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作者的从属关系
相应的作者
Drs。j . Altenburg医学博士
肺系疾病
医疗中心阿尔克马尔,Wilhelminalaan 12所示
nl - 1812 JD阿尔克马尔(荷兰)
电话,+ 31 72 548 2750传真+ 31 72 548 2167,电子邮件j.altenburg@mca.nl
关键词:扩散panbronchiolitis囊性纤维化大环内酯类
可用的证据,长期低剂量治疗和14 - 15人环大环内酯类在non-cystic纤维化(CF)支气管扩张、慢性阻塞性肺病,综述了慢性鼻窦炎和哮喘与特别注意可能的不良反应和耐药性的出现在长期大环内酯物治疗。大环内酯物维持疗法已被证明是有利的漫射panbronchiolitis CF,大概是由于抗炎的作用机制除了直接的抗菌效果。确凿的证据来证明这种治疗方案non-CF支气管扩张、哮喘,或鼻窦炎仍然缺乏,尽管有益的长期大环内酯物疗法被发现在小型临床试验在这些科目。随机试验的数据长期的大环内酯物治疗慢性阻塞性肺病是相互矛盾的。足够长的时间治疗和精心选择的患者似乎是至关重要的。除了它的有利影响,大环内酯物治疗可能产生的副作用应该考虑,其中最重要的是肠胃难过和心律失常。大环内酯物的发展阻力在呼吸道病原体长期大环内酯物治疗期间是很常见的。这是否发现是临床上重要的是一个有争议的问题。
©2010 s Karger AG)、巴塞尔协议
在肺部的实践中,长时间的大环内酯物治疗剂量减少已成为越来越受欢迎的治疗患者的慢性炎症性疾病,如non-cystic纤维化(CF)支气管扩张和鼻窦炎,复发性感染或其他的监管严重疾病的迹象。在本文中,我们的目标是提供一个概述现有证据的大环内酯物维持治疗这些慢性炎症性肺疾病。
治疗炎症性肺部疾病的概念与大环内酯物维持疗法起源于日本,在1987年,Kudoh et al。1]报道的症状,减少患者的预期寿命增加扩散panbronchiolitis (DPB)治疗后的大环内酯物红霉素(EM)。到那时,DPB快速进行性和衰弱炎症气道疾病预后很差。这种情况几乎只存在于日本和病理表现为慢性复发性细支气管炎和peribronchiolitis渗透的小航空公司。这可能最终导致呼吸细支气管腔的完全堵塞通过淋巴滤泡的形成,肉芽肿,疤痕组织。临床上肺投诉,如呼吸困难和排痰性咳嗽几乎总是伴随着慢性鼻窦炎的特点(2,3]。大量的中性粒细胞和淋巴细胞,加上高水平的引发和其他促炎细胞因子和趋化因子,在支气管肺泡灌洗(BAL)流体的DPB患者(4,5]。这表明一个慢性炎症过程进一步恶化的病原微生物的存在。在病程早期,痰培养DPB患者的主要收益流感嗜血杆菌在许多情况下,这是所取代铜绿假单胞菌(PA)在一个更高级的阶段,DPB [4,6]。
此外,似乎是有遗传因素导致疾病的机制。大约60%的DPB患者人类白细胞抗原(HLA) -B54发现单体型;只有在健康的日本人口的11% (7]。
EM作为标准治疗DPB引入后的1987年,一个令人印象深刻的10年增加生存报告,即从10 - 20%到90%以上2,8,9,10]。
意想不到的成功是归功于一个前所未知的抗炎效应除了EM的抗菌效力。这个理论是由最近的研究表明,血清水平的EM DPB患者远低于最小抑制浓度的检测病原体(9]。此外,中村et al。11)表明,大环内酯类的有益作用在肺功能和一般福祉经常发现没有细菌分离株的数量或类型的变化。
大环内酯类已经被证明是减少引发和IL-1βDPB患者(BAL流体的水平12]。通过影响这些和其他细胞因子的生产,他们在促炎反应有抑制作用。此外,大多数的细胞参与先天和适应性免疫反应,以这样或那样的方式,影响当大环内酯物抗生素管理。的抗菌作用包括抑制细菌蛋白质合成,合成细菌生物被膜受损,其他细菌毒力因素的衰减。对生物膜形成的影响被认为是特别重要的在DPB患者经常与biofilm-forming PA殖民。日本在体外研究的结果表明,阿奇霉素和克拉霉素通过抑制细菌生物膜的结构变化多糖合成,主要生物膜组件(13,14]。不足的细菌生物膜允许增强吞噬和清除肺泡巨噬细胞(15,16]。
