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作者的从属关系
相应的作者
通信:Mitsuru Adachi博士
国际卫生福利大学,山诺医院
南港区南香山1-3-1-2106
东京107-0062(日本)
电子邮件adachim.iard@gmail.com
关键词:哮喘恶化Anti-interleukin-5受体嗜酸性粒细胞Benralizumab嗜酸性的哮喘
背景:气道嗜酸性粒细胞被认为在哮喘的发病机制中起重要作用。白细胞介素-5被认为是嗜酸性粒细胞发育、增殖和激活的关键细胞因子。Benralizumab是一种抗白细胞介素-5受体α单克隆抗体,可消耗血液和气道嗜酸性粒细胞。我们在韩国和日本进行了一项2a期研究,以评估benralizumab在东亚人群中的效果。主要目的是评估苯那利珠单抗在过去一年中使用中/高剂量吸入糖皮质激素和长效β治疗未控制的嗜酸性粒细胞性哮喘(2-6次发作)的疗效2受体激动剂。方法:这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。受试者(n = 106)被随机分为四组:安慰剂(n = 27)或benralizumab 2 mg (n = 27)、20 mg (n = 26)和100 mg (n = 26)。Benralizumab或安慰剂分别于第0周(第1天)、4、8、16、24、32和40周皮下注射。主要终点为第52周时的哮喘加重率。结果:与安慰剂组相比,使用2,20或100 mg benralizumab治疗的哮喘加重率分别降低了33、45或36%。在接受benralizumab治疗的受试者中,1秒用力呼气量的平均变化百分比随着三种剂量的增加而增加。结论:Benralizumab可减少成人嗜酸性粒细胞性哮喘患者的哮喘加重,改善肺功能和哮喘控制。
©2016 S. Karger AG,巴塞尔
哮喘是一个全球性问题,估计有3亿人受影响[1,2,3.].吸入糖皮质激素(ICS)和长效β2-激动剂(LABA)被广泛用于治疗哮喘;然而,也有一些持续性哮喘病例,ICS和LABA联合治疗不能充分控制。对于这些患者,抗ige抗体(omalizumab)可与口服皮质类固醇联合使用。近年来,临床研究一直在进行,以确定与哮喘有关的细胞因子、趋化因子和受体,以开发新的治疗方法[4].
研究表明,在包括哮喘在内的各种疾病的炎症部位,嗜酸性粒细胞的数量增加。嗜酸性粒细胞释放的主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等对组织有毒性的蛋白质,使上皮黏膜脱落,增加气道高反应性,从而引起气道狭窄和慢性气道炎症[5].
哮喘持续嗜酸性气道炎症被认为会增加随后恶化的风险[6,7,8,9].此外,已知白介素(IL)-5对于嗜酸性粒细胞的发育、增殖和激活是必不可少的。因此,近年来,针对IL-5及其受体的抗体在哮喘治疗中的临床应用已被考虑[10,11].事实上,针对IL-5的单克隆抗体,如mepolizumab和reslizumab,已被证明可以减少ICS和LABA不能充分控制的中重度哮喘患者的血液和痰中嗜酸性粒细胞[12,13,14,15].
Benralizumab是一种人源化IgG1κ单克隆抗体,靶向人IL-5受体α [16],在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达[10,16,17,18].在体外,benralizumab表现出增强的抗体依赖细胞介导的细胞毒性,并诱导靶细胞凋亡[16].两项针对特应性或嗜酸性粒细胞性哮喘受试者的研究表明,benralizumab可耗尽血液中的嗜酸性粒细胞[19,20.]以及在气道黏膜和痰中[20.].
