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作者的从属关系gydF4y2Ba
相应的作者gydF4y2Ba
Ramon Orriols博士gydF4y2Ba
赫罗纳大学医院肺脏科,约瑟普·特鲁塔医生gydF4y2Ba
Avinguda de França, s/ngydF4y2Ba
ES-17007赫罗纳,加泰罗尼亚(西班牙)gydF4y2Ba
电子邮件raorriols.girona.ics@gencat.catgydF4y2Ba
关键词:gydF4y2Ba 铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非囊性纤维化支气管扩张gydF4y2Ba根除治疗gydF4y2BaNebulised妥布霉素gydF4y2Ba
背景:gydF4y2Ba没有前瞻性研究评估早期根除治疗gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非囊性纤维化(CF)所致支气管扩张的定植。gydF4y2Ba目的:gydF4y2Ba目的:评价经短疗程静脉抗生素治疗后3个月的妥布霉素雾化治疗对根治性牙周炎的疗效gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非CF型支气管扩张的临床意义gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染。gydF4y2Ba方法:gydF4y2Ba一项为期15个月、单盲、随机研究在一所高等大学医院进行,包括35名患者。在隔离了gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba在14天的头孢他啶和妥布霉素静脉治疗中,患者接受每日两次300 mg的妥布霉素雾化治疗或3个月的安慰剂治疗,此后随访12个月。gydF4y2Ba结果:gydF4y2Ba中位时间到复发gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba妥布霉素组的感染率高于安慰剂组(p = 0.048, log-rank检验)。在研究结束时,54.5%的患者无此症状gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba妥布霉素组为29.4%,安慰剂组为29.4%。与安慰剂组相比,妥布霉素组的病情加重次数(p = 0.044)、住院次数(p = 0.037)和住院天数(p = 0.034)均较安慰剂组低。在比较两组时,在妥布霉素组的大多数其他研究参数中观察到一种全局的、非显著的改善趋势。妥布霉素组支气管痉挛明显。gydF4y2Ba结论:gydF4y2Ba我们的研究表明,3个月的妥布霉素雾化后静脉抗生素疗程可预防支气管感染gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba对非cf型支气管扩张有良好的临床效果。gydF4y2Ba
©2015 S. Karger AG,巴塞尔gydF4y2Ba
囊性纤维化(CF)患者,慢性支气管gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba感染与肺功能恶化及发病率和死亡率增加有关[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].早期发现感染gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba对CF患者的治疗可能是重要的,因为某些抗生素治疗已被证明在预防或延迟慢性支气管感染方面是有用的gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba].虽然最有效的治疗方法尚未确定,但根除gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba似乎更有可能使用模糊抗生素的策略[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
在慢性支气管感染的发展过程中出现广泛的肺部疾病和严重的支气管阻塞gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非cf型支气管扩张患者[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].住院人数增加[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba],生活质量更差[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]及肺功能迅速下降[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba与感染其他细菌的患者相比,在这些患者中也更常见。因此,就像发生在CF患者中的慢性支气管感染一样gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非cf是一种严重且类似的并发症。慢性支气管感染的适当抗生素吸入治疗gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba结果减少gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba痰液密度明显改善。然而,在慢性支气管感染中根除这种微生物是不可能的[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba或很难实现[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba].基于CF研究的结果,英国胸科学会建议尝试早期根除gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba口服环丙沙星,二线静脉或雾化抗假单菌抗生素治疗[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba].然而,据我们所知,没有前瞻性研究评估根除gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba在非cf患者痰中首次分离后。事实上,最近关于吸入抗生素治疗下气道感染的综述敦促评估这种微生物在非cf型支气管扩张中的早期根除[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