大环内酯物维持治疗的有效性,以减少疾病活动,加重,肺功能的下降已经被证明在CF (17]。自2002年以来,总共五个大型随机试验包括608名患者已发表在大环内酯物维持治疗的作用在CF是解决18,19,20.,21,22]。这些研究都使用阿奇霉素在不同剂量(250或500毫克每日,每周250或500毫克三次,每周一次或1200毫克)平均持续时间200天。所有的研究显示,肺功能显著增加(在1 s (FEV用力呼气量1)]。额外的结果减少感染发作的频率和持续时间,改善身体状况,和身体体重增加。
最近的试验是由麦科马克et al。22]。在双盲随机研究包括208例患者,改善肺功能,c反应蛋白,天在医院,入学率,营养状况证明和阿奇霉素治疗6个月后。每日-(250毫克)和每周(1200毫克)管理阿奇霉素显示出类似的结果虽然胃肠道副作用每周治疗中较为常见。如今,大环内酯物维持疗法被认为是常见的做法在CF患者的治疗,尤其是那些与PA殖民。殖民与PA与减少生存和更快的DPB和CF(肺功能下降4,23,24]。引起et al。25)首先研究阿奇霉素的影响(250 - 500 mg每周3次,24周与安慰剂)对260名儿童肺功能与CF和温和的肺部疾病,受到PA感染。阿奇霉素治疗并没有导致改善肺功能在这个相对健康的病人。另一方面,一个有前途的改进在二级端点重量和传染病发作的频率与azithromcyin观察治疗后。
改善肺功能,减少恶化频率,改善生活质量(QOL)上述所示试验往往归因于抗炎效果的大环内酯物治疗(18,19,22]。大环内酯类有直接的抗菌效果,而且调节免疫反应的许多方面。这种所谓的“免疫调节效应”是专门展示了14 - 15人环大环内酯类(EM、克拉霉素、罗、阿奇霉素)(26,27,28,29日,30.]。影响炎症和细菌殖民化似乎使14 - 15人环大环内酯类特别适合有助于治疗慢性炎症慢性阻塞性肺病、支气管扩张等疾病,同时拥有失真的炎症反应和细菌感染关键特性(31日,32,33]。大环内酯类的生物机制的概述发挥他们的免疫调节效应提供了在本系列文章的第1部分(34]。
考虑到大环内酯物维持治疗的日益普及,关于可能的缺点似乎是适当的关注。在过去,大环内酯类,尤其是新兴市场,是已知的导致心律失常和听力损失的能力在高剂量[管理35,36]。发现这是否也适用于长期低剂量与临床实践相关的大环内酯物治疗。此外,敏感性降低或阻力大环内酯类很有可能开发时这些药物在低剂量进行更长时间的。
我们进行了文献检索研究探索长期大环内酯物治疗慢性阻塞性肺病的临床有效性,慢性鼻窦炎,non-CF支气管扩张,和哮喘。我们主要关注包括随机对照试验,如果可用。
额外的搜索进行研究对大环内酯物安全的和大环内酯物耐药性的出现在长期大环内酯物治疗。没有被发现,搜索是扩大到大环内酯物安全性和阻力一般来说,特别注意耳毒性和心脏毒性。
支气管扩张、不可逆病理中小的扩张支气管慢性炎症的持续循环的结果和细菌殖民化(恶性循环理论)31日,37,38]。虽然很大一部分患者的病因仍不清楚(53 - 60%),常见的原因包括免疫缺陷,儿童早期感染,和愿望39,40,41]。临床上,这导致慢性,有时使人衰弱的症状,如排痰性咳嗽,呼吸困难,复发性感染。早在1965年,与大环内酯物维持治疗抗生素(如竹桃霉素)研究作为一个潜在的治疗慢性症状患者低丙球蛋白血症和支气管扩张42]。
