPH氧化酶3,肺毛细血管内皮细胞产生的氧化剂增加(15).
最近的研究表明,压力的有机传感器可能控制早期肺部反应如何控制吸烟造成的后续伤害。RTP801(由DNA损伤诱导转录本编码4 [Ddit4基因)是一种应激诱导分子(16),从而介导细胞凋亡并增加氧化应激(17),同时通过阻断mTOR信号通路抑制细胞生长和增殖(18).香烟烟雾增加了肺RTP801的表达,主要是在II型上皮细胞中,其中RTP801对NF-κB活化既是必要的又是充分的(6).缺乏RTP801的小鼠完全不受香烟烟雾诱导的急性炎症、细胞凋亡的影响,最重要的是,在暴露于香烟6个月后,不受肺气肿的影响(6).这些发现表明了这种早期应激反应蛋白的关键作用,特别是其对mTOR通路的抑制作用,在改变烟草烟雾暴露的早期反应中,引发了调节mTOR信号的潜在治疗作用(6).
主要抗氧化转录因子Nrf2最近涉及广泛的肺部反应,涉及由吸烟引起的肺损伤的起始和发展。Nrf2控制超过100个基因参与抗氧化防御,解毒和细胞生理学(19).缺乏Nrf2的小鼠在急性香烟烟雾暴露后对肺部炎症的易感性增加,RTP801表达上调,慢性暴露后也显示肺泡细胞凋亡和肺气肿发展的易感性增加(20.).
肺泡损伤的进展阶段吸引了COPD领域的大部分研究工作(图1).30多年来,开始和进展与细胞外基质蛋白水解有关,特别是弹性蛋白酶对弹性蛋白的降解,主要是炎症细胞源。这一范式的关键是在α1-抗胰蛋白酶缺乏患者中发现肺气肿的里程碑式发现(21)及经气管内灌注胰弹性蛋白酶引起肺气肿(22),以及缺乏mmp -12的小鼠对吸烟引起的小鼠肺气肿有抵抗力(23).虽然细胞外基质蛋白水解是肺气肿的中心事件,但显然它不能解释慢性阻塞性肺病肺泡破坏的复杂性。
在过去的12年里,肺泡破坏导致肺气肿的机制已经出现了更复杂的图景。在发现替代分子决定因素和破坏过程的基础上,是一个重要而直接的概念,即肺需要持续的结构维护,特别是在损伤期间(24,25).个体维持肺结构和促进修复能力的差异可能解释了吸烟者发生COPD的20%-25%的风险,以及患者在临床表型和疾病严重程度和进展方面存在巨大差异的原因。这个概念已在多个肺气肿模型中得到验证(26),尽管在描述性水平上,但COPD患者肺样本的研究证明多种营养/维持因子的表达改变,包括VEGF (27)、Wnt信号组件(28)和脂联素(29).这一概念也可能适用于导致最近描述的COPD终末气道消失的潜在机制(30.).
我们认为,COPD进展阶段的相关机制可能明显参与了产生不同的中间和临床相关疾病表型,如肺气肿、慢性气道疾病(包括慢性支气管炎和细支气管炎)和全身性疾病。
肺气肿。除了肺弹性溶解增强外,终支细支气管远端实质肺维持程序的失败导致肺气肿中肺泡细胞凋亡的损失。细胞凋亡的作用直接在VEGF功能丧失引起的肺气肿小鼠模型中进行测试;在这些模型中,caspase抑制剂保留了肺泡间隔的完整性(27,31).通过发现人类肺气肿肺实质中凋亡细胞的增加(32),关于这种形式的调控细胞死亡的驱动因素和下游后果的多种机制研究已经出现。尽管对肺泡的哪个结构细胞指导肺泡破坏过程仍存在争议,但已经确定(a)在肺气肿模型中上皮细胞和内皮细胞都发生凋亡(20.,27,33), (b)凋亡效应分子在肺内直接灌注或过表达可诱导短暂的气道扩大(33- - - - - -36)和(c)肺微血管内皮细胞凋亡的特异性诱导足以引起类似香烟烟雾诱导的肺气肿的表型,包括炎症细胞的涌入(37).
