广告
1肺和危重病医学,医学部门,弗吉尼亚大学医学院,美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔。2分工儿科血液学/肿瘤学,儿科,3肺分工、危重病医学住院医师,加州大学洛杉矶分校的大卫格芬医学院,洛杉矶,加州,美国。
通信地址:罗伯特·m·Strieter医学系的,医院博士,6楼门诊大楼,6560房间,弗吉尼亚大学医学院,22908年弗吉尼亚州夏洛茨维尔美国。电话:(434)982 - 6999;传真:(434)243 - 0399;电子邮件:strieter@virginia.edu。
1肺和危重病医学,医学部门,弗吉尼亚大学医学院,美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔。2分工儿科血液学/肿瘤学,儿科,3肺分工、危重病医学住院医师,加州大学洛杉矶分校的大卫格芬医学院,洛杉矶,加州,美国。
通信地址:罗伯特·m·Strieter医学系的,医院博士,6楼门诊大楼,6560房间,弗吉尼亚大学医学院,22908年弗吉尼亚州夏洛茨维尔美国。电话:(434)982 - 6999;传真:(434)243 - 0399;电子邮件:strieter@virginia.edu。
1肺和危重病医学,医学部门,弗吉尼亚大学医学院,美国弗吉尼亚州夏洛茨维尔。2分工儿科血液学/肿瘤学,儿科,3肺分工、危重病医学住院医师,加州大学洛杉矶分校的大卫格芬医学院,洛杉矶,加州,美国。
通信地址:罗伯特·m·Strieter医学系的,医院博士,6楼门诊大楼,6560房间,弗吉尼亚大学医学院,22908年弗吉尼亚州夏洛茨维尔美国。电话:(434)982 - 6999;传真:(434)243 - 0399;电子邮件:strieter@virginia.edu。
2007年3月1日出版更多信息
科学家趋化因子家族是多向性的家庭的细胞因子参与促进各种白细胞的贩卖,在调节血管生成和血管重建,在促进间充质祖细胞的动员和走私如纤维细胞。这些函数的科学家趋化因子是重要的在肺纤维化的发病机制和其他fibroproliferative紊乱。在本文中,我们讨论了生物科学家趋化因子家族的成员,特别是因为它涉及到他们的角色在调节血管重建和贩卖循环间叶细胞的祖细胞(也称为纤维细胞)在肺纤维化。
机体免疫反应的各种已知和未知(特发性)肺可导致肺纤维化过程。肺纤维化的最常见的和毁灭性的形式被称为特发性肺纤维化(IPF)。IPF是一种慢性,通常致命的肺部疾病的死亡率约70%后五年诊断(1,2)。大多数报告病例的IPF似乎是自发的,只有不到2%的病例家族在字符(3,4)。IPF的患病率随着年龄的增加(2,5)。IPF以前一词应用到所有的肺纤维化病例,没有一个公认的原因。然而,目前留给的代名词,常见的病理诊断间质性肺炎(摘要)后肺活检。摘要的特点是时间异质性(也就是说,纤维化点缀着地区的区域相对正常的肺,和这两个极端之间的渐变过程)和建筑损失和慢性疤痕伴随着微蜂窝似的subvisceral胸膜地区结构变化(图1)。间质纤维化存在的空间(内皮细胞和基底膜之间的空间,上皮下),其中包括肺泡壁。摘要本文的其他特点包括相对缺乏的炎症、增生的上皮细胞,和局部成纤维细胞的集合,称为成纤维细胞的焦点。这使得一些研究者假设IPF是一种疾病,特点是重复上皮损伤和异常修复(6)。没有明显的炎性浸润导致大量争议在IPF炎症的作用。然而,这种缺乏炎症不排除炎症的作用的起始受伤,随后导致纤维化(7,8)。此外,成纤维细胞的起源和重要性的焦点是有争议的。