三个小,随机对照试验研究大环内酯物抗生素的疗效non-CF支气管扩张是发表在过去十年。病人数量不超过35,所有试验不同的大环内酯物产品管理用于相对较短的一段时间。共有59儿童和21个成人与罗证明治疗支气管扩张(4毫克/公斤b.i.d. 12周),EM(500毫克b.i.d. 8周),或克拉霉素(15毫克/公斤每天12周)。改善痰属性,减少气道炎症的标志物,痰量减少,减少支气管反应性以醋甲胆碱的挑战是在病人接受大环内酯物治疗与控制(43,44,45]。只有一个随机试验证明了一个小但在FEV显著改善1与用力肺活量(FVC) (44]。小非盲交叉研究招收12例研究阿奇霉素的影响(500 mg 2次)添加到标准治疗期间6个月(46]。尽管小数字,本研究显示显著减少传染性急性加重和痰量减少。没有发现肺功能变化的测量。最近控制执行的一项研究显示比较结果对恶化的频率。长期阿奇霉素治疗(250毫克4-38个月每周3次)支气管扩张患者39和频繁的发作(> 4在过去12个月)导致显著减少传染性急性加重。此外,这些病人症状明显改善。所有肺功能参数的改善报告,但只有提高一氧化碳转移因子(TLCO)达到统计学意义。症状的严重程度在这组患者使研究人员放弃一项安慰剂对照研究设计(47]。
总之,大量的数据,但主要是小,研究表明,长期的大环内酯物治疗non-CF支气管扩张患者可能有积极影响的频率感染,痰量,和炎症。大环内酯物维持治疗对肺功能的影响尚不确定。反过来,这些参数的改进可能很大影响这组患者的生命质量。
大多数研究在慢性阻塞性肺病大环内酯物抗生素的作用侧重于短期治疗急性发作。当前的指导方针促进短疗程的抗生素管理一个AECOPD患者和增加痰脓或肺炎的迹象48]。荟萃分析的大环内酯物抗生素和喹诺酮类、大环内酯类和amoxicilline / clavulanate患者急性细菌性急性加重慢性支气管炎的治疗成功的病例中没有区别(49]。
基于最近的Cochrane综述,在稳定的慢性阻塞性肺病长期预防性抗生素治疗(不推荐50]。然而,评论家主要包括试验进行了超过30年前,当抗生素敏感性和可用性可能是不同的。此外,他们不区分大环内酯类抗生素和其他团体。
最近,2的随机试验研究长期大环内酯物治疗慢性阻塞性肺病的功效。Banerjee et al。51)调查了67名患者前瞻性,双盲,随机,安慰剂对照研究使用克拉霉素500毫克为3个月。虽然大量的不同的参数测量(健康状况,定量痰文化、恶化率、肺量测定法,c反应蛋白,以及航天飞机走测试),没有见过其中任何一个重大改变。作者认为这可能是由于小数量的患者纳入研究和治疗时间相对较短。另一个最近的研究结果似乎支持他们的声明。Seemungal et al。33)建立了一个积极的预防效果大环内酯物治疗严重慢性阻塞性肺病在他们的研究有更长的治疗时间和更长的随访。在这个单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验他们用EM 250毫克我治疗的109名患者。d或安慰剂1年。他们最重要的发现是减少35%发作的大环内酯物的研究相比安慰剂的手臂,倾向较短的和不太严重恶化的大环内酯物的手臂。没有发现明显的变化在肺功能参数,痰和气道炎症标记物,副作用,和细菌分离。
考虑这些结果的证据的大环内酯物抗生素消炎和抗菌效果,有人会说,低剂量的大环内酯类,当应用在一段足够长的时间,可能是严重慢性阻塞性肺病的有利影响。
目前,正在执行一项大型多中心研究调查的影响慢性大环内酯物管理慢性阻塞性肺病发作的频率和严重程度。1130名患者接受阿奇霉素(250毫克每日一次)或安慰剂在随机,双盲的方式(52,53]。这项研究的结果可能会提供更多的洞察的作用大环内酯物预防慢性阻塞性肺病。