本研究的目的是评估在短暂的静脉抗生素疗程后,使用妥布霉素雾化治疗3个月的疗效gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非cf型支气管扩张。这项前瞻性研究也检查了这种根除治疗的结果。gydF4y2Ba
在一所高等大学医院进行了一项为期15个月的单盲随机研究。2006年3月至2009年3月纳入患者。35例年龄超过18岁的非cf型支气管扩张患者在第一次分离后被招募gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba痰中(图;gydF4y2Ba1gydF4y2Ba).高分辨率胸部CT诊断为支气管扩张。在西班牙,汗液测试和血液分析对最常见的CF突变呈阴性[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba].根据我院标准临床方案对患者进行随访,大约每3个月进行一次痰标本培养分析。排除标准为:感染其他革兰氏阴性非发酵细菌,粘液样gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba或对研究中使用的任何抗生素具有耐药性的微生物,同时使用喹诺酮类药物,大环内酯类药物的慢性治疗,以及肾脏和听觉功能测试结果异常。gydF4y2Ba
受试者在随机试验各阶段的流程图。gydF4y2Ba
当gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba所有患者均在初检后4周内静脉给予头孢他啶和妥布霉素14天治疗。在计算机生成随机数进行随机分组之前,由医院药学人员对雾化妥布霉素进行耐受性测试。盲法治疗分配直到研究完成。由医院工作人员指导患者进行准备和雾化技术。静脉注射治疗后,一组接受300 mg妥布霉素(Tobi®)雾化治疗,每日两次,持续3个月,而另一组接受0.9%氯化钠溶液组成的安慰剂治疗。在雾化妥布霉素前约1小时使用短效支气管扩张剂。吸入治疗使用喷射喷雾器(Pari LC Plus®;Pari, UK),配备高流量压缩机(CR 60;medical - aid, UK),已被证明对吸入妥布霉素(Tobi®)有用[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba].由英国胸科学会制定的有关使用喷雾器的指引亦已符合[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba].两组患者均接受为期12个月的无治疗随访。gydF4y2Ba
在前3个月,所有患者每月进行一次控制,之后的5、7、9、12和15个月。记录了病情恶化的次数、入院次数和住院天数。在病情加重的情况下,允许补充使用口服抗生素,加重的定义为更频繁的咳嗽、更严重的呼吸困难以及痰量和脓性增加[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba].入院的决定是由急诊科的一名医生做出的,他对这项研究并不知情。在每个对照组的抗生素雾化前以及在病情加重或住院的情况下采集血液和痰样本。进行定量细菌培养和妥布霉素敏感性测定。痰标本革兰氏染色[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]和微生物学研究。所有样品均在血琼脂、McConkey和Saboraud培养基中进行常规培养,并在巧克力琼脂中进行半定量培养,循环校准gydF4y2Ba6gydF4y2Ba检测每毫升样品的菌落形成单位。分离出的微生物采用标准化或自动化方法进行鉴定,并根据Kirby-Bauer技术制作抗生素图谱[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba].用力肺活量(FVC),第一秒用力呼吸量(FEV)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba) -均按美国胸科学会的标准进行[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba] - pgydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和PgydF4y2Ba有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在研究开始和结束时进行了测试。双耳听觉敏锐度测量频率在500至8000赫兹之间[gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]及圣乔治呼吸系统问卷[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]也进行了表演。gydF4y2Ba
为了人口统计目的,结果用平均数和标准差表示。配对学生t检验用于比较平均数(必要时,Mann-Whitney U检验)。的χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba用Fisher精确检验(适当时用Fisher精确检验)来比较比例。采用SPSS软件包18.0版本(SPSS Inc., USA)进行统计分析。单转归比较,治疗效果被认为是显著的,p值≤0.05。gydF4y2Ba
瓦尔德希布伦医院大学伦理委员会(Comitè Ètic d'Investigació Clínica;156/2005)。所有纳入研究的患者都获得了书面知情同意。gydF4y2Ba
纳入研究的35例患者被分成两组,两组患者在研究开始时、静脉注射后和雾化治疗前的任何临床特征均无统计学差异(表1)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba).5例患者在吸入妥布霉素治疗的第一个月因支气管痉挛退出。这些患者的FEV较差,但无统计学意义(p = 0.052)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba与其余30例研究患者相比(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba).安慰剂组的另外两名患者在第一个月放弃了研究。gydF4y2Ba
研究人群的基线临床特征gydF4y2Ba
登记时(基线期)因支气管痉挛而退出的患者以及其他纳入研究的患者的特征gydF4y2Ba
患者的自由比例gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba第一个月,妥布霉素组为90.9%,安慰剂组为76.5%;在研究结束时,这些值分别为54.5和29.4%。数字gydF4y2Ba2gydF4y2Ba显示有统计学意义的累积定植率gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba两组比较(p = 0.048)。gydF4y2Ba