最近,MedImmune赞助的一项benralizumab 2b期研究(ClinicalTrials.gov NCT01238861)证明了在欧洲和北美和南美国家重复剂量皮下注射benralizumab治疗成人哮喘的有效性和安全性[21].我们在韩国和日本(ClinicalTrials.gov NCT01412736)对疑似嗜酸性粒细胞增加的哮喘患者进行了类似设计的2a期研究,以证明东亚人群和非亚洲人群之间相似的疗效和安全性。
这项2a期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围、多中心研究于2011年8月至2013年7月在韩国和日本的32个地点进行。该方案由每个研究地点的机构审查委员会批准。所有受试者在参与研究前均提供书面知情同意书,研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则。
嗜酸性哮喘定义为ELEN指数阳性,痰中嗜酸性粒细胞≥2%或FeNO≥50 ppb。ELEN指数被开发为痰嗜酸性粒细胞水平≥2%的替代标记物[21].由Pizzichini等人按照当地程序在临床地点收集痰液,并使用改进的方法进行处理。[22].接受中至高剂量ICS/LABA联合疗法治疗的20至75岁哮喘成人[1参加这项研究至少1年。参与者在过去一年中有2-6次急性发作的记录,需要使用全身皮质类固醇治疗(额外使用>15 mg/天强的松治疗,或其他类似剂量的药物,至少连续3天)。符合条件的受试者在1秒内进行支气管扩张剂前的早晨用力呼气量(FEV)1)≥40%但<90%,哮喘控制问卷(ACQ-6)评分≥1.5 [23,24,25]在筛选过程中至少两次。受试者还必须证明支气管扩张剂后的FEV1可逆性≥12%,≥200 ml,或对乙酰胆碱刺激有阳性反应(PC20.≤8 mg/ml) [26].排除吸烟史≥10包年或目前吸烟的受试者。
筛选时将受试者分为ELEN指数阳性,痰中嗜酸性粒细胞≥2%或FeNO≥50 ppb。ELEN指数被开发为痰嗜酸性粒细胞水平≥2%的替代标记物[21].使用血液分析仪在抗凝血剂乙二胺四乙酸处理的全血中局部测量全血计数。这些数据被用来计算每个受试者的ELEN指数。每位受试者的ELEN指数结果被转移到一个中央的交互式网络响应系统,以确保随机分配到适当的层次。
在本研究中,在预先指定的亚组分析中,根据血液嗜酸性粒细胞临界值≥300个细胞/µl对所有受试者进行了分组。这种方法与benralizumab随机临床2b期研究收集的数据分析一致(ClinicalTrials.gov NCT01238861)。
受试者按国家(韩国/日本)和基线ICS剂量(中/高)进行分层。嗜酸性粒细胞增多的受试者使用中央交互式网络反应系统随机接受安慰剂或2,20或100mg benralizumab(1:1:1: 1:1)。研究药物以盲法每4周皮下注射一次前三次[第0周(第1天)、4和8周],然后每8周(第16、24、32和40周)注射一次。受试者从筛查期开始到第52周保持相同剂量的ICS/LABA。
哮喘加重被定义为哮喘症状加重,需要全身类固醇治疗至少3天[27].其他评估包括肺功能、ACQ-6评估的哮喘控制[23,24], FeNO测量和外周血嗜酸性粒细胞计数。FeNO使用Niox Mino (Aerocrine AB, Solna,瑞典)进行测量。使用现场设备进行肺活量测定。呼气峰值流量(PEF)使用Personal Best Peak flow Meter (Phillips, n.j., USA)测量。通过记录不良事件监测安全性和耐受性。疗效评估一直进行到第52周,之后再对受试者进行至少16周的随访,以监测安全性。
主要终点是年哮喘加重率,其中年哮喘加重率定义为从第0周(第1天)到第52周的哮喘加重次数。探索性终点包括血液嗜酸性粒细胞计数。
由于样本量的限制,本研究的目的不是为了证明统计学意义。样本量(n = 100)是考虑韩国和日本研究的可行性而确定的。因此,没有进行正式的统计检验来评估安慰剂组和活性剂量组之间的差异。
完整分析集(FAS)包括所有接受任何剂量研究产品的随机受试者。在FAS人群中进行了疗效终点的初步分析。此外,对基线血嗜酸性粒细胞计数≥300细胞/μl的受试者进行了探索性疗效分析。