慢性鼻窦炎的特点是增生,肥大,鼻和鼻窦粘膜的分泌过多。通常情况下,高水平的中性粒细胞和促炎细胞因子,特别是引发鼻腔分泌物中找到。在耳朵、鼻子和喉咙药似乎存在一个温和的建议长期使用大环内酯物治疗慢性鼻窦炎(54]。然而,这个建议是基于有限的数据。大多数研究关注长期大环内酯物治疗慢性鼻窦炎很小,非盲系列。这些研究一致的结论是:改善鼻窦炎症状,鼻息肉的大小收缩,减少促炎细胞因子在鼻分泌的水平55,56,57,58,59]。2006年,第一个双盲、随机、对照试验(罗介绍过o。d。邓肯150毫克或安慰剂为3个月)发表(60]。macrolide-treated组(n = 29)显示症状评分明显改善,内窥镜检查发现,和嗅觉功能。鼻灌洗化验显示引发roxithromycin-treated组的水平下降。显著改善治疗6周后开始发生。这些发现符合先前的开放的研究显示,长期的大环内酯物治疗至少需要12周以达到和保持最大的临床效益(55,61年]。亚组分析显示,改善患者的症状最明显的IgE水平低。这种现象也观察到早期日本开放研究。16个病人接受的大环内酯物维持治疗,的IgE水平较低(低于250 U /毫升)显示一个更高比例的症状改善62年]。这些发现表明,长期的大环内酯物治疗可能在慢性鼻窦炎是有益的,但治疗时间超过12周保持有益的影响是必要的。此外,子群患者的低水平的血清IgE可以确定这似乎最受益于大环内酯物治疗。
支气管高反应性在哮喘气道炎症有关。哮喘是一种慢性炎症性疾病的航空公司在大多数情况下需要长期抗炎治疗(32,63年]。慢性炎症在哮喘的特征是增加数量的激活淋巴细胞,嗜酸性粒细胞,肥大细胞和不定地增长。的墙壁进行气道增厚,内腔被遮挡的炎症细胞的渗透和过多的粘液64年]。报道了抗炎效果的大环内酯物抗生素哮喘。这个类的抗生素被发现降低气道高反应性,没有生产、细胞因子表达,和嗜酸性渗透(65年,66年,67年,68年,69年,70年]。提出的行动的另一个机制是Takizawa et al。71年];他们展示了一个衰减的endothelin-1(有力bronchoconstrictive肽)表达式支气管上皮细胞体外治疗后与EM和克拉霉素。
两种方法对大环内酯物的长期应用抗生素在哮喘的专门研究。
Troleandomycin(道),一个拥有14个环大环内酯物,第一次被描述为一种治疗激素依赖性哮喘(1974年72年]。除了其抗菌性能,抗炎作用已报告道。然而,其最重要的激素依赖性哮喘患者的作用机制似乎是类固醇的提高生物利用度。使用道放缓甲强龙的消除,有效地增加一倍的半衰期,由于减少肝脏代谢72年,73年,74年]。最初的研究小组的患者显示出可喜的成果。十六个严重corticosteroid-dependent然而耐门诊哮喘患者也控制4个月后添加道以最小的副作用(76年]。瓦尔德et al。77年]介绍了另一个协议开始较低剂量的道和快速类固醇逐渐减少。副作用更少现在和显著增加在观察肺功能参数。然而,随着时间的推移,越来越多的担忧,出现关于类固醇诱导的增加副作用的病人接受道和类固醇(78年]。
自1990年以来,三个随机试验调查道corticosteroid-dependent哮喘患者的使用已发表(79年,80年,81年]。两个试验报告了steroid-related副作用与TAO患者除了糖皮质激素(80年,81年]。荟萃分析的108名患者(75名成年人和33名儿童)这三个研究未能显示显著减少患者所需的剂量口服类固醇的道。此外,没有改善肺功能汇集数据时从2分析了这些研究的82年]。
克拉霉素steroid-sparing效应在一项小型研究表明3激素依赖性哮喘病人Garey et al。83年]。他们发现显著减少强的松要求所有3例和强的松治疗停药有2例由于克拉霉素治疗。
肺炎支原体(MP)或Chlamydophila肺炎(CP)可能参与哮喘的发病机制84年]。2001年,第一个系统评价CP和MP感染55年稳定的哮喘患者显示议员或CP的存在被PCR相比,56.4%的患者在健康对照组9% (p < 0.02) (85年]。作者得出的结论是,大量的稳定的哮喘患者感染1的这些微生物。此外,大量的急性发作(18 - 21%)在哮喘是由国会议员(86年,87年,88年]。这种微生物的存在容易使患者更严重的哮喘和更频繁和严重的急性加重(89年,90年,91年]。哮喘的某些特性,如支气管代和肺功能受损,之后被证明能对感冒持续多久衣原体或支原体的感染(92年,93年]。
这些研究结果形成的随机试验的起点,研究大环内酯物治疗对象的角色与议员或CP感染的血清学证据。
