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1美国马萨诸塞州波士顿,布里格姆妇女医院和哈佛医学院的医学部,肺和重症监护医学部。2美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市辛辛那提市
通讯地址:Francis X. McCormack, University of Cincinnati School of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine,邮政信箱670564,MSB 6165, 231 Bethesda Avenue, Cincinnati, Ohio 45267-0564, USA。电话:513.558.0480;传真:513.558.4858;电子邮件:frank.mccormack@uc.edu。
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2012年11月1日第一次出版 -更多信息
淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种罕见的进行性女性肺部疾病。LAM是由结节性硬化症基因突变引起的,导致mTOR复合体1信号网络的激活。在过去的11年里,在对LAM的理解和将这一知识快速转化为有效的治疗方面取得了显著的进展。LAM的致病机制反映了许多形式的人类癌症,包括突变、代谢重编程、不适当的生长和生存、通过血液和淋巴循环的转移、浸润/侵袭、性类固醇敏感性以及局部和远处的组织破坏。然而,在LAM中发生转移、浸润和破坏肺的平滑肌细胞来源不明,组织学表现无害,几乎没有增殖的证据。因此,LAM被认为是一种优雅的、单基因的肿瘤模型,不被归类为良性或恶性。
LAM是一种缓慢进展的肿瘤,以肺部为靶点,在一到二十年内引起囊性破坏和呼吸衰竭(1-4.).林发生在每百万女性约3.4-7.8(5.)(虽然它可能是基本上不足的),并且至少30%的患有结核硬化复合体(TSC)(TSC)(6.-8.). 临床上有意义的LAM几乎只发生在女性身上,尽管与LAM一致的囊性肺病的放射学证据和一些活检记录的LAM病例在患有LAM的男性身上已有报道(9.-11.)而没有(12.)TSC。诊断的平均年龄约为35年,通常由于伴有哮喘或慢性阻塞性肺病(13.那14.).
LAM表现因患者和不含TSC的患者而异,包括复发性气胸,乳腺胸腔湿度和腹部肿瘤,包括肾血管脂肪症和淋巴管瘤瘤;它也可以在为无关目的执行的腹部或胸部CTS上发现它(表1).淋巴梗阻可以导致胸腔,心包或腹膜空间中的甲基液或与空心内脏的态度淋巴结,包括胃肠道或泌尿芽孢杆菌。肺功能下降,价格下降,每年有3%和15%(15.-18.)在一些患者中,由于与月经、怀孕或避孕药使用相关的激素分泌加速(19.).从诊断到10年后,约55%的林患者经历呼吸短促,日常活动,20%需要补充氧气,10%已死亡(20.).
高分辨率CT扫描显示弥漫性薄壁囊性改变,从少量散在的囊肿到几乎完全的肺实质置换为合并性囊肿不等(图1)1、A-D和ref。21.).典型的肺活检表现包括淋巴管、气道、血管和肺泡间隔的平滑肌细胞浸润(22.).入侵的“脉冲”通过它们的纺锤形或上皮体形态,丰富的嗜酸性细胞质和低增殖指数鉴定。它们用抗体染色肌肉肌动蛋白和去灭霉菌;用HMB-45,识别蛋白质GP-100中蛋白质GP-100中的表位的抗体(23.);在许多情况下,与雌激素或孕激素受体的抗体(参考文献。24.-26.和图1E).血管平滑肌脂肪瘤患者肾脏病变内的平滑肌细胞具有几乎相同的形态学外观和免疫组化特征,在实验室研究中,原发和永生的血管平滑肌脂肪瘤细胞常被用作LAM细胞的替代品。LAM细胞还表达淋巴管生成蛋白VEGF-C和VEGF-D,以及通过LAM结节和周围的邻近裂隙样间隙(27.那28). 这些裂缝内衬内皮细胞,这些内皮细胞用抗VEGF-C和VEGF-D受体、VEGFR-3以及LYVE-1和波多普兰的抗体染色,将它们标记为淋巴通道。LAM患者血清VEGF-D水平升高,可作为诊断、可能的预后和预测性生物标志物(29-31).
