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作者的从属关系
相应的作者
Amuchou Singh Soraisham博士
山麓医疗中心
西北29街1403号C-211室
卡尔加里,AB T2N 2T9(加拿大)
电子邮件asoraish@ucalgary.ca
关键词:阿奇霉素支气管肺的发育不良大环内酯类早产儿
背景和目的:Ureaplasmasp.感染与早产儿支气管肺发育不良(BPD)有关。大环内酯类药物已被用于治疗Ureaplasma目的是预防BPD。本荟萃分析的目的是评估大环内酯类药物在预防早产儿BPD中的作用。方法:我们检索了MEDLINE、EMBASE和Cochrane中央对照试验注册表、主要儿科学会会议摘要和检索文章的参考书目。我们纳入了评估大环内酯类药物治疗早产儿BPD效果的随机对照试验。使用随机/固定效应模型来合成预定义结果。结果:6项涉及469名早产儿的研究符合分析条件。大环内酯类药物预防性使用时(4项研究)并未显示BPD(风险比,RR, 0.88, 95%可信区间,CI, 0.75-1.03)、死亡(RR, 0.89, 95% CI, 0.79-1.01)或BPD/死亡的综合结局显著降低。同样地,当大环内酯类药物被用于大环内酯类药物治疗时,BPD (RR 0.64, 95% CI 0.31-1.31)或BPD/死亡的综合结局(RR 0.41, 95% CI 0.05-3.13)没有显著降低Ureaplasma阳性的婴儿。然而,预防性阿奇霉素治疗(3项研究)与BPD显著降低相关(RR 0.83, 95% CI 0.71-0.97;需要治疗的人数,NNT, 10)和BPD/死亡的综合结局(RR 0.86, 95% CI 0.77-0.97;例数十分10)。结论:该meta分析显示,预防性阿奇霉素治疗与早产儿BPD和BPD/死亡的综合结局有统计学意义的相关性。然而,由于药物动力学和潜在有害影响方面的信息有限,在新生儿人群常规使用阿奇霉素之前,需要进行进一步的研究。
©2014 S. Karger AG, Basel
支气管肺发育不良(BPD)仍然是早产儿的主要健康问题,导致保健费用增加,住院时间延长,并影响随后的生长和神经发育[1].不同中心的BPD发生率不同,体重<1,000 g婴儿的BPD发生率为44 - 77% [2].绒毛膜羊膜炎是BPD发生的重要危险因素[3.].Ureaplasmasp.是从患有绒毛膜羊膜炎的妇女中分离出来的最常见的微生物[4,5并且会增加早产的风险。Ureaplasmasp.定殖与早产儿肺部炎症和BPD的发生有关[6].两项荟萃分析表明两者之间存在关联Ureaplasma感染及BPD的发展[7,8].宫内感染Ureaplasmaspp可导致动物肺发育改变、炎症反应延长和纤维化反应增加[9,10].Ureaplasma感染诱导肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的产生[11],并引起人2型肺上皮细胞和肺巨噬细胞凋亡[12].除了桶,Ureaplasma也与早产儿视网膜病变有关[13,脑室内出血[14,15,坏死性小肠结肠炎(NEC) [16和不良的神经发育结果[17];所有这些联想都可以归因于Ureaplasma引起炎症反应
大环内酯类是具有抗炎作用的抗菌药物,可能在预防BPD中发挥作用[18,19].常用的大环内酯类药物治疗Ureaplasma新生儿期主要有红霉素、阿奇霉素和克拉霉素。大环内酯类药物已成功应用于慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化等炎症性肺疾病的治疗。关于大环内酯类药物用于治疗的证据有限Ureaplasma定殖或预防使用(不论Ureaplasma预防早产儿BPD的方法。很少有临床试验报道大环内酯类药物在预防BPD方面的效果,且结果相互矛盾[20.,21,22,23,24,25].Cochrane的一项关于红霉素预防BPD的综述包括2项研究,并没有报道红霉素可显著降低BPD或死亡[26].自那时起,在2007年至2013年间发表了4项随机对照试验,使用不同类型的大环内酯类药物预防BPD [22,23,24,25].本系统综述和荟萃分析的目的是评估大环内酯类药物在预防早产儿BPD方面的现有证据。