肺实质结构细胞(上皮细胞、内皮细胞、可能还有室间隔成纤维细胞)对香烟烟雾的反应诱导细胞死亡,可能与生长因子的丧失、氧化应激损伤或对有害暴露施加的应激的细胞内反应有关(例如,内质网应激,参考文献)。38;或者DNA损伤,参考。39).这些过程的最终结果可能因细胞类型而异;与小气道或肺泡上皮细胞或内皮细胞相比,肺泡巨噬细胞明显更能抵抗直接暴露于香烟烟雾或促凋亡神经酰胺的凋亡效应(40,41),主要归因于Akt信号通路的增加和神经酰胺酶活性的增加(42).此外,肺细胞可能通过激活自噬等促生存机制来应对损伤,这是一种通常由饥饿引发的反应。肺上皮细胞(43)、内皮细胞(44)、成纤维细胞(45)和肺泡巨噬细胞(40,45)都通过启动自噬信号对暴露在香烟烟雾中做出反应。目前的证据表明,这种信号的异常持续或无法完成生理自噬程序可能会增加细胞应激,如内质网应激,导致病变肺部caspase激活和凋亡(40,44,46).
对肺气肿发生和发展过程中与肺泡细胞凋亡相关的上游和下游事件之间相互作用的调查,导致了涉及凋亡、氧化应激和炎症的自我放大损伤环路的关键发现(3.- - - - - -5).这一概念可以解释尽管停止接触有害的始发物,如吸烟,但疾病仍会继续发展(47).这种相互作用的范例是肺泡细胞中促凋亡的鞘脂的上调,包括神经酰胺。神经酰胺可由香烟烟雾直接诱导或VEGF剥夺或氧化应激间接诱导,引起肺泡结构细胞凋亡,旁分泌自我放大自身合成,增加氧化应激,激活细胞外基质蛋白酶引起炎症,损害肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的清除(33,35,41,48).caspase如caspase-3和elastases可依次蛋白水解激活内皮单核细胞激活蛋白II (EMAPII), EMAPII在肺中具有双重作用,通过cxcr3依赖的单核细胞化学吸引和激活引起内皮细胞caspase依赖性凋亡和炎症(36).细胞外基质蛋白酶之间还存在其他积极的相互作用,如组织蛋白酶S与肺泡细胞凋亡之间(49),以及肺泡细胞凋亡与氧化应激(50).
越来越多的证据表明,COPD的关键事件肺部和全身炎症可能随着疾病的进展而发生性质上的变化。如上所述,炎症细胞激活和内流在疾病后期可能由不同的机制操作,当病原体相关分子模式驱动(pamp驱动)过程(见下文),异常的凋亡稳态(凋亡率大于通过泡腾作用清除死亡细胞的速率;ref。51),而自身免疫反应在炎症中变得更加突出(52,53).表观遗传失调可能导致促炎细胞因子和趋化因子的过度激活和类固醇抵抗(54,55).在慢性烟雾暴露期间,肺部的维护程序被侵蚀,包括中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞在内的炎症细胞可能会改变其表型。例如,巨噬细胞可能转向M2表型,潜在地限制炎症,但增强纤维化并削弱其抗菌功能(56).慢性阻塞性肺病病程中炎症表型的演变概念也得到了淋巴细胞参与疾病的研究的支持。不同种类的淋巴细胞有助于肺泡的破坏;CD8细胞的存在与疾病严重程度相关(57),以及在晚期COPD肺中检测到低克隆CD4细胞(58),提示它们参与COPD巩固期的自身免疫反应。NK细胞也在COPD肺中大量积累,可能通过与相应的肺上皮细胞NKGD2配体的串音来驱动肺泡细胞凋亡(59).
此外,细菌和病毒感染是慢性阻塞性肺病患者病情加重的常见原因,也是肺部恶化和死亡的主要原因,可能深刻影响肺部免疫反应的性质。感染因子,通过PAMPs,可能参与特定的受体,启动宿主反应,导致肺泡损伤的扩大。Nrf2信号通路在COPD患者中的功能障碍(60)可能会影响细菌的清除(61).流感病毒是急性加重的常见原因,可能通过激活视黄酸诱导基因-1 (RIG-1)解旋酶系统与香烟烟雾诱导的反应协同作用。事实上,双链RNA病毒(如流感病毒)激活先天信号,最终激活干扰素调节因子-3和-7 (IRF-3和-7),随后诱导包括NF-κB在内的抗病毒基因。这一过程被使用双链RNA模拟物聚肌苷-聚胞苷酸(poly[I:C]) (62).Poly(I:C)与香烟烟雾合作,激活RIG-1/MAVS/PKR/IL-18通路,导致肺泡细胞过度死亡,炎症,加速和更广泛的肺气肿(62).这些途径可能与内源性危险相关分子模式(DAMPs)相互作用,如高迁移率组框1,以放大早期吸烟诱导的反应(63).即使是在肺泡破坏过程中弹性蛋白溶解成趋化肽,也会进一步增强炎症反应,而不依赖于持续的烟草暴露(64).