LAM的临床和病理特点。(一种-D.) LAM的代表性放射学特征包括(一种)多发薄壁囊肿及气胸,(B.)胸腔积液(箭头),(C)肾血管糖脂(箭头),和(D.)腹膜后淋巴结病(箭头)(E.)肺部周围林囊性变化的高功率观。林细胞表达黑色囊腺抗原,HMB-45,以及雌激素受体和平滑肌细胞抗原,平滑肌肌动蛋白。用于淋巴细胞瘤和淋巴管腔内的囊状病变和脉冲簇内的淋巴通道的免疫组织化学染色。原始放大倍数,×400(左边和中间列);×200(右栏)。Cincinnati儿童医院医疗中心和辛辛那提大学的Kathryn Wikenheiser-Brokamp,组织学和免疫组化提供。
理解TSC和LAM之间的临床和遗传关系已在林发病机制和治疗中枢转。TSC是一种常染色体显性肿瘤抑制综合征,具有癫痫发作,认知障碍,皮肤病变,脑,心脏和肾脏的癫痫发育,认知障碍,皮肤病变和良性“Hamartomatous”肿瘤(32).最早报道的LAM病例是一例TSC (TSC-LAM)患者,表现为双侧自发性气胸,死于急性呼吸衰竭(33).通过上个世纪的大部分地区,TSC患者中LAM的患病率被认为是低的,仅影响了大约2.5%的女性与TSC。然而,TSC种群的筛查表明,至少三分之一的TSC的女性具有与LAM相容的囊性变化,符合全世界约200,000例(基于估计的TSC患病率为6,000)(6.-8.).1937年,报告了没有TSC的患者中的第一种案例(34).随着时间的推移,越来越清楚的是,大多数寻求医疗评估的LAM患者都患有这种不太流行的“散发”LAM (S-LAM),估计全世界约有10,000名患者感染这种LAM (5.).TSC-LAM和S-LAM患者的患病率和临床表现频率之间的矛盾关系的原因尚不清楚,但可能是TSC-LAM和S-LAM有不同的自然历史,或其他健康优先事项,如认知障碍、癫痫发作、或肾功能衰竭影响对肺疾病的关注。
结节性硬化症基因的克隆极大地促进了我们对LAM基因基础的理解TSC1(35) 和TSC2(36),在20世纪90年代。TSC引起的突变广泛分布于这些大基因中,分别由23和41个外显子组成。TSC-LAM发生在两种基因都有种系突变的妇女身上TSC1或者TSC2(37); 然而,大多数人的基因都有种系突变TSC2。TSC2突变在TSC人群中也更为普遍,并往往导致更严重的表现(38).一些患有TSC-LAM的妇女的LAM细胞表现出16p13染色体杂合性的缺失,表明野生型失活TSC2等位基因(39).因此,TSC-LAM的发病机制与Knudson'双击'肿瘤抑制基因机制一致(40),TSC中的大多数其他病变,包括血管肌脂肪糖,横纹肌和子依赖性巨型细胞星形细胞瘤(41).重要的是,最近对血管肌脂肪瘤基因组缺失区域和激活和失活突变区域的基因分析仅揭示了这一点TSC2突变而不是突变TSC1那RHEB,或其他候选基因座,与TSC突变在肿瘤发病机制中的必要和充分作用一致(42).
根据定义,患有S-LAM的女性没有TSC2种系突变(43)然而,S-LAM患者的血管肌脂症和对主动脉淋巴结患者的杂合子丧失TSC2染色体16p13区(44)和灭活体细胞TSC2已在来自肺部的微量裂变脉冲中鉴定突变(45那46).与这些观察结果一致的是,从S-LAM妇女外周血中分离的循环LAM细胞的FISH分析显示,大多数在S-LAM中都有杂合度的丢失TSC2染色体16p13区(47).这些发现强烈建议了一种模型,其中灭活了这两位等位基因TSC2是林中大部分TSC相关和散发病例的原因。
这TSC2基因编码结核(48),一种高度进化保守的GTPase激活蛋白(GAP),以及TSC1编码与块茎蛋白异源二聚的hamartin(49)似乎对其功能至关重要(图2一种)。RAS,RAS同源物,由Tuberin保持不活性状态(50那51). TSC1/TSC2/Rheb三联体构成了一个关键的细胞信号节点,通过感应上游输入(包括生长因子激活、氧张力)充当守门人(52),氨基酸可用性和ATP水平调节TORC1的下游功能(在refs中审查。53-55).Torc1的直接靶标继续定义,包括p70 s6激酶和4ebp1,调节蛋白翻译;ULK1,这是自噬的主监管机构(56-58);和生长因子受体结合蛋白10(GRB10),一种有助于对PI3K信号传导的反馈调节的适配蛋白(59那60). 还描述了调节mTOR通路信号的其他几个反馈环,其中许多对TORC1靶向治疗的反应具有潜在的重要意义(61).