我们纳入了随机或准随机对照试验,评估大环内酯类药物预防早产儿BPD和/或死亡的预防性或治疗性使用。我们排除了综述文章、病例报告、荟萃分析、药动学研究、仅显示清除的研究Ureaplasma,大环内酯类药物用于产科目的和婴儿喂养不耐受。
我们在以下计算机生物医学数据库中进行了全面搜索:Ovid MEDLINE (1946-2013), EMBASE (1974-2013), Cochrane中央对照试验注册(2013年12月),国际药物摘要(1970-2013),儿科学术协会会议和欧洲儿科研究协会摘要(过去10年)。搜索被扫描书目补充。我们根据需要使用布尔运算符(and, or, not)。采用文本词/网格和爆炸搜索策略对文献检索进行优化。我们使用了以下关键词:婴儿,早产儿,大环内酯类化合物(红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,罗红霉素,troleandomycin), BPD/支气管肺发育不良,慢性肺病/慢性肺病。我们的研究仅限于人体研究。没有语言限制。
所有通过在线搜索确定的摘要都由两位审稿人(V.N., P.L.)筛选,以确定进一步审查的资格。数据提取由两位研究人员(v.n., P.L.)使用标准数据收集表独立完成。通过讨论解决了合格筛选、数据提取、数据录入和分析方面的差异。我们使用系统评价和meta分析(PRISMA)的首选报告项目进行研究选择。
两位研究人员使用Cochrane合作的随机试验偏倚风险评估工具独立评估了每个研究的质量。方法质量通过评估选择偏差(随机序列生成和分配隐藏)、表现偏差(参与者和人员盲)、损耗偏差(结果数据不完整)、检测偏差(结果盲)、报告偏差和其他可能的偏差来源来评估。如果研究在选择和分配偏倚和检测、表现或报告偏倚方面的风险均较低,则认为其偏倚风险较低。研究被归类为高风险。
我们使用Revman 5.2软件进行所有统计分析。我们进行了分析,以评估大环内酯类药物预防使用时对BPD发生率、死亡和BPD/死亡的综合结局的影响(不论是否Ureaplasma状态),Ureaplasma-阳性早产儿(治疗用途)。我们还对阿奇霉素对这些结果的影响进行了单独的分析。所有分类变量的治疗效果均采用Mantel-Haenszel方法以95%置信区间(CI)的风险比(RR)进行报告。我2统计数据用于评估异质性(I2范围在0到100%之间,值越低表示异质性越小)。如果有显著的异质性(I2≥50%)和固定效应模型2少于50%
共筛选209篇摘要。六项研究符合纳入标准并被纳入meta分析。手动搜索这些文章中引用的参考文献并没有产生新的合格的文章。数字1显示了以PRISMA格式确定的研究流程图。在这6项研究中,4项研究检查了预防性使用大环内酯类药物对BPD发病率的影响[20.,22,23,24].巴拉德等人[23也评估了阿奇霉素对一组婴儿的影响Ureaplasma积极的。共有3项研究报道大环内酯类药物对BPD发生率的影响Ureaplasma -阳性早产儿[21,23,25].
研究选择流程图。
所纳入研究的特征见表1.三项研究比较了阿奇霉素和安慰剂[22,23,24].两项研究比较了红霉素和安慰剂[20.,21只有一项研究比较了克拉霉素和安慰剂[25].有两项研究专门使用大环内酯类药物Ureaplasma[21,25和其余的研究使用大环内酯类药物预防婴儿Ureaplasma的地位。
包括在分析中的试验特征
表格2显示了研究质量的比较。只有2项研究是高质量的,在8项标准中满足≥4项[23,24,其余的研究要么质量较低,要么质量不清楚。通过漏斗图评估,没有显著的发表偏倚(图。2).
偏倚评估风险
发表偏倚漏斗图。
预防性使用阿奇霉素对预后的影响
分析包括三项研究[22,23,24].预防性使用阿奇霉素可显著降低BPD (RR 0.83, 95% CI 0.71-0.97;需要治疗的人数,NNT, 10)和BPD/死亡的综合结局(RR 0.86, 95% CI 0.77-0.97;例数十分10;无花果。3.,4).死亡率没有显著降低(RR 1.00, 95% CI 0.66-1.50;无花果。5).