最近建议,他们不是离散焦点但实际上代表一个课程通过肺组织网(9)。有趣的是,这网周围是一个广泛的毛细血管网络,这表明血管重建的重要组成部分,是肺纤维化(9)。病理结果关于摘要的对比与关于不明原因引起的组织肺炎(COP),它的特点是气道聚合成纤维细胞的一个不成熟的胶原蛋白矩阵。肺架构通常保存在警察,虽然可能有间质炎症,没有间质纤维化。警察通常有一个良好的预后和不会导致晚期纤维化。那么为什么这两个模式的肺损伤,都有大量的成纤维细胞和胶原蛋白基质和可变程度的血管重建,有两个不同的结果?可能保护肺的体系结构和完整的基底膜允许在警察维修正常进行,而不是在摘要的异常修复。
组织病理学的正常肺组织(一个从两个IPF患者()和肺组织B和C)。所示(一个)正常肺组织(圆)染色);(B)IPF严重终末期肺组织纤维化和蜂窝状改变(三色的染色);和(C)IPF肺组织纤维化和面积与成纤维细胞的焦点(FF)兼容(圆)染色)。放大,×200。
肺纤维化研究的一个主要的限制是缺乏良好的肺纤维化疾病的动物模型,特别是IPF的典范。博来霉素被用于小鼠启动肺纤维化病变,有许多的IPF的组织学成分(10,11)。博来霉素政府在24小时内导致上皮细胞坏死,急性牙槽炎后2 - 3天的挑战,和强烈的挑战(间质炎症4 - 12天10,11)。纤维母细胞增殖和ECM合成学报》第4 - 14发起挑战,几天后,胶原蛋白含量升高大约3周后挑战倍(10,11)。此外,自我伤害有限,开始解决后4 - 6周。虽然这些病理变化显然发生在比人类IPF更快速的方式,而不是承受的伤害是自我限制和自发地解决了随着时间的推移,博来霉素模型已经被广泛地应用于人类的肺纤维化模型,可以提供有用的见解肺损伤的生物学,纤维化和维修。
在本文中,我们专注于科学家趋化因子的作用在调节血管重建和溢出循环间叶细胞的祖细胞(也称为纤维细胞)在肺纤维化。我们目前的数据从纤维化动物模型,特别是博来霉素的肺纤维化模型,提供了一个概念性的框架的开始地址IPF人类疾病的发病机制。
血管生成是指新血管的生长,是一个重要的生物事件,发生在各种生理和病理过程(12)。病理性血管生成与慢性炎症和慢性fibroproliferative疾病以及肿瘤的生长。条款血管生成和血管重建通常是交替使用的病理和异常的血管生成,因为他们都在这里。
尽管炎症和血管生成是不同的和分离过程,通常他们联系,暂时重叠(13)。相关联的组织学外观与所有慢性fibroproliferative障碍是granulation-like组织显示突出的血管重建。granulation-like组织的代谢需求正在发生增生性和修缮的变化是非常高的,这样的组织需要一个比例比正常组织更大的毛细管血液供应来满足这些需求增加。因此,患有慢性fibroproliferative障碍有关的血管重建类似于血管生成在肿瘤发生增加代谢底物的交付到肿瘤细胞增殖。
血管重建是严格监管(14- - - - - -28)。在局部微环境血管重建的程度取决于表达的因素之间的平衡,促进血管生成和表达抑制血管生成的因素。科学家趋化因子家族细胞因子的独特之处在于,不同的家庭成员以不同的方式调节血管重建。这个家族的每一位成员都有四个高度保守的半胱氨酸残基,与前两个半胱氨酸隔开nonconserved aa (29日,30.)。第二个结构域决定其功能活动调节血管生成(30.)。几个家庭成员包含3-aa的氨基酸序列(Glu-Leu-Arg),称为ELR基序,第一个半胱氨酸残基(前29日,30.)。ELR+科学家趋化因子促进血管生成(29日,30.)。相比之下,科学家趋化因子干扰素诱导和缺乏ELR基序的抑制血管生成(29日,30.)。ELR+和ELR- - - - - -科学家趋化因子结合不同的科学家对内皮细胞趋化因子受体(CXCRs),最终导致促进或抑制血管生成,分别。