来自许多组的研究表明,在脉冲和/或其他TSC2缺陷细胞中激活TORC1导致核糖体蛋白S6的磷酸化,生长因子无关的生长,增加的细胞大小(62),增强细胞存活,并抑制自噬(56那63).这种“规范”TSC / RHEB / TORC1信号网络的缺点的证据也在TSC的动物模型中始终观察到肿瘤细胞(64-66),在S-LAM女性的血管平滑肌脂肪瘤中(67那68),以及从林患者的分析肺部分离的林细胞(69).Sirolemus是Torc1的高度特异性抑制剂,抑制了自发发生的肾肿瘤的生长TSC2.+ / -Eker大鼠模型(65)而且TSC1.+ / -和TSC2.+ / -老鼠 (70),以及免疫缺陷小鼠中TSC2缺陷的异种移植肿瘤(56那70那71). 基于这些临床前数据,西罗莫司治疗结节性硬化症或LAM的试验于2003年开始。
LAM细胞的信号网络。(一种)林细胞具有双曲曲突变灭活TSC1或者TSC2基因具有激活小GTP酶和RAS同源物,RHEB。RHEB激活“规范”MTORC1信令网络,导致蛋白质翻译增加和自噬减少。西罗莫司(雷帕霉素)抑制MTORC1的一些功能。西罗莫司对Torc1靶的影响可以是细胞类型特异性和动态动态。继续识别TORC1的激酶域的新靶。(B.已经提出了几种TSC-RHEB节点的TORC1无关信号功能,包括凹口和RHO的激活和B-RAF的抑制。候选Torc1无关的TSC-RHEB的细胞活性包括藻类积累和原发性纤毛形成。
除了规范TSC / RHEB / TORC1路径之外,来自各种实验系统的数据朝向TSC1 / 2和RHEB的非甘露糖功能指出(在REF中审查。63和图2b)。这些分子机制和临床意义通常不太清楚地理解,而不是规范机制,但包括胃肠面积(72),调节原发性纤毛(73那74),通过Hamartin调节细胞骨架和RhoA(75或TOR复合体2 (TORC2) (71),并通过B-RAF调节细胞分化和增殖(76那77)和缺口(63那78).
抵抗细胞死亡是肿瘤细胞的一项重要能力。矛盾的是,令人信服的数据表明,与野生型细胞相比,tsc2缺陷细胞更容易受到内质网应激引发的凋亡(72那79)葡萄糖剥夺(80那81).p53转录和转译率升高也可能导致应激诱导的细胞凋亡(82).相反,在某些情况下,如血清缺失,tsc缺陷的细胞似乎对凋亡具有抗性。这可能是通过FKBP38 (83).对林细胞的凋亡潜力的调节是依赖性的,与代谢重编程和丝肠刺激性质密切相关。各种因素可能有助于林细胞的增殖,包括β-catenin,其在林(84-86),与细胞周期蛋白D1上调有关(84),并有助于林细胞侵袭性(87);HMGA2,在许多间充质肿瘤中患有Mise表达的建筑转录因子(88);polo样激酶1 (PLK1) (89)和PLK2(90),其以细胞周期依赖的方式直接与TSC1相互作用;细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P27,其在TSC缺陷细胞中的细胞质中被误报(91那92); 催乳素,一种激素和平滑肌有丝分裂原,在LAM患者血清中升高(93).更好地了解这些凋亡和增殖性因素可能导致明显的可定位节点。
自噬可以在肿瘤起始和肿瘤进展期间发挥上生和前死亡作用(图2C) 。TORC1是通过ULK1自噬的关键抑制剂(94-99),以及诸如接头蛋白p62/sequestrome 1 (p62/SQSTM1)等标记表明tsc缺陷LAM细胞的自噬水平较低(56).TSC2和Beclin-1(一种自噬效应器)杂合子的小鼠与杂合子的小鼠相比,肾囊腺瘤的数量减少TSC2.单独,表明自噬抑制降低了TSC2缺陷细胞的存活率和/或增殖。此外,用自噬抑制剂氯喹治疗导致TSC2缺陷小鼠中肾肿瘤的大小降低(56).另一方面,西罗莫司可能通过激活自噬来促进LAM细胞的存活。与这一概念一致,西罗莫司和氯喹的联合似乎特别有效地抑制tsc2缺陷细胞的生长,无论是在体外还是在体内(56). 综上所述,这些数据表明TSC2缺陷LAM细胞中的低水平自噬限制了它们的生长和存活,并且对自噬的依赖可能代表了一个治疗靶向的“致命弱点”。有趣的是,p62/SQSTM1在自噬缺陷的细胞中积累,可能增强TSC2缺陷细胞的致瘤潜能(100.).P62 / SQSTM1还激活NRF2和NF-κB,从而可以介导允许林细胞抵抗细胞死亡的潜水细胞因子的生产(101.-103.).
