JavaScript目前是禁用的,如果你在浏览器中启用JavaScript,这个网站工作得更好。
*表示必填字段
此站点受reCAPTCHA和谷歌. com保护隐私政策而且服务条款适用。
作者的从属关系
相应的作者
Kazutetsu Aoshiba医学博士
东京女子医科大学医学系
新宿川田町8-1号
东京162-8666(日本)
电话:+81 33 353 8111,传真:+81 35 379 5457,电子邮件:kaoshiba@chi.twmu.ac.jp
关键词:肺泡上皮细胞细胞衰老炎症慢性阻塞性肺疾病NF - Bĸ
背景:慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺泡细胞衰老加速。目的:我们验证了肺泡细胞衰老导致慢性炎症影响COPD患者肺部的假设。方法:我们将肺泡ii型样上皮(A549)细胞暴露于体外g -四聚体相互作用的端粒酶抑制剂诱导细胞衰老,并分析促炎细胞因子的产生和NF-ĸB的激活。连续传代人真皮微血管内皮细胞(HDMECs)诱导复制性衰老。我们还对COPD患者、无症状吸烟者和无症状非吸烟者的肺组织切片进行免疫染色,并检查了II型细胞衰老与炎症之间的相关性。结果:衰老的A549细胞和HDMECs,无论是否受到脂多糖刺激,都比呈现细胞产生更多的IL-6、IL-8和TNF-α,它们与NF-ĸB激活平行。表达p16的衰老II型细胞的百分比之间存在正相关INK4a以及表达磷酸化NF-ĸB的II型细胞的百分比。COPD患者的肺组织中共表达p16的促炎衰老II型细胞比例较高INK4a与无症状吸烟者和无症状非吸烟者的组织相比,NF磷酸化-ĸB。p16的比例更高INK4a-阳性的II型衰老细胞INK4a-阴性的II型细胞磷酸化NF-ĸB呈阳性。结论:肺泡上皮细胞的衰老与细胞向促炎表型的功能改变有关,并可能有助于COPD的发病机制。
©2009 S. Karger AG,巴塞尔
衰老过程以低度、慢性、全身性炎症状态为特征,人们创造了“炎症-衰老”一词来描述这一现象[1].炎症老化,即与年龄相关的炎症,有证据表明,健康人群的血浆IL-6和其他促炎细胞因子水平在大约50-60岁时开始升高[1,2,3.].老年人和老年动物的肺组织和支气管肺泡液中的中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞数量也显示增加,为炎症老化提供了额外的证据[4,5].因此,炎症老化具有局部性和全身性影响,可能导致各种与年龄相关的慢性炎症性疾病,如动脉粥样硬化、骨关节炎、糖尿病和慢性阻塞性肺病(COPD) [1,6].炎症老化可能是持续接触病原体、过敏原、食物和空气污染等形式的抗原的结果,也可能是由于终生呼吸爆发引起氧化应激增加的结果[1,7,8].然而,最近的证据表明,细胞水平的衰老可能有助于炎症老化的机制[9].