时间的Kaplan-Meier图的递归gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba使用妥布霉素吸入溶液或安慰剂治疗的非cf支气管扩张患者。妥布霉素组的中位复发时间明显高于安慰剂组(p = 0.048, log-rank检验)。gydF4y2Ba
与安慰剂组相比,妥布霉素组的病情加重次数和住院天数明显减少。抗生素的使用(口服,非肠道)天数在安慰剂组更长,但无统计学意义(p = 0.052)。与安慰剂组相比,吸入妥布霉素组研究的大多数其他参数显示出了一种全球的——尽管在统计上不显著——改善趋势。因此,从入组到研究结束,白细胞计数、红细胞沉降率、c反应蛋白水平、FEV的平均变化没有显著差异gydF4y2Ba1gydF4y2Bafvc, pgydF4y2BaOgydF4y2Ba2gydF4y2Ba和PgydF4y2Ba有限公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(表gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)或在生活质量问卷的四个量表的得分(表gydF4y2Ba4gydF4y2Ba).gydF4y2Ba
妥布霉素雾化溶液与安慰剂治疗效果比较gydF4y2Ba
圣乔治呼吸量表评分gydF4y2Ba
Tobramycin-resistantgydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba研究期间痰中未检出。然而,在妥布霉素组2例患者的痰培养中发现了其他机会性微生物[gydF4y2BaStenotrophomonas maltophiliagydF4y2Ba(1例);gydF4y2Ba无色菌xylosoxidansgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba假单胞菌putidagydF4y2Ba(1例)]和安慰剂组6例痰培养中[gydF4y2Ba荧光假单胞菌gydF4y2Ba(1例);gydF4y2Ba美国maltophiliagydF4y2Ba(2例);gydF4y2Ba曲霉属真菌gydF4y2Ba种虫害和gydF4y2Ba诺卡氏菌属gydF4y2BaSpp . 1例;gydF4y2Ba美国maltophiliagydF4y2Ba,gydF4y2Ba曲霉属真菌gydF4y2Ba种虫害和gydF4y2BaComamonasgydF4y2BaSpp . 1例;gydF4y2Ba无色菌anthropigydF4y2Ba而且gydF4y2Ba美国maltophiliagydF4y2Ba(1例)。gydF4y2Ba
两组均未见听觉敏锐度变化。在整个研究期间,所有患者的血清肌酐浓度都保持在正常范围内。gydF4y2Ba
本研究基于慢性支气管感染的假设gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非CF支气管扩张之前有一段与CF相似的首次和间歇性感染[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba],并且这种微生物可以通过适当的抗生素治疗而被消灭。因此,慢性支气管感染与gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba,非cf型支气管扩张患者最不利的事件之一[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,也许可以避免,或者至少可以推迟。据我们所知,这是第一个随机、安慰剂对照研究,提供证据表明早期根除治疗gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba对非cf型支气管扩张可能有效。gydF4y2Ba
许多非CF型支气管扩张的治疗方案来自于CF患者的管理。然而,CF人群获益的证据[gydF4y2Ba25gydF4y2Ba并不总是在不同的非cf型支气管扩张人群中转化为同等的益处[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba].在这项研究中,我们已经表明,在静脉注射妥布霉素和头孢他啶15天后,雾化妥布霉素3个月对根除是有效的gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba在非cf支气管扩张患者痰中首次分离该微生物后。我们没有包括粘液样患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba,因为,与非粘液类相比gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba,这种表型对抗生素产生了障碍,降低了氨基糖苷类的生物活性[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba],因此,与较低的根除治疗成功率有关[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba].抗生素治疗在本研究中导致根除gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba第一个月90.9%的患者,54.5%的患者在15个月时保持清除。在最近的一项回顾性研究中,对非cf型支气管扩张患者采用不同的抗生素治疗方案结合3个月的雾化粘菌素治疗,其根除率与最初观察到的80%和14.3个月时的54.2%相似[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba].都在以前的[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba在我们的研究中,数字在早期下降得非常快,然后达到某个平台期。我们不知道长期的抗生素治疗是否有助于保持gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba在这个治疗之后,根除达到了。初发性感染的治疗研究gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba根据患者选择标准、治疗方案和结果措施描述了根除时间的差异[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba].然而,这种疾病的长期根除率[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31gydF4y2Ba,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]似乎高于我们研究中非cf型支气管扩张患者的结果。一些潜在的因素可以解释根除效果的差异gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba从这两个人群的呼吸道。非cf型支气管扩张患者,感染gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba发生于患有较严重肺部疾病及支气管梗阻的人[gydF4y2Ba4gydF4y2Ba].因此,一方面,更严重的肺部炎症和/或肺组织损伤可能会限制根除的能力gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba,而另一方面,当气道阻塞加重时,雾化抗生素的分布可能减少,药物可能无法到达感染部位。此外,有研究表明,年轻CF患者下气道妥布霉素的清除可能较慢,这可能进一步有利于清除gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba在这个人群中[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
我们的研究表明,抗生素根除治疗具有显著的临床影响,显著减少了病情恶化、住院天数和数量,并在接受该治疗的患者中观察到所有其他研究参数都有改善的趋势。相比之下,关于早期干预对慢性纤维瘤的临床益处的令人信服的证据非常少[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba],已有人建议年轻CF患者早期感染gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba通常症状较轻,肺部疾病较轻,这可能导致结果测量不灵敏[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba].gydF4y2Ba
施用抗菌疗法的时机可能至关重要,因为可能存在一个机会之窗,在此之后抗生素根除治疗就不再成功。尽管在我们的研究中,患者在第一次阳性培养检测后接受治疗,但他们可能在每3个月进行一次访问之前就已经被感染,因此推迟了开始治疗。慢性支气管感染在CF和慢性gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba痰标本中特异性血清抗体的增加[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba].这些抗体的存在已被用于识别无法清除的CF患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba[gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]甚至将患者排除在抗生素根除治疗之外[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba].在非cf支气管扩张特异性血清抗体gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba存在,类似于CF患者的情况[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba].因此,我们可以合理地假设这些抗体也可以用来更好地选择非cf型支气管扩张患者,他们可能是接受这种治疗的候选人。gydF4y2Ba
5例FEV患者因支气管痉挛而停止雾化妥布霉素治疗gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,提示低FEV患者应考虑该并发症的风险gydF4y2Ba1gydF4y2Ba值(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba].在我们的研究中没有观察到血清肌酐或听力测量异常,这支持吸入性抗生素的高安全边际值和无肾毒性和耳毒性[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba].耐妥布霉素的出现gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba没有观察到,与安慰剂组相比,使用妥布霉素吸入溶液的患者中其他机会微生物的发生率也不高。此外,我们的研究结果表明,雾化妥布霉素甚至可以减少其他机会性微生物,因为妥布霉素组患者中检测到的机会性微生物比安慰剂组少。事实上,默里等人。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]表明长期雾化庆大霉素对慢性感染的患者gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba或者其他病原体不仅可以用来根除gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba还有其他的微生物。gydF4y2Ba
根据我们研究的总体结果,并考虑到与治疗慢性感染CF患者相比,这种治疗的成本明显较低[gydF4y2Ba38gydF4y2Ba],根除治疗gydF4y2Ba铜绿假单胞菌gydF4y2Ba非cf型支气管扩张患者可能推荐使用。在我们的研究中,使用额外的全身治疗可能是合理的,因为与非cf支气管扩张相关的更严重的气道阻塞和疾病可能不允许吸入抗生素到达所有区域,从而降低根除的可能性。此外,雾化抗生素单药治疗的成功率与CF联合治疗的成功率相似[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba], 3个月的疗程也被证明可以为其他较短疗程提供额外的益处[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba],因此可能适用于非cf型支气管扩张患者。进一步的研究,包括更多的患者和更长的随访时间,很可能会改善我们的研究结果。gydF4y2Ba
作者感谢Rosa Llòria的编辑协助和稿件准备。gydF4y2Ba
收稿日期:2014年12月29日gydF4y2Ba录用日期:2015年7月6日gydF4y2Ba在线发布:2015年9月05日gydF4y2Ba文档版本发布日期:2015年10月gydF4y2Ba
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.第1卷第1 2015,gydF4y2Ba4号gydF4y2Ba
2015年10月gydF4y2Ba
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