卡夫et al。94年55)治疗哮喘患者克拉霉素(500毫克b.i.d)或安慰剂。当受试者收到克拉霉素是除以PCR状态,只有积极PCR结果CP患者或在FEV议员有显著提高1和降低表达IL-5(促炎细胞因子)。没有任何参数的改善在PCR-negative clarithromycin-treated病人。在一个大型多中心试验,232例哮喘和高滴度的IgA和/或免疫球蛋白抗体CP随机b.i.d.罗150毫克或安慰剂6周(95年]。罗治疗导致最小改善哮喘控制(早上轻微改善最大呼气流量)。由于这种微小的影响,计算样本大小是不足以获得足够的电力。他们没有发现症状评分变化,峰值流量测量的改善治疗停止后消失。哈恩et al。96年)完成了一个以社区为基础的初步研究中,45轻度到中度哮喘患者被随机分为阿奇霉素(每周600毫克)或安慰剂6周除了常规哮喘治疗。他们不仅发现之间存在明确的相关性哮喘严重程度和血清CP IgA抗体,但他们也演示了一个有益的阿奇霉素对整体的影响哮喘的症状。由于飞行员性质和小数量的参与者,可以得到无显著的结论。
虽然有令人信服的证据的议员和CP在哮喘的发病机制中的作用,随机试验调查结果的影响大环内酯物治疗哮喘患者血清学的非典型感染的证据,到目前为止,不令人满意。也许先进技术使用qPCR将阐明细菌的作用负担和长期的潜在好处,大环内酯物治疗在哮喘患者重要的细菌负担。
使用大环内酯物维持治疗在哮喘一般的主题Cochrane综述2005年(97年]。长期的大环内酯物治疗后肺功能无显著变化,只有一个小的减少症状被发现,尽管血清嗜酸性炎症标志物发现明显减少。
作者认为:“尽管一些临床数据表明积极影响的大环内酯类哮喘病人在缺乏相关的副作用,这些资料还不足以建议常规使用的大环内酯类目前哮喘的控制。”
随机对照试验执行2005年之后关注可能immune-modulating大环内酯类在哮喘的效果。小意大利的一项研究调查了8周的阿奇霉素治疗与安慰剂效应在16个哮喘儿童(98年]。尽管他们发现azithromycin-treated组显著降低炎症标记物,没有观察到肺功能的变化。辛普森et al。99年]区分2种哮喘病人:过敏性哮喘、嗜酸性炎症和IgE滴度高的特点,和那些noneosinophilic哮喘(NEA)哪些特性增加中性粒细胞数量和航空高引发水平。46个难治性哮喘的患者,随机分配到克拉霉素(500毫克b.i.d。)或安慰剂,根据中性粒细胞比例和分层治疗8周。作者展示了显著减少引发和中性粒细胞数量和改善生命质量在8周的克拉霉素治疗后所有患者。的事实,他们找到了一个无意义的所有其他炎症标记物,作者认为克拉霉素引起中性粒细胞的激活和差别整体对这些中介发布。NEA患者的抗炎效果最为明显(中性粒细胞比例高),这表明长期的大环内酯物疗法可能会是一个不错的附加治疗难治性恩颐投资。所以,符合前面提到的研究在慢性鼻窦炎,这是合理的,一个小组的患者高引发和低IgE水平从长期利益最多大环内酯物治疗。
肺炎是一种非特异性炎性疾病组织病理表现为肉芽组织的存在和纤维化肺泡和远端细支气管One hundred.]。在特定clinicoradiological特性,这个实体的定义是不明原因引起的组织肺炎(COP)。
1993年,日本研究人员表明,一些警察患者显示改善临床和放射学与EM(长期治疗后101年]。
最近的一份报告对克拉霉素治疗患者在3警察描述了一个完整的决议肺循环和体循环症状在2这些患者接受治疗时的低剂量(250毫克每日一次或两次)3个月(102年]。可能的作用机制提出了Hotta [103年]证明引发水平明显降低,中性粒细胞数8 BAL流体的警察在治疗后患者EM(600毫克每日3个月),表明大环内酯类导致抑制中性粒细胞积聚的外围气道患者的警察。没有大规模的研究,然而,可用来证实这些发现。迄今为止,建议糖皮质激素治疗的首选警察。