呼吸道疾病。大气道和小气道(直径<2毫米)是COPD疾病的中心部位。当大气道发生慢性炎症并产生过多粘液时,小气道被炎症细胞和壁纤维化包围,并表现出腔内粘液积聚(65).香烟烟雾直接抑制CFTR功能的发现(66)提供了吸烟与气道上皮细胞异常粘液分泌之间的机制联系,并提示COPD与慢性气道疾病囊性纤维化之间存在共同的发病途径。与另一种常见的慢性气道疾病类似,哮喘、COPD气道表现出VEGF和IL-13水平升高,这有助于粘液腺增生和支气管平滑肌高反应性(67).值得注意的是,人类慢性支气管炎的表型特征是大气道中VEGF的增加,而肺气肿则是肺实质中VEGF的缺乏(6- - - - - -8).此外,COPD患者的小气道似乎表现出独特的重塑机制。事实上,EMAPII的抑制减弱了长期暴露于香烟烟雾中的小鼠的小气道重塑,但没有减弱大气道重塑(36).此外,TGF-β和IL-1β被认为是COPD外植体气道重塑的重要介质(68).最近的研究显示,小气道可能比周围的肺泡更早消失(30.),提供了一个共同的表型,由发生在肺气肿的破坏性过程。TGF-β的机制作用最初在离体模型中提出(68最近,抗TGF-β抗体或血管紧张素受体抑制剂氯沙坦抑制TGF-β对吸烟引起的气道重塑和气道扩大的有益作用(69).同样,分子和药物抑制IL-1β信号通路减弱气道重塑和香烟烟雾暴露期间细胞外透明质酸水平(70).
肺癌。有证据表明,COPD肺中细胞增殖和凋亡都活跃,细胞增殖至死亡的平衡可能是肺气肿(不充分)修复的衡量标准(71).然而,暴露于香烟烟雾的气道上皮细胞的增殖反应(72)可能是不需要的。当结合烟草的致癌特性时,这些事件可能是香烟烟雾诱导炎症的致癌作用的基础(73).COPD病程中大分子损伤的积累可能也解释了肺癌与肺气肿之间日益被认识到的联系(74).
系统性的表现。上述肺特异性的发病过程可能适用于全身器官功能障碍,因为肺允许氧化剂进入血液(75).氧化和亚硝化应激可导致肺动脉高压引起的右心室功能障碍,COPD中血管扩张剂的表达降低(12,76- - - - - -78).长期接触香烟烟雾对骨髓造血祖细胞数量及循环功能有抑制作用(79,80),对COPD的肺修复机制产生不利影响。最后,骨骼肌萎缩和体力活动减少是COPD的主要共病,与细胞凋亡增加和血管再生减少有关(81,82).
尽管戒烟,慢性阻塞性肺病患者仍可能进展,这挑战了持续暴露于香烟烟雾与疾病之间直接联系的概念。这一进展与持续的炎症反应平行(83),这表明必须有额外的机制来解释疾病在基因易感的宿主中的巩固,通常在几十年的积极吸烟之后(图1).暴露于香烟烟雾的啮齿动物肺部NF-κB活化的暂时性质突出了疾病过程中炎症性质的变化(84).出现了两种可能解释这些观察结果的范式:自身免疫(52)和肺老化(85).这些发现可能源于严重的肺泡损伤(39)以及慢性香烟烟雾暴露和内源性炎症和细胞损伤介质轰击造成的气道重塑。理解这种持久性的机制可能会对再生疗法的设计和实施产生深远的影响。
可以想象,COPD随着时间的推移成为一种自身炎症性疾病,可能涉及炎症小体和相关细胞因子。香烟烟雾激活小鼠肺部的炎症小体,涉及ATP及其受体P2X7嘌呤能受体(86).NLPR-3激活caspase-1 (87)会导致IL-1β (70)及IL-18 (62),两者都已被证明参与了香烟烟雾引起的炎症和肺泡损伤的实验模型。尽管包括嘌呤在内的DAMPs可以在COPD起始阶段早期起作用,但IL-18/IL-18受体信号通路的致病作用表明,这种炎症信号通路发生在凋亡的下游,定位于肺泡损伤的巩固阶段(62).