血管生成ELR+科学家趋化因子。的ELR+科学家趋化因子家族的成员,促进血管生成是科学家趋化因子配体1(处于)CXCL2, CXCL3, CXCL5 CXCL6 CXCL7, CXCL8(表1)(29日,30.)。血管生成因子在局部微环境直接或串行的方式可以促进血管生成。例如,在卡波济肉瘤小鼠模型,一个串行机制如下:VEGF活化的内皮细胞导致upregulation凋亡分子BCL2,进而促进内皮细胞衍生的表达CXCL8 (31日);调节CXCL8函数的表达式的自分泌和旁分泌的方式维持内皮细胞的血管生成表型(图2)(31日)。其他串行通道也可以促进CXCL8-dependent血管生成,如信号通路诱导细胞内ROS, EGF, HGF,导致核易位NF-κB, CXCL8的表达在肿瘤细胞,随后的肿瘤相关血管生成(32- - - - - -35)。
串行CXCL8血管生成促进机制。CXCL8是ELR+科学家趋化因子家族的成员。的ELR+这个趋化因子家族的成员促进血管生成在一个直接的(没有显示)或串行方式。(一个)在卡波济肉瘤小鼠模型,一个串行的血管生成机制如下:VEGF激活的受体(VEGFR)内皮细胞导致upregulation BCL2抗凋亡的分子。这反过来促进内皮细胞衍生的表达CXCL8,哪些功能在一个自分泌和旁分泌的方式促进血管生成(31日)。(B其他串行通道也可以促进CXCL8-dependent血管生成,如信号通路诱导细胞内ROS, EGF, HGF,导致核易位NF-κB,由肿瘤细胞表达CXCL8,随后的肿瘤相关血管生成(32- - - - - -35)。表皮生长因子受体、表皮生长因子受体;HGFR HGF受体。
尽管CXCL12不是一个ELR+科学家趋化因子,参与调节血管生成通过其受体CXCR4 (36- - - - - -39)。这又引起了人们的猜测,主要功能在肿瘤发生中的一对是调节血管生成。然而,其他研究已经表明,低水平的CXCL12主要存在于肿瘤,趋化因子受体CXCR4表达的肿瘤细胞和内皮细胞(40,41)。在这些研究中,人们发现CXCL12没有促进血管生成,而是促进肿瘤转移(41)。一个可能的解释为这些不同的结果是,肿瘤细胞表达趋化因子受体CXCR4可能会“竞争”肿瘤相关内皮细胞对任何CXCL12绑定由于他们更高层次的趋化因子受体CXCR4的表达。类似的机制可能存在在实质细胞周围的慢性fibroproliferative疾病或其他基质细胞纤维细胞表达趋化因子受体CXCR4可能和竞争等为CXCL12内皮细胞。这将导致CXCL12施加其profibrotic基质细胞或纤维细胞的效果通过招聘而不是通过中介的血管生成(42)。
CXCR2介导的血管生成影响ELR+科学家趋化因子。有两个CXCRs, CXCR1 CXCR2, ELR相关+科学家趋化因子。然而,只有CXCL6和CXCL8 CXCR1结合,而所有ELR+科学家趋化因子结合CXCR2 (43)。此外,虽然表情CXCR1和CXCR2可以检测到内皮细胞(43- - - - - -45),CXCR2已发现的主要功能趋化因子受体在介导体外对ELR人类肺微血管内皮细胞趋化作用+科学家趋化因子(43,44,46)。进一步的研究已经证实在调节ELR CXCR2的重要性+科学家chemokine-induced血管生成在人类肠道微血管内皮细胞(47)。CXCR2在内皮细胞的激活CXCL8诱发应力纤维快速组装、趋化性,增强扩散和磷酸化ERK1/2 (47)。这些体外研究证明的重要性ELR CXCR2在调节血管生成的影响+科学家趋化因子,已经证实体内,例如,使用一个正交的肺癌模型研究中,异位肾细胞癌模型,小鼠模型慢性气道的同种异体移植物排斥反应(48- - - - - -51)。