肠胃疾病是最常见的不良反应在患者接受大环内酯物治疗。肠胃不利影响利率的15 - 20% EM,克拉霉素为8.7%,9.6%,阿奇霉素已观察到病人接受短期课程的大环内酯类104年]。在长期的随机试验中,低剂量的大环内酯物治疗慢性肺疾病,轻度到中度胃肠投诉报告很少导致停药后研究(表1)。
不良事件报告的随机试验的长期大环内酯物治疗慢性窦肺疾病
相关报道很少副作用大环内酯物使用皮疹(-6% - 0.5)和肝毒性(最频繁瞬态增加肝酶或胆汁淤积)(104年,105年]。正如所有macrolide-related副作用,这些都是比较常见的治疗后比其他14 - EM和15名环大环内酯类(104年,106年]。此外,不良反应的发生率增加,当大环内酯类服用大剂量或达到更高的血清水平(22,104年,107年]。
耳毒性、心脏毒性很常见,虽然非常罕见,大环内酯物抗生素的副作用。因为他们的偶然发生,这些副作用是很少在临床试验中观察到的。上述的一些试验监测心律失常或听力损失,因此无法提供可靠的数据关于这些副作用的发生率在长期使用大环内酯类。这些疾病的发病率和结果在短期使用大环内酯类,然而,建立了。此外,这两个副作用的潜在严重性优点详细讨论。
耳毒性引起的大环内酯物使用通常被描述为可逆的,感音神经性,双边、听力损失频率较低或演讲。大多数关于这个主题的文章主要情况报告或评论文章发表超过15年前104年,108年,109年,110年]。Swanson et al。110年)进行了前瞻性病例对照研究进行听力测试的日期45患者接受静脉注射抗生素治疗肺炎。百分之二十一的患者接受高剂量的EM开发不同程度的听力障碍而没有一个病人接受另一种抗菌剂。此外,他们证明了只有肾功能损害或降低总系统间隙与听力损失的发展在这个小组的患者。
这个研究和其他报告指出,大环内酯物使用耳毒性的原因显然时尚存在剂量依赖的相关性。只有每天类似阿奇霉素大环内酯物剂量1500毫克或clarithomycin 2000毫克改变了豚鼠的耳蜗反应率(111年]。EM耳毒性病例报告描述听力障碍主要与静脉注射治疗和/或剂量> 4000毫克的外径。105年,108年,109年,112年]。
耳毒性大环内酯物长期管理后抗生素治疗的被描述鸟型分支杆菌复杂(MAC)感染。。她们在一次前瞻性nonblinded研究中,25%的患者接受高剂量的阿奇霉素(600毫克每天)抱怨听力障碍。这是证实了听力测定6 10位病人。后减少阿奇霉素的剂量300毫克/天或更少,耳毒性是不再注意到;这证实了听力学测试在这些患者(3107年]。华莱士et al。36)也报道了可逆的听力损失的一系列艾滋病患者和传播m . avium疾病。十四的21个病人接受每日剂量500毫克阿奇霉素作为3-drug组合方案的一部分,在1992年和1993年之间自发地抱怨听力损失。没有更多的听力损失发生后更换阿奇霉素和克拉霉素在他们的标准治疗方案。几年后,曾et al。113年)可逆的耳毒性报道在17%的46名艾滋病患者阿奇霉素每天600毫克。
没有坚实的信息关于耳毒性的发生率在长期使用大环内酯物低剂量。
总之,大环内酯物抗生素可以导致听力损失,几乎都是可逆的,显然这只发生在高剂量时管理。耳毒性的发生率在低剂量,长期使用大环内酯物是未知的,但考虑到上面,可能可以忽略不计。
在案例报告,大环内酯物抗生素相关的延长QT间隔和带条de同构(TdP)。欧洲心脏病学会认为EM和克拉霉素药物,尤其与心律失常有关(114年]。静脉使用EM一直与心律失常的风险特别高,可能由于口服制剂的吸收较差(114年,115年]。2004年的一个大型队列研究发现突发心源性疾病所导致的死亡的高风险患者目前使用EM比起那些没有使用任何抗生素药物的研究(35]。计划书是一个多态室性心动过速,通常之前延长QT间隔,心脏复极化引起的改变。它可能是无症状的,但也被与晕厥和猝死。药物延长QT间隔通常被认为是一个可靠的预测措施TdP心律失常的风险。