预防阿奇霉素对BPD发病效果的森林调查。
预防阿奇霉素对BPD/死亡影响的森林小区。
预防阿奇霉素对死亡效果的森林小区。
预防性大环内酯类药物对预后的影响
共纳入4项研究(3项阿奇霉素研究,1项红霉素研究),涉及患儿373例,大环内酯类药物组患儿191例,对照组患儿182例[20.,22,23,24].与大环内酯组相比,对照组新生儿发生BPD的比例更高(55比49%)。然而,BPD (RR 0.88, 95% CI 0.75-1.03)、死亡(RR 1.00, 95% CI 0.68-1.48)和BPD/死亡的综合结局(RR 0.89, 95% CI 0.79-1.01;无花果。6,7,8).
预防大环内酯类药物对BPD发病率影响的森林图。
预防大环内酯类药物对死亡效果的森林图。
预防大环内酯类药物对BPD/死亡影响的森林图。
大环内酯类药物的作用Ureaplasma阳性的婴儿
在本分析中,共纳入3项研究(使用红霉素、阿奇霉素和克拉霉素),共156名婴儿[21,23,25].meta分析没有显示BPD (RR 0.64, 95% CI 0.31-1.31)、死亡(RR 0.84, 95% CI 0.39-1.81)或BPD/死亡的综合结局(RR 0.41, 95% CI 0.05-3.13;无花果。9,10,11).只有2项研究可用于分析BPD/死亡的死亡和复合结局[23,25].Jonsson等人[21]报告了一例新生儿死亡,但尚不清楚该婴儿属于大环内酯类药物组还是对照组。
大环内酯类药物对BPD发病率的影响Ureaplasma -积极的婴儿。
大环内酯类杀虫剂对死亡的影响Ureaplasma -积极的婴儿。
大环内酯类药物对BPD/死亡的影响Ureaplasma -积极的婴儿。
两个重要的次要结果是通气时间和住院时间。除通气时间外,这些研究没有统一的次要结果报告。然而,由于不同的报告格式,分析具有挑战性。我们不能结合这些结果,因为一些研究报告了通气时间[22,23,24),而其他人则报告为中位数[20.,21].在Lyon等人的研究中[20.,两组间炎症标志物无显著差异,其他试验均未研究炎症标志物的作用。我们还研究了大环内酯类药物使用时间较长是否会导致额外的细菌或真菌感染。只有4项研究报道了脓毒症的数据且脓毒症描述不完整[22,23,24,25].因此,无法进行分析。
据我们所知,这是关于这个主题的最大的系统综述,以回答一个临床上的重要问题。我们分析了大环内酯类药物的治疗作用Ureaplasma-阳性早产儿和预防性大环内酯治疗分开。我们还分析了最常用的大环内酯类药物阿奇霉素对BPD发生率和BPD/死亡综合结局的影响。
本荟萃分析显示,在早产儿中预防性使用阿奇霉素可显著降低BPD或BPD/死亡的综合结局。10名婴儿需要使用阿奇霉素进行预防治疗,以预防1例BPD。然而,结合所有的研究,不管使用的大环内酯类药物的类型,我们观察到BPD没有显著降低,尽管有降低BPD和BPD/死亡的综合结局的趋势。
之前Cochrane关于使用红霉素预防BPD的综述包括2项研究,其中一项是使用红霉素治疗BPDUreaplasma-阳性婴儿和另一组给予预防性治疗[26].我们没有进行单独的分析,因为没有新的研究使用红霉素。同样,我们也不能对克拉霉素进行meta分析,因为只确定了一项研究。
临床分离株Ureaplasma已发现对其他大环内酯类药物如阿奇霉素和克拉霉素敏感,其体外抗菌活性优于红霉素[27].阿奇霉素和克拉霉素在肺上皮和肺泡巨噬细胞中的药物浓度高于红霉素[28].在最近对24项小儿上呼吸道感染试验的系统回顾中,克拉霉素在治疗上与其他抗生素相同,但具有更好的细菌根除和更低的不良反应[29].
Ballard等人的研究[23在这项荟萃分析中,几乎有三分之一的人是这样做的。他们以10 mg/kg/天的剂量使用阿奇霉素,最长持续6周,并没有观察到BPD的显著降低。这可能是由于阿奇霉素在这个剂量下可能对Ureaplasma清除和抑制炎症细胞因子[30.].最近一项阿奇霉素的药代动力学研究表明,20 mg/kg/d治疗3天可能更好Ureaplasma清除和抗炎作用以及安全性[31].体外药敏研究Ureaplasma结果表明,克拉霉素的最小抑菌浓度(MIC)为0.25µg/ml,而红霉素和阿奇霉素的最低抑菌浓度(MIC)为2µg/ml [32].