ELR- - - - - -科学家趋化因子是血管生成抑制剂。angiostatic科学家趋化因子家族的成员包括CXCL4 CXCL9 CXCL10, CXCL11 (29日,30.)(表1)。CXCL9、CXCL10 CXCL11(但不是CXCL4)诱导的I型和II型干扰素(52)。此外,干扰素之间的互动关系,IFN-inducible科学家趋化因子,及其生物功能直接相关的其他细胞因子的功能,如Th1细胞因子,导致干扰素表达的刺激。因此,通过感应IFN-γTh1细胞因子如- 2、il - 12, IL-15,地震,和IL-23趋化因子如CC趋化因子配体19 (CCL19)和CCL21对生产CXCL9产生深远的影响,CXCL10, CXCL11。此外,这个细胞因子级联连接Th1细胞因子与angiostasis并创建概要文件的概念immunoangiostasis(53)。有趣的是,它最近表明,炎症性肺部疾病结节病与angiostatic环境有关,与血管生成环境相比,在IPF (54)。这是很重要的,因为结节病被认为是Th1-mediated症状的疾病,很多患者(即54),而IPF被认为是更多的Th2-mediated疾病。
CXCR3介导angiostatic ELR——科学家趋化因子的影响。CXCR3的受体介导angiostatic ELR——科学家趋化因子的影响。CXCR3存在一些变异所产生的可变剪接(CXCR3A、CXCR3B CXCR3-alt),所有这些都参与调停Th1细胞的招聘网站的组织损伤和调节血管生成的抑制(55,56)。CXCR3A是主要表达的趋化因子受体Th1效应细胞,细胞毒性CD8 + T细胞,激活B细胞和NK细胞(55)。此外,老鼠发现内皮细胞表达CXCR3 (57)。进一步的研究,利用黑色素瘤的小鼠模型,证实CXCR3的观察,表达内皮细胞angiostatic CXCR3配体的影响是必要的,尽管这些研究没有确定哪些CXCR3变体是必要的(58)。后来的研究表明,通过CXCR3B CXCR3配体阻止人类微血管内皮细胞的迁移和增殖在回应各种血管生成因素(59)。此外,在肺纤维化小鼠模型,CXCL11抑制血管重建CXCR3-dependent的方式(60)。老鼠收到博来霉素和治疗CXCL11降低了肝纤维化、肺内的血管生成减少,而这些减少可能会阻止使用CXCR3的特定抗体(60)。
肺有两个循环系统,一个支气管系统,来自体循环和肺系统,直接从肺动脉出现。证据在肺血管重建在不同病理条件,包括肺纤维化(61年- - - - - -64年)。支气管血管生成反应的循环是一个基本反应相关的肺血管阻力的变化,我们可以看到在肺动脉高压肺血管或损失(65年- - - - - -69年)。虽然老鼠缺乏支气管循环,体循环血管重建的可以提供高达15%的正常肺血流的实验结扎5到6天内肺动脉(65年)。仪器在调节血管生成的血管生成因子在这些条件下ELR被发现+科学家趋化因子(70年)。当前的教条是,肺循环血管重建潜力有限;然而,dut和同事最近证明了肺循环主要作用导致血管生成和建立一个新的血液供应移植肺组织(69年)。这些发现支持的概念在缺血性和/或低氧条件下,ELR+科学家趋化因子参与促进血管生成的肺癌和肺部的支气管和肺的发行量是重要的促进血管重建。