大环内酯类有两个潜在的对QT间隔的影响:(1)内在的延伸,即大环内酯物抗生素延长动作电位复极化周期的通过阻断HERG钾离子通道(116年)和(2)其他proarrhythmogenic药物代谢的抑制作用在细胞色素P450在肝脏。例如,当他们和其他细胞色素P450的抑制剂同时规定,5倍大心脏猝死的风险报告(35]。病人特点与大环内酯物后心律失常的风险更大使用如表所示2(115年,117年,118年]。
QT延长的风险因素或TdP期间使用大环内酯物抗生素
信息(致命的)心律失常的发生率与大环内酯物最常用来自队列研究和不良事件报告系统。唯一的随机临床试验的长期大环内酯物治疗包括后续的ecg报道没有心律失常(51]。
回顾性评估报告关于计划书或室性心动过速与大环内酯类(EM、克拉霉素和阿奇霉素)在美国食品和药物管理局不良事件报告系统(FDA-AERS)产生了156报告13年(1987 - 2000)时期。在一半的情况下(n = 78)、大环内酯物没有伴随使用其他QT-prolonging药物有关。致命的结果中提到的12% (n = 9) macrolide-only报告。这种分析的局限性提出的作者是著名的偏见的自发报告和计划书的事实并不是electrocardiographically确认在所有情况下(118年]。自发报告的发病率TdP标志着对大环内酯物处方的数量从1993年到2000年是0.06(阿奇霉素)- 0.18(克拉霉素)每百万处方,根据FDA数据库(http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3746s_02_shaffer_rev/sld020.htm)。
上述数据表明,尽管心脏毒性很少见,所以必须特别注意当使用大环内酯物抗生素,特别是第四EM,特定的一组病人。80岁以上的女性患者年与心脏疾病或使用其他proarrhythmogenic药物,心电图QT延长后续观察可能应该考虑在大环内酯物抗生素的使用。
对抗生素敏感性降低呼吸道病原体可以被认为是一个全球性问题。一般来说,在过去的十年里(大环内酯物阻力大大增加119年,120年,121年,122年]。大环内酯物电阻率和耐药机制,然而,根据位置相差很大。大环内酯物抵抗发病率最高链球菌引起的肺炎在日本,80 - 100%的肺炎双球菌已经发现是大环内酯物耐药(119年,123年]。相比之下,电阻率在斯堪的纳维亚半岛(挪威和瑞典)非常低,即约8 - 9% (124年]。大环内酯类和当地的一个重要联系处方阻力已经观察到在大多数研究[121年,124年,125年,126年,127年]。
与大环内酯物阻力的增加呼吸道病原体,增加并行口咽macrolide-resistant运输共生的被观察到。高达94%的高百分比的大环内酯物抵抗草绿色群链球菌已报告在全球健康志愿者(128年,129年]。虽然这些共生体通常不会引起感染健康的人,他们可能会被视为一个威胁原因2:他们可能导致的职业感染主机,他们可能会转移阻力因素致病性链球菌(129年,130年]。
长期使用抗生素的敏感性降低潜在的病原微生物构成威胁。然而,只有少数的随机临床试验综述中提到的解决这个问题。的监控是为了抵抗没有发现macrolide-resistant生物体在后续3个月后的大环内酯物维持治疗在慢性阻塞性肺病(n = 46)和慢性鼻窦炎(n = 64)患者(51,60]。最近进行的审判他们的慢性阻塞性肺病(n = 109)患者没有发现影响使用EM微生物的痰。只有1例的电磁阻力发生在大环内酯物的研究后12个月(33]。