细胞衰老是一种不可逆的生长停滞状态,由端粒缩短(复制性衰老)或DNA损伤和氧化应激(应激性过早衰老)等端粒无关信号诱导[10,11].细胞衰老被认为是正常衰老和与年龄有关的疾病中细胞增殖能力下降的原因[12,13].我们等近期报道COPD患者肺中肺泡II型上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞的衰老比正常肺加速更快,提示细胞衰老有助于COPD患者肺组织维持受损[14,15,16].由于COPD与慢性肺部炎症以及肺组织维持受损有关[17],我们假设细胞衰老也有助于影响COPD患者肺部的慢性炎症状态。在这里,我们报告了我们的发现,正在衰老的肺泡上皮细胞被转化为促炎表型,这可能会促进COPD患者肺部的炎症。
肺泡ii型样上皮细胞系A549 (ATCC No.;CCL-185)保存在杜尔贝科(Dulbecco)改良的Eagle 's培养基(DMEM)中,添加10%的FCS,并在5% CO的潮湿气氛下保存2在空气中。所有培养板均涂有I型胶原蛋白(Vitrogen®,Cohesion, Palo Alto, california, USA)。A549细胞(1.5 × 104细胞/厘米2)被播种,并附着在含有DMEM和10% FCS的100mm组织培养板上。24小时后,用PBS冲洗,在g -四聚体相互作用剂2,6-双[3-(n -哌啶基)丙酰胺]蒽-9,10-二酮(1µ米;No. 581005, Calbiochem, Gibbstown, N.J j, USA),一种有效的端粒酶抑制剂,结合到端粒g -四联体[18,19].细胞培养每5天传代一次,每传代一次胰蛋白酶化1.5 × 104细胞/厘米2在含有DMEM和10% FCS的100mm组织培养板上接种。24小时后,用PBS冲洗细胞,并在DMEM中补充10% FCS(含或不含g -四联体相互作用剂)后,让细胞再生长4天,直到下一次传代。用以下公式计算每传代的群体倍增(PD): PD = ln(恢复的细胞数/接种的细胞数)/ln2。培养30天后,用PBS冲洗细胞,在无血清DMEM中孵育12小时,加入或不加入10µg/ml脂多糖(LPS;大肠杆菌血清型055,Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)。培养期结束时,回收上清液,1000 g离心澄清10 min, -70℃保存。在一些实验中,也保存培养10或20天后收集的培养上清液。细胞单层用于衰老相关β-半乳糖苷酶(SA β-gal)染色或NF-ĸB转活化分析。
人真皮微血管内皮细胞(HDMECs;猫。No. 2000, Sciencell, Carlsbad, california, USA)在添加10% FCS的内皮细胞培养基(Sciencell)中连续繁殖。所有培养板均涂有纤维连接蛋白(Sigma-Aldrich)。培养期结束时,用PBS冲洗细胞,在无血清内皮细胞培养基中孵育12 h。然后回收上清液,用细胞单层进行SA β-gal染色。
SA β-gal染色根据先前描述的方法进行[20.].在室温下,用2%甲醛和0.2%戊二醛的PBS固定细胞5分钟。然后用PBS冲洗载玻片,并在含有40 m的SA β-gal染色液中孵育米柠檬酸钠(pH 6.0), 150 m米NaCl, 5 m米铁氰化钾,5米米亚铁氰化钾,2米米MgCl2和1 mg/ml 5-溴-4-氯-3-吲哚-β-D半乳糖苷。
使用TransAM核提取试剂盒(Active Motif, Carlsbad, california, USA)制备核提取液,并根据制造商的协议使用TransAM NF-ĸB p65试剂盒(Active Motif)测量NF-ĸB p65/relA亚基的结合。简单地说,核提取物(10µg)在NF-ĸB共识寡核苷酸包被的96孔板中孵育1小时。用抗p65 NF-ĸB抗体孵育后,向孔中加入山根过氧化物酶偶联抗体1小时。然后清洗孔,用3,3 ',5,5 ' -四甲基联苯胺底物溶液孵育后,加入0.5停止反应米H2所以4,并在分光光度计上读取450 nm处的吸光度。