在IPF最初被Turner-Warwick血管重建,,当她检查患者的肺广泛间质纤维化之间的血管重建导致anastamoses发现全身和肺微脉管系统(61年)。Renzoni等人也观察到血管重建在IPF和fibrosing牙槽炎与系统性硬化症(相关联71年)。科斯格罗夫等人提供了进一步支持血管重建的概念在IPF时展示了相对缺乏血管成纤维细胞的焦点(72年)。有趣的是,他们还指出标志着周围的纤维化领域多血管成纤维细胞的焦点,许多地区严重的建筑变形异常血管。这些研究结果类似于Renzoni和支持异质性的概念多血管在IPF (73年)。这异质性并不奇怪,因为IPF定义的区域和时间异质性。
进一步研究发现,支气管肺泡灌洗液和IPF患者的肺组织血管生成的活动几乎完全归因于过度的血管生成ELR+科学家趋化因子的差别CXCL5 CXCL8和相对对这些angiostatic ELR- - - - - -科学家趋化因子CXCL10和CXCL11 (54,60,64年,74年,75年)。此外,似乎在IPF血管重建监管不同于结节病或警察(54,72年)。警察和结节病有更好的预后比IPF和研究,旨在了解不同的血管重建的规定这三种疾病可能导致小说的见解IPF的发病机制。
确定不平衡在这些血管生成的表达式和angiostatic科学家趋化因子与肺纤维化的发病机制相关,研究已经扩展到鼠标博来霉素模型。在这个模型中,有明确的证据广泛的血管重建在肺纤维化的发病机制(76年)。大量CXCL2和CXCL3 CXCL10和CXCL11 bleomycin-induced期间以肺肺纤维化和被发现是直接和负相关性,分别与纤维化的措施(77年,78年)。此外,当内源性CXCL2和CXCL3耗尽或当外源性CXCL10 CXCL11管理期间动物暴露在博来霉素,观察肺纤维化的显著衰减完全归因于降低肺血管生成(60,77年,78年)。综上所述,这些研究结果支持血管重建的观念促进纤维化的发展至关重要,血管生成和angiostatic因素,如科学家趋化因子,在这一过程的发病机制有重要的作用。
慢性肺损伤通常与提供有关组织修复,因为随着时间的推移持续或复发性侮辱促进基底膜完整性的丧失,进而导致失败的正常组织修复和纤维化的发展,是伴随着失去正常的肺结构。最近的研究在老鼠模型中增加了复杂性组织损伤和修复的这种模式表明循环祖细胞可以溢出和参与,与居民间充质细胞,修复过程(52,79年,80年)。循环祖细胞(年度"特别关注国")的存在改变了科学界的角度对肺修复。这些细胞能像祖细胞,溢出到肺和分化成不同的细胞谱系(42,79年,81年- - - - - -83年)。年度"特别关注国"被认为主要居住在大英博物馆,可以动员进入循环,随后溢出到一个新的组织microniche (42,52,79年,80年)。在他们的新microniche,年度"特别关注国"可以应对特定的环境因素,进行分化成特定的细胞谱系,融入新的微环境,功能组织方式(42,52,79年,80年)。
目前,有三种观点(一个古典和两个当代)对成纤维细胞的起源和myofibroblasts于肺组织,导致肺纤维化的发病机制(42,84年- - - - - -88年)。经典的概念是在肺组织损伤诱发的激活和分化人口居民间质成纤维细胞成myofibroblasts迁移到intraalveolar空间,增殖,并表达ECM成分,导致intraalveolar和间质性肺纤维化(86年- - - - - -88年)。另一个想法是,肺损伤能诱导上皮细胞向间质表型过渡(也就是说,获得成纤维细胞的表型和/或myofibroblasts) (84年,88年)。第三个概念是循环纤维细胞,来源于BM祖细胞,家庭和溢出的组织损伤和分化成myofibroblasts(网站42,52,80年,85年)。