LAM显著影响女性的一个主要机制假设是雌激素增强了LAM细胞的肿瘤潜力和存活率。雌二醇促进tsc2 - lam模型大鼠体内外tsc2缺陷细胞增殖(100.那104.那105.)并已观察到在血管血瘤细胞的原代培养物中激活非基因组信号网络(106.). 最近的证据表明,雌激素依赖性信号网络是LAM细胞抗凋亡的主要机制之一。在TSC2缺陷细胞中,雌激素激活MAPK,可能部分通过产生活性氧物种(107.),并通过(MAPK依赖性)BIM的降解促进对Anoikis诱导的细胞凋亡的抵抗力(106.).此外,雌激素提高了静脉注射的tsc2缺陷细胞的存活率,并提高了移植瘤小鼠血浆中循环的tsc2缺陷细胞的恢复(106.).
奥托瓦堡于1930年认识到,即使在各种葡萄糖的ATP产量下降,癌细胞也利用糖酵解而不是用于能量产生的氧化磷酸化,即使在有氧条件下108.).这种“瓦伯格效应”作为大多数癌细胞和其他快速分裂细胞(109.).TORC1是细胞代谢的主要调控因子,通过多种机制可能允许LAM细胞将能量代谢导向生物合成程序。tsc缺陷细胞中mTOR的激活似乎通过增加HIF-1α和固醇调节元件结合蛋白(SREBP1和SREBP2)来促进Warburg效应(110.),参与糖酵解、戊糖磷酸途径的氧化臂和脂质生物合成(81). 令人惊讶的是,血管平滑肌脂肪瘤(111.)及LAM组织(112.)与大多数人肿瘤相比,在PET扫描上具有相对低的氟脱氧血藻(FDG)摄取。降低葡萄糖摄取是部分原因是葡萄糖转运蛋白(Glut1,-2和-4)的缺陷膜定位(111.).tsc1 /2缺陷细胞对葡萄糖剥夺也非常敏感(81).对葡萄糖的依赖与通过TCA循环对谷氨酰胺代谢的依赖密切相关,而谷氨酸脱氢酶抑制剂,如绿茶成分表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG),可在体外诱导tsc缺陷细胞死亡(80那113.)和活体(114.). 此外,最近发现TSC2缺陷细胞优先表达丙酮酸激酶M2(PKM2)(115.),它在大多数癌细胞中表达,并通过减缓三羧酸循环来增强糖酵解通量。选择性抑制葡萄糖或谷氨酸摄取或利用,或激活PKM2,从而针对这些“代谢脆弱性”的药物可以被利用来诱导LAM细胞的死亡。
安装证据表明,基于它们的平滑肌特征(Spindled形态,平滑肌肌动蛋白和Desmin染色)以及它们的肿瘤,转移和破坏潜力,林细胞以一种使低级Sarcoma细胞的方式表现出来。微小肺部微小林病变的遗传分析及散发性林的少数女性的肾脏揭示了相同TSC2两个位置的突变(43).这一发现导致了LAM发病模式的“良性转移”模型,其中LAM细胞从血管平滑肌脂肪瘤扩散到肺,或从外周源扩散到肺和肾,尽管它们的组织学外观无害,增殖潜力低(116.).与良性转移模型一致,两种独立的遗传研究构成已移植的人林患者供体肺中的复发液位,表明它们从接受者而不是来自同种异体移植物中获得(46那117.).