根据制造商说明书(Biosource International, Camarillo, california, USA),使用超灵敏ELISA试剂盒测定培养上清液中IL-6、IL-8和TNF-α的含量。
取8例COPD患者肺组织块[1 s用力呼气量(FEV1)/强迫肺活量(FVC) <70%],来自9名无症状吸烟者(FEV1/FVC≥70%)和7例非吸烟者在局部肺癌肺切除术时的结果。这项回顾性研究使用了一个数据库,其内容与以前研究中使用的材料部分重叠[14].该研究的方案符合赫尔辛基宣言,并获得了每位患者的知情同意。研究对象的特征见表1.三组研究对象年龄相似,COPD患者和无症状吸烟者均为戒烟者。用福尔马林固定、石蜡包埋的肺组织切片进行免疫荧光染色。主要抗体为山羊多克隆抗表面活性剂蛋白C (SP-C;Santa Cruz Biotechnology Inc., Santa Cruz, california, USA)、兔多克隆抗磷酸化(Ser536) NF-ĸB抗体(Abcam Dako Japan, Tokyo, Japan)和小鼠单克隆抗p16INK4a抗体(Santa Cruz)。暴露磷酸化NF-ĸB和p16的免疫反应表位INK4a,切片在柠檬酸缓冲液(10 m米用相同浓度的未免疫IgG替换一抗,未见阳性染色。使用的二抗是Alexa Fluor 350抗山羊IgG、Alexa Fluor 488抗兔子IgG和Alexa Fluor 594抗家鼠IgG (Invitrogen, Carlsbad,加利福尼亚州,美国)。
受试者特点
一名不了解临床数据的观察者(T.T.)在×400的放大倍率下检查了每张载玻片随机选择的20个显微场。在每个区域,我们计算磷酸化NF-ĸB阳性的SP-C阳性细胞总数的百分比,p16阳性细胞总数的百分比INK4aSP-C阳性,磷酸化NF (-ĸB)阳性的细胞总数的百分比,SP-C和p16均阳性INK4a,磷酸化NF-ĸB阳性,SP-C阳性,p16阴性的细胞总数的百分比INK4a以及磷酸化NF-ĸB和p16阳性细胞总数的百分比INK4aSP-C呈阳性计算每个患者所有20个字段百分比的平均值。
数据为均值±SEM。对于简单比较,采用Student 's t检验评估差异的显著性;对于多重比较,采用单向方差分析,然后采用Tukey-Kramer检验进行事后分析。数据采用Spearman秩相关检验进行相关性检验。P < 0.05被认为是显著的。
我们最初研究了与端粒g -四聚体结合的有效端粒酶抑制剂g -四聚体是否会诱导肺泡ii型样A549细胞的细胞衰老。台潘蓝排除试验显示暴露于浓度为2 μ g -四聚体相互作用剂米或更高的浓度导致超过20%的A549细胞群细胞死亡,因此1 μ c的亚致死浓度米用于实验。我们将A549细胞暴露于g -四联体相互作用剂中30天,与对照细胞相比,观察到PD的时间依赖性下降(图2)。1A).用g -四联体相互作用剂培养30天后的细胞形态检查显示,衰老表型特征的扁平、肿大细胞比例增加,同时伴有SA β-gal活性增加(图2)。1B, C).这些发现表明g -四联体相互作用剂诱导A549细胞衰老,证实了前人的研究结果[18,19].
将A549细胞暴露于g -四聚体相互作用的端粒酶抑制剂2,6-双[3-(n -哌啶醇)丙酰胺]蒽-9,10-二酮诱导细胞衰老。一个暴露于(●;N = 5),不暴露于(〇;N = 5)端粒酶抑制剂。B在端粒酶抑制剂不存在(左)或存在(右)的情况下,培养30天后SA β-gal染色的代表性结果。暴露于端粒酶抑制剂的A549细胞表现出扁平、增大的细胞形态和增加的SA β-gal活性。C在端粒酶抑制剂存在(n = 5)或不存在(n = 5)培养30天后,定量分析SA β-gal阳性细胞。b与对照组相比P < 0.01。数据以均数±SEM表示。