虽然许多类型的细胞与组织损伤和修复,纤维母细胞和myofibroblast ECM的生成的关键作用。布克拉和同事发现独特的血源性纤维母细胞表达CD34、CD45、I型胶原和命名这些细胞纤维细胞(52)。尽管表达共同的白细胞抗原CD45,纤维细胞形态不同于白细胞(52)。纤维细胞可以从人口CD14培养+从外周血细胞分离(80年)。培养纤维细胞纺锤形,表达I型胶原蛋白,和CD14表达和对非特异性酯酶染色(也就是说,他们没有单核细胞和巨噬细胞)的特点;他们也缺乏表达的细胞表面标记上皮和内皮细胞(42,52)(图3)。纤维细胞在流通和文化表达波形蛋白纤维母细胞标记,胶原蛋白,胶原蛋白三世,纤连蛋白,但他们不表达CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 CD25、CD54 (52,80年,85年,89年)。此外,纤维细胞表达粘附分子CD11b CD18,常见的白细胞抗原(CD45) pan-myeloid抗原CD13、HLA-DR,造血干细胞抗原(CD34) (42,52,79年,80年,85年,89年)(图3)。纤维细胞在文化自然地表达α-SMA,这个表达式增加TGF-β或内皮素的存在,兼容的纤维细胞分化成myofibroblasts (42,79年,80年,85年,89年)。这是与亏损CD34的表达(42,79年,89年,90年)和CD45 (42),支持与分化的观点,这些细胞失去干细胞和常见白细胞标记。
标记与人类纤维细胞有关。人类纤维细胞表达ECM组件(I型胶原、III型胶原蛋白和波形蛋白)。他们也表达一系列的细胞表面标记,包括常见的白细胞抗原CD45,造血干细胞抗原CD34,粘附分子CD11b CD18, pan-myeloid抗原CD13、和CCR3趋化因子受体CCR5、CCR7和趋化因子受体CXCR4。
纤维细胞被发现在他们的行为和多向性的拥有几个函数相关的纤维化。他们是强大的装甲运兵车,可以招募和激活T细胞可能发挥作用的早期损伤导致纤维化的发展(91年)。纤维细胞可促进血管生成的生产各种血管生成因素(92年)。他们还生产各种细胞因子,是胶原蛋白的强有力的诱发者生产(85年,93年),已被证明在纤维化的发展发挥重要作用在肺纤维化动物模型(42,82年,83年)。有趣的是,罗哈斯和同事展示了完整的重要性BM的修复受伤的肺,这表明有一个人口的细胞在大英博物馆中重要的衰减的肺损伤和纤维化(94年)。同样奥尔蒂斯等人表明BM-derived间充质细胞有能力开发一个上皮表型和减弱bleomycin-induced肺损伤(95年)。具体条件刺激修复细胞的释放和招聘与fibrosis-promoting纤维细胞仍有待确定。
趋化因子受体在纤维细胞贩运到肺。经典的细胞贩运也描述了白细胞,但它是一个相对较新的调查纤维细胞的区域。的复杂的、多步骤的过程从大英博物馆白细胞贩运到组织涉及特定组合的趋化因子配体和趋化因子受体编排这些事件(96年)。在肺,不同的表达模式的趋化因子配体发生在定义点受伤后调解细胞包括白细胞和纤维细胞的招募。