我们分析的主要局限性是由于主要研究包括和他们的方法。在纳入分析的6项研究中,2项红霉素研究发表于16年前,自那时以来新生儿重症监护病房的实践和BPD率发生了很多变化。
大环内酯类药物的选择和剂量是根据经验选择的,而不是基于任何药代动力学研究。大环内酯的种类、用量、方法Ureaplasma大环内酯类药物的检测、起始时间和治疗时间因研究而异。里昂等[20., Jonsson等人[21, Ballard等[22]采用气管抽吸培养检测Ureaplasma。在Ballard等人随后的研究中[23,他们使用聚合酶链反应(PCR)技术对气管吸入物和Ozdemir等人[25]用于鼻咽吸出物Ureaplasma检测。除了一项研究[23],纳入分析的研究大多样本量小,只有两项研究是高质量的[23,24].大多数研究未报道潜在的副作用,如医院败血症和NEC。关于住院时间和喂养不耐受的信息有限。使用预防性大环内酯类药物的随机试验显示出显著的趋势,这可能解释了早期控制感染/炎症可能在预防BPD中发挥作用的事实。然而,这可能反映了纳入研究中BPD的高患病率(84%),3项研究中有2项来自同一中心[22,23].
围产期感染是BPD的独立危险因素。抗生素治疗围产期感染可延长妊娠期或减少感染相关炎症,从而降低新生儿发病率。近期Cochrane的一项关于抗生素治疗早产早破膜(PPROM)的综述显示,仅在短期内有益处,而BPD的发生率没有差异[33].虽然Ureaplasma是母体生殖道中最常见的共生体,约22%患有PPROM或早产的母亲将有证据表明Ureaplasma感染。因此,在许多情况下,对所有患有PPROM或早产的孕妇进行常规治疗是不必要的。虽然在这个荟萃分析中NNT是10,BPD的发生率是可变的,只有三分之一的早产婴儿被定位为BPDUreaplasma临床医生在使用预防性大环内酯治疗时应谨慎,因为它可能导致许多早产儿的不必要治疗。早产儿应避免延长抗生素治疗,因为延长抗生素暴露与NEC、迟发性脓毒症和死亡率的增加有关[34].
几项针对成人的研究强调了大环内酯类药物的使用与心血管事件,尤其是心律失常和死亡之间的关联[35,36].2013年,美国食品和药物管理局(fda)就阿奇霉素在已知可延长QTc和诱发心律失常的药物上的使用发布了药物警报,特别是在高危患者(如已知延长QTc综合征的患者)。这些事件尚未在新生儿文献中被描述。然而,照顾早产儿的医生应该意识到这种潜在的副作用。在Lund等人最近的一项研究中[37],大环内酯类药物,特别是红霉素,在出生后的前14天与婴儿肥大性幽门狭窄显著相关。在进一步的研究可用之前,大环内酯类药物在预防BPD方面的常规临床应用需要谨慎。
由于BPD是一种多因素疾病,单一的治疗方式不太可能完全有效地预防BPD。对大环内酯类药物进行药代动力学研究,确定大环内酯类药物的选择、剂量、剂型和治疗时间是非常必要的。除了临床结果外,了解大环内酯类药物的抗炎和抗菌特性,进行研究也很重要Ureaplasma大环内酯类清除以及治疗后炎症标志物水平。
在这项meta分析中,预防性给予阿奇霉素与早产婴儿BPD和BPD/死亡的减少有关。然而,研究将所有大环内酯类药物用于预防或治疗Ureaplasma-定殖通气早产儿没有降低BPD或BPD/死亡的综合结局。由于感染/炎症在BPD的发病机制中起着重要作用,而且在BPD尚无有效治疗方法的时代,大环内酯类药物的随机对照试验并非不合理。然而,在新生儿重症监护病房常规使用阿奇霉素之前,需要高质量的药代动力学研究。
一个也没有。
收稿日期:2014年3月3日录用日期:2014年5月7日网络出版时间:2014年10月1日版本发布日期:2014年11月
印刷页数:11数字:11表数:2
ISSN:1661 - 7800(印刷)eISSN:1661 - 7819(在线)
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2014年,Vol.1064号
2014年11月
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