林细胞的来源仍然不清楚,类似于未知初级的癌症。林细胞表达黑素细胞抗原,与神经嵴中的潜在来源一致。其他神经嵴谱系组织似乎在TSC患者中受到影响,导致牙釉质和低糖皮肤病变的点蚀(32).LAM细胞迁移和转移的倾向让人想起胚胎发育期间神经嵴祖细胞的高度迁移行为。子宫是一个特别有吸引力的候选源,作为这些神经嵴祖细胞的来源,这一解释将有助于理解它们的雌激素受体表达和反应(118.).肺LAM、血管平滑肌脂肪瘤和透明细胞“糖”肿瘤最近被归类为血管周上皮样细胞瘤或PEComas,一种间叶性肿瘤,由组织学和免疫组织化学上独特的细胞(没有已知的正常解剖学对应)组成,表达肌样和黑色素细胞标记物。PEComas最常见于子宫和腹膜(119.-122.).最近的一项研究发现,S-LAM和TSC-LAM患者中子宫丘瘤病变的患病率很高,促进了子宫的燃料炒作在许多情况下,子宫可能是林细胞的“原发性肿瘤”源(118.).一些调查员提出了血管血脂瘤可能是一些患者的来源,但只有约30%的S-LAM的女性具有射线照片可检测的血小胞瘤。胸道管道经常在尸检时与林细胞进行广泛渗透(22.),建议林可能来自淋巴系统内的部位(图3.). 乳糜液中的LAM细胞团(123.那124.)由...组成TSC携带突变的平滑肌肌动蛋白阳性梭形细胞被淋巴管内皮细胞包裹。Kumasaka等人提出,LAM细胞通过表达VEGF-C和VEGF-D,驱动淋巴管生成程序,将LAM细胞划分为内皮边缘岛(27.那28). LAM细胞簇在出芽进入管腔后,通过一系列的植入和脱落循环跃升到淋巴树上,并通过淋巴流输送到静脉循环和肺微血管(125.). 包裹LAM细胞簇的表达VEGFR-3的内皮细胞可用于保护携带突变的LAM细胞免受其表达的新的或异位表面抗原(如糖脂GD-3)的免疫监视(126.).这些“肿瘤栓塞”在肺毛细血管中的长期停留时间可以通过类似于用于血管生成驱动的血管生成驱动的“侵袭无关”机制的方法来促进转移,该方法描述了用于进入的内皮细胞内衬肾细胞癌集群通过周围的Visules(127.那128.).
LAM细胞浸润和基质降解酶的形成可能驱动肺囊肿的形成,并促成LAM所特有的梗阻性和限制性生理缺陷。LAM病灶免疫组化染色显示MMPs和金属蛋白酶诱导剂过表达,金属蛋白酶组织抑制剂TIMP-1 (129.-131).虽然MMP-2是LAM组织中表达最丰富的MMP,但患者血清MMP-9水平升高,而不是MMP-2 (132-134).LAM细胞对组织蛋白酶K表现出强烈的免疫反应性,该蛋白酶是在骨质体中下游的MTOR(135).LAM的空域扩大是否都是LAM细胞分泌蛋白酶的结果尚不完全清楚。LAM肺病变中淋巴管腔的丰富和VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3、Lyve-1和podoplanin的表达导致了一种假说,即紊乱的淋巴管生成可能是LAM中金属蛋白酶表达和肺重塑的基础(图)4.).因此,阐明在淋巴发育过程中蛋白酶的时空表达可能会阐明LAM囊性重塑的机制,也可能导致针对这些机制的治疗策略。
LAM的空域扩大机制。提出了两种LAM空域扩展模型;这些可能不是相互排斥的(一种)LAM细胞分泌包括MMPs和组织蛋白酶K在内的蛋白酶,降解细胞外基质并诱导肺泡上皮细胞凋亡(B.LAM细胞表达淋巴管生成生长因子VEGF-C和VEGF-D,募集淋巴管内皮细胞,驱动淋巴管通道的形成,扭曲肺结构。原始的放大,×200。