人类纤维细胞表达趋化因子受体CC趋化因子受体3 (CCR3), CCR5, CCR7和趋化因子受体CXCR4 (42,80年,89年)。相比之下,老鼠纤维细胞表达CCR2, CCR7和趋化因子受体CXCR4 (42,80年,89年,97年)。纤维细胞表达趋化因子受体CXCR4迁移CXCL12在特定条件下体外,和CXCL12-CXCR4轴有一个重要的中介作用纤维细胞外渗到肺部纤维细胞可以导致肺纤维化的病理(图4)(42)。纤维细胞也CCR7表达,这是一种趋化因子受体,对直流和T细胞迁移很重要的CC趋化因子CCL19和CCL21 (98年)。CCR7和人口的纤维细胞表达CXCR4-expressing截然不同的纤维细胞已被确定在肺纤维化小鼠模型(42)。然而,肺内的趋化因子受体CXCR4的招聘+纤维细胞明显大于CCR7的肺内的招聘+纤维细胞(42)。同样,CCR2了扮演一个角色在纤维细胞的招募FITC-induced肺损伤的模型,这似乎是由CCL12 (82年,83年)。有趣的是,在肾纤维化模型,CCR7似乎有一个重要的角色在纤维细胞的招募到肾脏(99年)。因此,至少在老鼠,趋化因子受体CXCR4和CCR2似乎调解招聘肺纤维细胞,而CCR7可能重要的招聘纤维细胞肾(42,83年)。如果这些细胞确实能交通对人体肺部,成为活化,增殖,分化成myofibroblasts,防止他们的招聘将会影响肺纤维化的发病机制。
的角色CXCL12-CXCR4生物学轴在肺纤维化的纤维细胞外渗。Lung-derived因素(如gm - csf, g - csf和csf)生成的条件下肺损伤与大英博物馆扩大纤维细胞的数量在大英博物馆和动员纤维细胞表达趋化因子受体CXCR4进入循环。CXCR4-expressing交通通过循环和渗出液进入肺纤维细胞的趋化因子受体CXCR4配体CXCL12,生产在纤维化的发病机制。
纤维细胞导致肺纤维化。损耗的CXCL12 bleomycin-induced肺纤维化小鼠模型直接与沉积减少ECM和降低检测的细胞表达α-SMA肺(42)。这表明,纤维细胞直接导致肺纤维化的发展。在另一项研究中,摩尔和同事研究了纤维细胞的贡献在FITC-induced纤维化肺纤维化小鼠模型(83年)。在这项研究中,纤维细胞在支气管肺泡灌洗液和肺组织进行了分析。他们发现,纤维细胞的数量表示CCR2, CCR5, CCR7和趋化因子受体CXCR4。由鼠标CCR2纤维细胞的高表达的发现与了解人类纤维细胞,表达低水平的隔离后CCR2 (One hundred.)。纤维细胞与小鼠肺表示CCR2,转向CCR2配体,CCL2 CCL12,失去了表达CCR2在体外培养(83年)。纤维细胞招聘也被证明是减少Ccr2- / -老鼠暴露在肺内的FITC (83年)。肺纤维细胞的招募Ccr2- / -老鼠老鼠恢复如果收到CCR2-sufficient BM老鼠。相反,如果野生型老鼠了Ccr2- / -BM移植,老鼠免受FITC-induced纤维化(83年)。同样有趣的是,作者没有发现相同的结果与小鼠缺乏CCR2配体CCL2;他们发现CCL12最重要的招聘CCR2 CCR2配体+纤维细胞的肺在这个模型肺纤维化(82年)。然而,CCL12可能只是鼠标相关生物学,人类不同族体已被确认。
进一步证实纤维细胞可以分化成体内myofibroblasts,森和他的同事们研究了在嵌合小鼠皮肤伤口愈合只有BM-derived细胞表达绿色荧光蛋白。GFP+BM-derived纤维细胞在伤口coexpressed GFP和α-SMA,表明纤维细胞来自大英博物馆(101年)。BM-derived祖myofibroblasts也被发现在肺纤维化小鼠肺辐照后(102年)。桥本等人也用GFP嵌合模型和发现,博来霉素后管理,有丰富的GFP+肺成纤维细胞(103年)。令人惊讶的是,没有“绿色荧光蛋白”+myofibroblasts被检测到。尽管这项研究中,大多数纤维细胞的体外和体内研究表明,纤维细胞从末梢循环最终开发一个α-SMA招募+表型,为小鼠肺纤维化的发展。