暴露于g -四联体相互作用剂30天的A549细胞的培养上清液中IL-6、IL-8和TNF-α的含量明显高于未暴露的细胞(图2)。2).用LPS刺激A549细胞可增加其IL-6、IL-8和TNF-α的产生。g -四联体相互作用剂暴露A549细胞培养上清液中IL-6、IL-8和TNF-α的含量也高于未暴露的细胞。暴露于g -四联体相互作用剂仅10天并没有增加A549细胞IL-6、IL-8和TNF-α的产生(图5)。3.),表明暴露于g -四联体相互作用剂后,这些细胞因子的产量增加并不是由于对细胞的直接刺激作用。p65/relA NF-ĸB的dna结合活性在暴露于g -四联体相互作用剂30天的A549细胞的核提取物中明显高于未处理的细胞(图。4).用LPS刺激A549细胞,暴露于g -四聚体相互作用剂的A549细胞的核提取物中p65/relA NF-ĸB的dna结合活性高于未暴露的细胞。
A549细胞培养30天,每5天传代一次,在g -四聚体相互作用端粒酶抑制剂2,6-双[3-(n -哌啶诺)丙酰胺]蒽-9,10-二酮存在或不存在的情况下,培养上清中促炎细胞因子的数量。培养30天后,用LPS刺激或不刺激细胞12 h后,细胞培养上清液恢复,IL-6 (一个,B), il-8 (C,D)和TNF-α (E,F)用ELISA法测定。数据以均值±SEM表示,或未校正(一个,C,E)或按单元格编号(B,D,F).一个P < 0.05,b与未受LPS刺激的对照细胞相比,p < 0.01。cP < 0.05,d与LPS刺激的对照细胞相比p < 0.01。每组N = 5。
A549细胞产生IL-6 (一个), il-8 (B)和TNF-α (C)在暴露于端粒酶抑制剂后以时间依赖的方式上调。●=端粒酶抑制剂暴露的A549细胞;〇=对照细胞。一个P < 0.05,b与对照组相比P < 0.01。数据以均数±SEM表示。每组N = 5。
NF-ĸB在图2图例中描述的A549细胞中的dna结合活性。用TransAM NF-ĸB p65试剂盒测定核p65/relA NF-ĸB与NF-ĸB共识寡核苷酸结合的数量。一个与未受LPS刺激的对照细胞相比,p < 0.05。c与LPS刺激的对照组细胞相比,p < 0.05。数据以均数±SEM表示。每组N = 5。
A549细胞是一种癌细胞系,为了确定正常细胞在衰老时是否也表现出促炎表型,我们使用了连续传代的hdmec来诱导细胞衰老。20pd时hdmec的形态学检查显示,与SA β-gal活性增加相关的衰老表型特征的扁平、肿大细胞比例增加(图2)。5G, h) [21].20 PD时HDMECs培养上清液中IL-6、IL-8和TNF-α的含量明显高于4 PD时的HDMECs培养上清液(图2)。5f)。
由呈现(PD 4)和衰老(PD 20)的hdmec产生促炎细胞因子。fIL-6的含量(一个,B), il-8 (C,D)和TNF-α (E,F)在pd4或pd20的HDMECs培养上清液中。数据以均值±SEM表示,或未校正(一个,C,E)或按单元格编号(B,D,F).bP < 0.01。每组N = 5。G,HPD 4时HDMECs的SA β-gal染色(G)及pd20 (H).
目前获得的结果表明衰老的A549细胞表现出促炎表型,尽管A549细胞并不是COPD潜在过程的良好模型。由于我们曾报道COPD患者肺中肺泡II型上皮细胞的衰老比正常肺加速更快[14],我们试图确定COPD患者肺部II型细胞的加速衰老是否与炎症有关。因为我们发现ii型样A549细胞的衰老与NF-ĸB激活有关,我们使用抗磷酸化的NF-ĸB抗体对肺组织切片进行免疫染色。同样的组织切片对p16进行免疫共染色INK4a(细胞衰老的可靠标记)[22和SP-C (II型细胞的标记物)。在COPD患者的肺部,一些SP-C染色阳性的II型细胞共表达p16INK4a磷酸化NF-ĸB(图;6).与以往的研究一致[14,23], COPD患者p16阳性的II型细胞比例明显更高INK4a和NF磷酸化-ĸB(分别)比无症状吸烟者和非吸烟者(图。7A, B)。无症状吸烟者p16阳性的II型细胞比例也更高INK4a和NF磷酸化-ĸB(分别)比无症状的非吸烟者。COPD患者表达两种p16的II型细胞比例较高INK4a和NF的磷酸化-ĸB比无症状吸烟者和不吸烟者(图。7C).无症状吸烟者表达两种p16的II型细胞的比例也更高INK4a与无症状的非吸烟者相比,NF磷酸化-ĸB。当所有受试者被纳入相关性分析时,p16的百分比INK4a-阳性II型细胞被发现与磷酸化NF-ĸB-positive II型细胞的百分比密切相关(图。7D)。