本研究共将100名受试者随机分为4组,每个治疗组25名受试者。假设10%的受试者退出研究,每组22名受试者进行疗效评估。主要目的是评估benralizumab(2,20和100 mg)与安慰剂的疗效,使用年度哮喘加重率。我们假设约50%的受试者接受高剂量ICS,基线时每年的急性加重率为1.95次/年,50%的受试者接受中剂量ICS,基线时每年的急性加重率为1.56次/年。此外,我们假设使用100 mg benralizumab治疗的受试者,无论基线ICS使用情况如何,与安慰剂相比,每年的恶化率将降低40%。基于这些假设,在1000个模拟试验中,22个受试者/组的样本量在100 mg benralizumab治疗组与安慰剂组之间实现了40%或更大的差异(48.1%的概率),在81.3%的概率中实现了25%或更大的差异。
年哮喘加重率定义为截至第52周观察到的哮喘加重次数。如果受试者在第52周之前停止治疗,则根据以下公式计算该受试者每年的哮喘加重率:观察到的哮喘加重次数/观察天数× 364。
在初步分析中,总结了每个治疗组每年的哮喘加重率。在探索性分析中,以基线ICS剂量状态(中剂量vs.高剂量)为协变量,通过负二项回归分析比较贝那利单抗(2,20和100mg)与安慰剂的哮喘加重率。不同的随访时间通过偏移选项进行调整。多剂量和亚组分析不应用多重调整。
各治疗组总结次要疗效终点。对缺失数据不进行归因。
主题
共有106名受试者被随机化,其中103人接受了治疗,并被纳入FAS人群(图2)。1).在嗜酸性粒细胞阳性队列中,87/ 106(82.1%)受试者ELEN指数阳性,54/106(50.9%)受试者FeNO水平≥50 ppb, 39/42(92.9%)受试者1)痰嗜酸性粒细胞计数≥2%。在所有受试者中,81名受试者的基线血嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/µl, 22名受试者的基线血嗜酸性粒细胞计数<300个细胞/µl。
研究对象流程图。
两组患者的人口学特征和临床特征基本相似(见表2)1).所有组间在人口统计学和其他基线特征上没有明显的不平衡。基线时,63名(61.2%)受试者服用高剂量ICS。
人口统计学和其他基线特征(FAS人群)
恶化的速度
在第52周,与安慰剂组相比,使用2,20或100 mg benralizumab治疗时,年恶化率分别降低了33、45和36%。在血液嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μl的亚组中,当使用2 g、20或100 mg benralizumab治疗时,与安慰剂组相比,加重程度分别减少了61、61和40%(表2)2;无花果。2).100mg组的一名受试者在开始给药12天后因哮喘加重退出研究,年加重率计算为每年30.3次。这导致100mg剂量组的年平均加重率降低率较低。每个治疗组累积加重次数的时间过程显示安慰剂组和主动剂量组之间的明显差异(图2)。3.).
FAS和基线血嗜酸性粒细胞计数≥300细胞/µl的受试者哮喘加重
FAS人群和基线血嗜酸性粒细胞计数≥300/μl的受试者哮喘加重率。柱状图上方的百分比值表示每个人群与安慰剂组相比的减少率。
累积性加重(FAS)的时间进程。
首次哮喘加重的时间
图中显示了哮喘首次发作时间的Kaplan-Meier曲线4.随着贝那利珠单抗剂量的增加,首次哮喘加重的中位时间延长,安慰剂组为152天[95% CI 34至n.a.a(不适用)],2mg组为204天(95% CI 106-358), 20mg组为281天(95% CI 103.0至n.a.a), 100mg组为n.a.a (95% CI 184.0至n.a.a)。
首次哮喘加重(FAS)的时间。
肺功能:FEV1和早晨PEF
接下来我们评估了预测FEV的改善情况1从基线到第52周。预测FEV的平均变化百分比1第52周时,安慰剂组为12.0%,2 mg benralizumab组为9.9%,20 mg benralizumab组为6.7%,100 mg benralizumab组为25.6%3.).在安慰剂组中,预测FEV的平均变化百分比1在研究开始后没有明显改善,尽管在第52周略有增加。在贝那利珠单抗组,平均预测FEV1在整个研究期间,在所有剂量下都有所增加。在2毫克组中,预测FEV的平均百分比变化1与基线相比,第4周为19.6%,此后保持在≥15%左右。在20毫克组,预测FEV的平均变化1第16周时为17.1%,此后保持在15%左右。在100毫克组,预测FEV的平均变化1第4周为18.8%,此后保持在25%左右。5).