辛辛那提血管血管素瘤西罗莫司试验(施放)于2003年开始(136).由于TSC或LAM导致的血管平滑肌脂肪瘤患者接受逐步增加剂量的西罗莫司治疗一年,然后在治疗结束后观察一年。使用西罗莫司后,肾血管平滑肌脂肪瘤体积减少了约50%,然后又恢复到接近基线水平。在随后的试验中也发现了类似的结果(137那138).在施放的意外肺功能反应的基础上,以及不良事件的可观速率,旨在确定林患者西罗司的风险和益处。西罗莫司(里程)试验的多中心国际林疗作用是89名成人女性的双盲,随机,受控试验,其中肺活量和异常肺功能(139).在治疗期间,用西罗莫司治疗稳定肺功能,在安慰剂组中下降约11%。在Sirolimus停止后,在Sirolimus组中恢复肺功能下降并在安慰剂组中并联。通过西罗莫司明显减少血清VEGF-D,但当药物撤回时再次增加。不良事件与西罗莫司更常见,但在组之间严重不良事件的频率是平衡的。该数据表明西罗莫司治疗可以衰减肺部内的肿瘤细胞浸润或增殖,但不会导致耐用的缓解。在施放和其他肾脏试验中看到的肿瘤回归在这方面是有效的,并表明西罗莫司治疗可能是细胞抑制和降低细胞大小,但不会导致TSC缺陷细胞中的细胞凋亡和细胞死亡。MTOR抑制剂可能必须连续给予,以保持细胞稳态,避免血管血瘤再生长和肺功能下降;实际上,有早期的证据表明长期治疗持续效益(137那140接受西罗莫司治疗的患者VEGF-D降低(138那139)是有趣的,因为在LAM中观察到强烈的淋巴管生成表型,并在淋巴管受累者中乳糜积液和淋巴管平滑肌瘤体积显著改善(140).最后,该试验利用了林中林务临床试验设计的多立体国际方法,在三个国家有十几个参与场地。该调查员启动的网络促进了LAM中有效的治疗策略测试,也可以作为对其他罕见疾病的研究模型(141).
从LAM的遗传病因鉴定到发现有效的治疗方法不到15年。然而,有必要采取额外行动,以尽快确定能使患有LAM的妇女受益的策略。我们需要更好的细胞和动物模型,预测疾病进展和LAM对靶向治疗反应的生物标志物对未来的临床试验设计至关重要。通过筛查患有TSC的女性和散发性LAM并可能伴有气胸或非特异性呼吸道症状的女性人群进行早期诊断(142)对于在不可逆的肺部损伤发生之前促进治疗至关重要。需要测量肺损坏和脉冲负担的定量成像技术,因为目前的肺功能测试方法不敏感,非特异性和努力依赖。为LAM寻找有效治疗也将在基本,翻译和临床科学中具有广泛专业知识的调查团队,迭代的“床头馆和长凳,并回到床边”。新出现的临床前证据已经设定了激酶抑制剂,雌激素靶向治疗,自噬抑制剂和淋巴管发生抑制剂的阶段(图5.).基于靶向相互依赖或冗余的细胞通路以诱导LAM细胞死亡的癌症治疗范式的组合策略,其目的是诱导缓解而不是抑制疾病,目前正在动物模型中进行试验。fda批准的、安全性已得到充分理解的药物已经可以用于许多考虑中的目标。幸运的是,通过一个国际研究团队和一个有组织、有积极性的LAM患者社区的协调努力,机制已经到位,可以快速有效地测试有希望的治疗策略。
林治疗的未来方向。(一种LAM潜在的细胞自主治疗方法包括TORC1抑制剂,可能更有效地抑制TORC1(包括激酶结构域抑制剂)和/或具有良好的毒性和/或药代动力学特征;自噬抑制剂;推测为TSC和Rheb“非典型”功能的抑制剂,包括Notch激活和Rho激活;大黄酸活性的直接抑制剂(如法尼基转移酶抑制剂)。(B.LAM潜在的非细胞自主治疗靶点包括通过抑制VEGF或VEGFR抑制淋巴管募集和血管重构;抑制有助于肺泡破坏的MMPs、组织蛋白酶K和其他蛋白酶;以黑素细胞或神经嵴抗原为靶点抑制LAM细胞;和雌性激素对抗。
我们感谢辛辛那提大学病理区的Kathryn Wikenheiser Brokamp和Gayle Hill进行组织学和免疫组化实验。E.P. Henske和F.X. McCormack的研究支持是由艾德勒基金会(E.P. Henske和F.X. McCormack)、LAM基金会(E.P. Henske和F.X. McCormack)、LAM治疗联盟(to SUN)、结节硬化症联盟(TO和II)提供的。国防部结节性硬化症综合征研究计划(致E.P.Henske和F.X.McCormack)、国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(致E.P.Henske)、退伍军人管理局(致F.X.McCormack)和国家心脏、肺和血液研究所(致E.P.Henske和F.X.McCormack)。
利益冲突:作者声明不存在利益冲突。
参考信息:J Clin Invest。2012;122(11):3807-3816。内政部:10.1172/JCI58709。