CF领域的研究,长期的大环内酯物治疗常常练习,后微生物的敏感性降低的问题,这种治疗更彻底覆盖,但回顾(131年]。Phaff et al。132年调查的大环内酯物抵抗金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌156年痰隔离的CF患者接受阿奇霉素维护治疗平均持续时间为397天。他们抵抗金黄色葡萄球菌在研究开始从6.9%上升53.8%,5年的随访。与此同时,克拉霉素耐药性增加10倍流感嗜血杆菌隔离(3.7 - -37.0%)。其他值得注意的结果来自一个回顾性研究Tramper-Stranders et al。133年]。他们注意到大环内酯物抵抗所有(100%)金黄色葡萄球菌分离获得100 CF患者阿奇霉素治疗后平均持续时间为3.5年。macrolide-resistant的出现金黄色葡萄球菌不相关的肺功能下降。类似的数字出版有关macrolide-resistant的出现葡萄球菌肺炎大环内酯物治疗。经过4年的EM或克拉霉素维持治疗,98.2%的肺炎球菌分离株57 CF患者恢复显示大环内酯物电阻(134年]。
基于这些结果,我们得出这样的结论:大环内酯物抵抗呼吸道病原体时才显著增加维持治疗了很长一段时间(3 - 5年)。最终,电阻率会很高,即100%。维护方案,包括季节性管理大环内酯类(在秋季和冬季时期),荷兰已经被用在一些医院,可能会减弱耐药性的出现。调查的影响这样的方案在随机试验中可能会有帮助。
大环内酯物抵抗的临床结果的影响几乎完全被描述在社区获得性肺炎患者,观察性研究的结果,受到双重解释。虽然相当数量的macrolide-resistant生物被发现,没有显著增加发病率和死亡率在这些患者(135年,136年,137年]。然而,其他作者认为观察研究结果表明,大环内酯物无感受性负责这些患者的治疗失败和可能被视为一个严重的危害120年,130年,138年,139年,140年]。
长期的大环内酯物疗法在治疗方案和预防中发挥着关键作用MAC和其他非典型分枝杆菌。根据指南的美国胸科学会出版于2007年,MAC肺疾病的标准治疗方案在艾滋病毒阴性的病人应该包含克拉霉素(500 - 1000毫克三次每周)或阿奇霉素(250 - 600毫克三次每周)。剂量依赖于状态和/或疾病的严重程度(141年]。
大环内酯物抵抗是更为常见的病人接受大环内酯物单一疗法或大环内酯物+喹诺酮在治疗期间超过1个月。格里菲斯et al。142年]报道macrolide-resistant病原体的发生在20%的患者最初为MAC用大环内酯物单一疗法治疗肺部疾病。相反,只有4 - 6.6%的MAC肺病患者成为抗3-dose方案,包括乙胺丁醇和利福平、利福从一开始就使用的治疗(143年,144年]。
大环内酯物抵抗MAC肺病似乎与较高的复发率和不良预后有关。回顾性研究中51 MAC肺病患者,1年死亡率从0增加到34%当病人仍然培养阳性尽管适当治疗(142年]。本森的随机研究et al。145年)传播MAC显示患者的复发率下降当3-drug方案(6%)相比,使用大环内酯物单药治疗(24%)。
为了避免耐药生物的出现,建议MAC肺部疾病治疗与大环内酯物结合2或3其他药物(141年,146年,147年]。
在肺的实践中,长期的大环内酯物维持疗法已成为越来越受欢迎的治疗的患者与其他慢性炎症性疾病,如慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、和鼻窦炎复发性感染或其他的监管严重疾病的迹象。科学证据来证明这一点,然而,仍然是矛盾的慢性阻塞性肺病和缺乏non-CF支气管扩张、鼻窦炎和哮喘。迄今研究结果显示大环内酯类的有益影响恶化频率、痰量和炎症标记物。低剂量大环内酯类应该至少申请3个月来建立和维护这些有利的影响。胃肠道抱怨是最常报道的副作用的长期大环内酯物治疗。
大环内酯物增加的阻力在不同的病原体已经被记载在维持治疗,但这对大环内酯类敏感性降低的临床意义仍然是未知的。
收到:2009年11月23日接受:2010年6月10日发表:2010年8月21日问题发布日期:2010年12月
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2011年,Vol.811号
2010年12月
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