这是符合人类纤维细胞的体外研究,因此可想而知,纤维细胞有助于人类的肺纤维化的发病机制。有趣的是,它最近表明,趋化因子受体CXCR4和CCR7表达在人类肺纤维化标本(104年,105年)。杨等人证明了增加CXCL12和趋化因子受体CXCR4的表达在家族和零星的肺纤维化与正常标本(相比105年)。相比之下,蔡等人描述CCR7但不是趋化因子受体CXCR4的表达增加IPF标本与正常肺组织邻近肿瘤(104年)。正常标本作为控制的不同在这两个研究(104年,105年)或许可以解释研究结果的差异。因此,虽然没有直接证据作用的纤维细胞在人类肺纤维化的发病机制,配体和受体的存在所必需的纤维细胞的招募是间接证据起着重要的作用。
正常伤口修复需要一个协调的事件序列,包括血管生成和招聘的纤维细胞,治疗完成时回归。相比之下,纤维化的发展与异常修复有关,胶原沉积的持久性,血管重建的发展。科学家趋化因子是一种独特的细胞因子家族有可能调节纤维细胞招聘和血管重建。科学家趋化因子可以表现出血管生成或angiostatic生物活性,和平衡的表达似乎是重要的血管重建的规定与肺部慢性fibroproliferative疾病有关。同样,在间质纤维细胞分化谱系的能力创造了一个小说范式与他们的角色在介导肺纤维化有关。CXCL12-CXCR4生物轴或其他chemokine-chemokine受体相互作用似乎是重要的交易和纤维细胞外渗到肺肺纤维化的发病机制(图中4)。
然而,几个问题仍有待回答,比如什么其他信号参与纤维细胞的招聘吗?人类和小鼠之间信号的不同?什么因素和信号通路参与纤维细胞的分化成myofibroblasts吗?肺部的microniche确定纤维细胞分化成myofibroblast或其他间叶细胞谱系细胞?此外,它还有待确定,类似于小鼠模型,有独立的种群BM-derived细胞重要的修复,而不是促进纤维化。如果确实有不同的种群BM-derived间充质细胞,什么因素参与这些不同人群的招聘吗?所有这些问题我们对纤维化的理解是至关重要的,也应该是为了解决设计纤维细胞功能和血管重建治疗策略变薄,从而防止它们导致肺纤维化疾病。
这项工作是由国家卫生研究院的基金支持部分HL66027, HL087849, P50 HL67665, CA87879 (m . Strieter)和HL03906 P50 HL67665 AR 055075(议员基恩)。
使用非标准缩写:创新领导力,CC趋化因子配体;CCR, CC趋化因子受体;警察,不明原因引起的组织肺炎;中国共产党,循环祖细胞;CXCL科学家趋化因子配体;CXCR,科学家趋化因子受体;IPF特发性肺纤维化;摘要本文,通常的间质性肺炎。
利益冲突:作者宣称没有利益冲突的存在。
参考信息:j .中国。投资。117年:549 - 556 (2007)。doi: 10.1172 / JCI30562。
肝纤维化模型:探索的动态特性在实体器官炎症和修复约翰·p·Iredale
肝纤维化模型:探索的动态特性在实体器官炎症和修复约翰·p·Iredale
科学家趋化因子在肺纤维化的作用罗伯特·m·Strieter et al。
科学家趋化因子在肺纤维化的作用罗伯特·m·Strieter et al。
传染性疾病、先天免疫反应和纤维化Alessia Meneghin et al。
肝纤维化、眼睛的疾病马丁•弗里德兰德
ECM重塑在高血压心脏病布拉德福德·c·伯克等。
系统性硬化病:多系统被纤维化疾病约翰·巴尔加等。
常见的和独特的机制调节各fibroproliferative纤维化疾病托马斯·a·韦恩