模拟光学显微镜(一个)和相应的epifluorescence (罪犯) COPD患者的肺组织切片图像。B-G切片用抗sp - c抗体三染色(蓝色荧光;B,E), anti-p16INK4a(红色荧光;C,F)和抗磷酸化- nf -ĸB(绿色荧光;D,G).eg荧光图像的高倍放大。H合并后的图像eg显示p16染色阳性的II型细胞INK4a磷酸化NF-ĸB(箭头)。箭头所指的II型细胞均为阴性p16INK4a和NF - Bĸ。比例尺= 20µm。颜色以网络版为准。
得了表达p16的sp - c阳性II型细胞的百分比INK4a(一个)或磷酸化NF-ĸB (B)和表达两种p16的sp - c阳性II型细胞INK4a磷酸化NF-ĸB (C)在COPD患者、无症状吸烟者和无症状非吸烟者的肺部。一个P < 0.05,bP < 0.01。D表达p16的sp - c阳性II型细胞百分比之间的相关性INK4a以及表达磷酸化NF-ĸB的sp - c阳性II型细胞的百分比。●= COPD患者;〇=无症状吸烟者;□=无症状的非吸烟者。条形代表均值。
为了在细胞水平上进一步研究衰老与NF-ĸB激活之间的关系,我们比较了表达p16的衰老II型细胞的磷酸化NF-ĸB阳性INK4a以及不表达p16的II型细胞INK4a.表达p16的衰老II型细胞比例更高INK4a与不表达p16的II型细胞相比,磷酸化NF-ĸB呈阳性INK4a(无花果。8).在所有受试者中,衰老II型细胞的磷酸化NF-ĸB阳性率高于呈现II型细胞(图2)。8A)和COPD患者亚组(图。8B),无症状吸烟者(图;8C)和不吸烟者(图;8D).这些结果表明,在COPD存在和不存在的情况下,NF-ĸB在衰老的II型细胞中比在呈现细胞中被更大的激活。三组受试者的比较显示,COPD患者肺部II型细胞(p16阳性或阴性)的比例较高INK4a),与无症状吸烟者或不吸烟者的肺相比,磷酸化NF-ĸB呈阳性。8罪犯)。无症状吸烟者的肺部含有较高比例的II型细胞(无论是p16阳性还是阴性INK4a),与无症状的非吸烟者相比,他们的肺中磷酸化NF-ĸB呈阳性。8C, D)。
表达SP-C和p16的细胞中磷酸化NF-ĸB的免疫阳性率INK4a以及表达SP-C而不表达p16的细胞INK4a.一个所有科目。B慢性阻塞性肺病患者。C无症状吸烟者。D无症状的非吸烟者。bP < 0.01。d与无症状吸烟者和非吸烟者相比P < 0.01。e与无症状的非吸烟者相比P < 0.05。
我们和其他研究人员此前已经证明,COPD患者的肺泡II型上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞的细胞衰老速度加快,导致永久丧失增殖能力[14,15].在本研究中,我们证明了衰老的A549细胞,无论是受到LPS刺激还是未受到LPS刺激,都会产生与NF-ĸB激活相关的更多的IL-6、IL-8和TNF-α。我们还发现p16的百分比INK4a人肺组织中-阳性II型细胞与磷酸化NF-ĸB-positive II型细胞的百分比呈正相关。COPD患者表达p16的II型细胞比例较高INK4a与无症状吸烟者和不吸烟者相比,NF磷酸化-ĸB。在细胞水平上,p16的比例更高INK4a-阳性II型细胞比p16细胞多INK4a-阴性II型细胞磷酸化NF-ĸB阳性。这些结果表明,肺泡上皮细胞的衰老与细胞的促炎表型的功能改变有关。
术语“细胞衰老”是用来描述细胞水平上的衰老,包括一系列形态和功能的改变,包括增殖能力的丧失。我们的研究结果表明,肺部的细胞衰老不仅限制了细胞增殖,还促进了炎症,这证实了之前的研究结果,即不同类型的细胞,如成纤维细胞和内皮细胞,在体外经历了衰老,会增加促炎细胞因子的产生[24,25,26].本研究观察到衰老的肺泡上皮细胞过度产生IL-6、IL-8和TNF-α可能导致正反馈回路的建立,例如TNF-α激活肺泡上皮细胞中的NF-ĸB信号,从而刺激其产生促炎细胞因子[27,28].