疗效端点
预测FEV的平均变化百分比1从基线到第52周(FAS)。数据以平均值±标准差表示。
安慰剂组、2、20和100 mg剂量组早晨(m)PEF从基线到第52周的平均百分比变化分别为9.4、15.2、15.0和16.2%(表2)3.).在安慰剂组中,mPEF的平均变化百分比随着时间的推移而增加,但在整个治疗期间变化保持在10%以下。在20毫克组中,整个研究期间mPEF的平均变化百分比约为10%。在2毫克和100毫克组中,mPEF的平均变化百分比保持在大约15%或更多(图。6).
mPEF从基线到第52周的平均变化百分比(FAS)。数据以平均值±标准差表示。
哮喘控制问卷
比安慰剂组,贝那利珠单抗组的平均ACQ-6评分下降更快。从第8周开始,2 mg组平均ACQ-6评分降低≥0.5,20和100 mg组从第4周开始,平均ACQ-6评分发生显著临床变化(表5)3.;无花果。7).
从基线到第52周(FAS)的平均ACQ-6评分。
血液嗜酸性粒细胞计数
在所有贝那利珠单抗组中,第一次给药后外周血嗜酸性粒细胞计数显著减少。外周血嗜酸性粒细胞平均计数由基线时的563.6 ~ 823.8个细胞/μl下降到第1周的1.6 ~ 7.1个细胞/μl,第4周各组进一步下降到0.4个细胞/μl,然后保持在0个细胞/μl左右。2毫克组的细胞计数在第16周或之后有所恢复。在每个benralizumab组中,血液嗜酸性粒细胞计数在第68周几乎恢复到基线水平。8).
平均嗜酸性粒细胞计数(FAS)。数据以平均值+标准差表示。
在安全人群中进行安全性分析。安全人群包括所有接受任何剂量研究产品的受试者。在所有队列中,超过90%的受试者报告了治疗发生的不良事件(安慰剂,96%;2毫克,96%;20毫克,92%;100毫克,96%)。贝那利单抗联合组中5%或以上受试者发生的不良事件,无论因果关系如何,见表4.贝那利珠单抗组30%或以上受试者发生的不良事件为鼻咽炎、注射部位反应和上呼吸道感染。在安慰剂组中,超过30%的受试者也发生了鼻咽炎和上呼吸道感染。两名接受benralizumab治疗的受试者因支气管炎/过度劳累和注射部位反应而停用。大多数不良事件的严重程度为轻至中度。
治疗发生的不良事件(安全人群)
安慰剂组26名研究对象中有5名(19%),2-mg benralizumab组26名研究对象中有5名(19%),20-mg组25名研究对象中有4名(16%),100-mg组26名研究对象中有3名(12%)发生严重不良事件。哮喘是最常见的严重不良事件,安慰剂组有2名受试者(8%),2mg benralizumab组有4名受试者(15%),20mg组有1名受试者(4%),100mg组有2名受试者(8%)。没有人死亡。
在韩国和日本对嗜酸性粒细胞性哮喘患者进行的2a期研究中,我们可以显示累积加重的时间过程、哮喘首次加重的时间和血液嗜酸性粒细胞计数的剂量-反应。与安慰剂相比,Benralizumab显示哮喘加重率降低,并且有改善FEV的趋势1和mPEF剂量分别为20和100 mg。在治疗期间,所有剂量的血液嗜酸性粒细胞计数都已耗尽,并在最后一次给药后约28周几乎恢复。然而,哮喘加重率,FEV1mPEF和ACQ-6均未表现出明显的剂量效应。安全性显示,前3次每4周服用2 - 100 mg benralizumab,然后每8周服用4次额外的剂量是可以接受的。