越来越多的证据表明,自身反应性T细胞或自身抗体在COPD特异性免疫激活中的作用。暴露于香烟烟雾的小鼠肺部出现CD8 T细胞低聚体浸润(88),这一发现与COPD患者肺部CD4细胞寡克隆的观察结果相关(58).在晚期疾病患者的肺组织中检测到自身抗体(89),包括针对免疫原性羰基化蛋白(90).后一项发现在暴露在香烟烟雾中的小鼠身上得到了重复(91).此外,内皮细胞免疫的大鼠产生了自身反应性抗体和T细胞,这介导了肺泡增大(92).最后,在已确诊COPD患者的外周血中检测到弹性蛋白反应性T细胞(93).尽管自身反应抗原的确切性质还需要进一步研究,但有证据表明,在暴露于香烟烟雾的过程中,肺的结构发生了深刻的改变,最终导致肺泡弹性蛋白框架被胶原蛋白取代。94).与其他自身免疫过程的一个共同主题是TH17淋巴细胞的出现,在COPD肺中发现TH17淋巴细胞数量增加(95).它们在肺泡破坏中的潜在作用最近被il - 17ra敲除小鼠的炎症和肺气肿保护所发现(96).
由于氧化暴露导致的肺损伤,以及肺保护反应的潜在衰竭,最终导致肺老化,细胞衰老标记物的表达增加(97).同样,衰老和细胞衰老的共同点是氧化应激,导致大分子损伤,包括DNA损伤标记物的表达增加(39,98)和加合修饰蛋白(99).细胞周转的最终“生物钟”是由端粒酶控制的,它在每一轮有丝分裂中都保留了染色体末端的缩短。晚期肺气肿患者肺泡细胞端粒长度减少(97),与之相对应的是外周血单个核细胞端粒长度的缩短(One hundred.,101).端粒缩短的作用最近在端粒酶逆转录酶敲除小鼠的研究中得到了阐明,这些小鼠对香烟烟雾引起的肺泡损伤和空域扩大表现出了更高的敏感性,与早期互交和野生型小鼠相比,尤其是在晚期互交中(102).
关键问题仍然存在于我们对COPD的理解中,这些问题涉及COPD的临床表型、全身表现以及感染引发的病情加重的影响。COPD的这些中心临床表现可能是疾病相关基因与炎症、血栓和出血、纤维化、免疫反应、增殖和凋亡/坏死等基本过程相互作用的结果,这些过程构成了所谓的中间表型(103).能够机械地处理这些相互作用的模型系统的开发对于COPD的进展仍然至关重要,并已被人类疾病的研究证实。一些治疗策略,如恢复α1-抗胰蛋白酶活性或使用依赖于nrf2的抗氧化剂,可能直接拮抗破坏性过程,如促凋亡介质的激活和细胞外基质蛋白水解(36,104);一个重大的挑战在于在不促进肿瘤发生的情况下恢复肺生存机制。最近描述了在COPD小鼠模型中尝试再生肺的缺点(105)提醒我们,针对肺器官修复的方法(79),则需要考虑数十年的肺损伤所造成的大分子损伤程度(39,98).这些关于COPD发病机制的见解为指导未来COPD的研究提供了里程碑,并为潜在的新疗法提供了靶点。
这项工作得到了NIH资助ES016285(给R.M. Tuder), HL077328和HL090950(给I. Petrache),以及P50 HL084945(项目1,给R.M. Tuder和I. Petrache), FAMRI研究奖(给R.M. Tuder)和退伍军人健康管理局merit奖(给I. Petrache)的支持。作者感谢Alvar Agusti和Bartolome R. Celli对当前COPD临床挑战的投入,以及Eric Schmidt和Laura Davis对这篇综述的校对。
利益冲突:作者宣称不存在利益冲突。
参考信息:J clinin Invest。2012, 122(8): 2749 - 2755。doi: 10.1172 / JCI60324。