在MedImmune赞助的2b期研究(ClinicalTrials.gov NCT 01238861)中,在基线血嗜酸性粒细胞水平≥300细胞/μl的受试者中,接受2、20和100 mg benralizumab的受试者的年恶化率分别为-7、57和43%。FEV的变化1从基线开始,所有活性剂量在0.16到0.2升之间。这些结果证明了重复剂量皮下贝那利珠单抗在欧洲和北美、南美的成人哮喘患者(基线血嗜酸性粒细胞水平≥300细胞/μl)中的有效性和安全性。21].因此,我们在目前2a期研究中使用基线血嗜酸性粒细胞≥300细胞/μl的受试者对疗效终点进行了亚组分析。在亚组分析中,与安慰剂组相比,使用2,20或100 mg benralizumab治疗的年恶化率分别降低了61、61和40%。我们2a期研究的结果重复了MedImmune在20和100 mg剂量组的2b期研究的结果,表明benralizumab不仅对欧洲和美国人群有效,而且对东亚人群也有效,如韩国和日本。基于这些发现,我们现在正在韩国和日本进行两项更大规模的三期研究(ClinicalTrials.gov NCT01914757和NCT01928771),作为benralizumab全球哮喘三期计划的一部分。
作者感谢所有参与研究的患者、研究人员和现场工作人员。我们也感谢阿斯利康和MedImmune的同事为这项研究提供的科学建议。
h.s.p.、m.k.k.和K.O.没有可能导致利益冲突的财务或其他问题。M.A.报告的个人费用以外提交的工作,从协和客子麒麟有限公司,勃林格殷格翰,葛兰素史克,诺华,安斯泰来和鸟名药业。Y.T.报告了Kyowa Hakko Kirin Co. Ltd、Teijin Pharma、Ono Pharma和Kyorin Pharma提交的工作之外的个人费用。N.I.和T.N.为京和哈科麒麟株式会社的全职员工。
韩国:亚洲大学医院(Park Hae-Sim)、忠北大学医院(mii - kyeong Kim)、三星医院(Byung-Jae Lee)、峨山医院(You-Sook Cho)、顺天乡大学富川医院(Chun - sik Park)、首尔大学医院(Sang-Heon Cho)、梨花女子大学木洞医院(Young-Joo Cho)、全南大学医院(Young-Il Koh)。
日本:昭和大学医院(田中明彦)、帝京大学医院(山口正雄)、Dokkyo医科大学Koshigaya医院(广典佐原)、静冈县医院组织、静冈县总医院(白井俊博)、东成总医院(谷口博之)、近畿大学医院(佐野博之)、广岛大学医院(春田吉典)、福冈国立医院(下田照惠)、长崎大学医院(松苏广人)、熊本大学医院(hirosugu Kohrogi),中谷医院(Yuji Nakatani),国家全球健康和医学中心(Motoyasu Iikura), Ora医院(Masahiro Hashimoto),神户大学医院(Yoshihiro Nishimura),岸和田市立医院(Motokazu Kato),大垣市立医院(Jo Shindoh),国立医院组织相模原国立医院(Masami Taniguchi),藤田卫生大学班班坦Hotokukai医院(Takahiko Horiguchi),京都大学医院(松本久子),丰田纪念医院(Yasuteru Sugino),横滨市港区红十字医院(中村洋一),神田诊所(金子敬弘),东野中野诊所(小林宏之),医疗公司Choryokai Idaimae Minami Yojo Naika(田中浩)。
百分比表示痰中嗜酸性粒细胞计数≥2%的受试者与接受痰检的受试者的比例。
收稿日期:2015年8月11日录用日期:2016年2月18日在线发布时间:2016年4月21日版本发布日期:2016年6月
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2016年,Vol.1693号
2016年6月
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