我们在这项研究中的发现表明,细胞衰老与NF-ĸB的激活有关,NF-ĸB是多种年龄相关疾病(包括动脉粥样硬化和COPD)中炎症的主要转录调节因子[29,30.,31],证实了先前的研究结果,即NF-ĸB在细胞和生物水平上在衰老过程中被激活。例如,NF-ĸB的结构激活和核易位已在体外遭受复制性衰老的成纤维细胞和来自老年动物的皮肤、大脑、心脏、脉管系统、淋巴和肺组织样本中观察到[26,32,33,34,35,36].这些发现,以及我们自己的发现,说明了NF-ĸB的关键作用,可能解释了正常衰老和年龄相关疾病中的慢性炎症[34,35].
在人类肺组织研究中,我们发现COPD患者的肺部含有更高比例的表达p16的II型细胞INK4a与无症状吸烟者和不吸烟者的肺相比,无症状吸烟者和不吸烟者的肺表达磷酸化NF-ĸB (NF-ĸB激活的标记物)。6),证实了之前的发现,包括我们自己的发现,表明慢性阻塞性肺病患者上皮细胞加速衰老和功能激活[14,30.,31].我们还发现COPD患者表达两种p16的II型细胞比例较高INK4a与无症状吸烟者和非吸烟者相比,NF-ĸB的磷酸化水平更高,这表明促炎衰老II型细胞在COPD患者肺部积聚。
当所有受试者被纳入相关性分析时,p16的百分比INK4a-阳性II型细胞被发现与磷酸化NF-ĸB-positive II型细胞的百分比密切相关,表明细胞衰老和NF-ĸB激活在组织水平上存在密切关系。在细胞水平上,我们还发现p16的比例较高INK4a-阳性的II型细胞INK4a-阴性II型细胞磷酸化NF-ĸB阳性。这些结果表明,衰老的II型细胞表现出促炎表型,支持我们的体外研究结果。衰老II型细胞的促炎表型并非COPD患者所特有,因为p16中磷酸化NF-ĸB的阳性率较高INK4a-阳性II型细胞比p16少INK4a在无症状吸烟者和非吸烟者的肺中也观察到-阴性II型细胞。因此,NF-ĸB激活似乎是COPD患者、无症状吸烟者和无症状非吸烟者衰老II型细胞的一种常见表型。然而,与无症状吸烟者和非吸烟者相比,COPD患者中磷酸化NF-ĸB的II型细胞(无论是衰老的还是呈现的)的阳性百分比更高。此外,与无症状的非吸烟者相比,无症状吸烟者中磷酸化NF-ĸB的II型细胞(无论是衰老的还是呈现的)的阳性百分比更高。总的来说,这些结果表明,II型细胞中的NF-ĸB活性受到吸烟史的影响[37], COPD的存在和细胞衰老。
我们还发现表达p16的II型细胞比例较高INK4a以及表达p16的II型细胞INK4a无症状吸烟者的肺中NF-ĸB的磷酸化程度高于无症状非吸烟者,这表明吸烟有助于与NF-ĸB激活相关的II型细胞衰老机制,并支持先前的证据,包括我们自己的证据,表明香烟烟雾加速体外细胞衰老[20.,38].本研究中纳入的无症状吸烟者和COPD患者均为术前至少1个月戒烟的前吸烟者,吸烟对II型细胞衰老和NF-ĸB激活的影响不太可能在短暂戒烟后消失。
本研究的第一个局限性是我们使用A549癌细胞系作为肺泡上皮细胞的体外复制,尽管它不是正常衰老的良好模型。然而,我们没有使用正常II型上皮细胞的培养,因为在长期培养后,它们会分化为i型样细胞,而不是衰老。我们没有使用原代支气管上皮细胞的培养,因为细胞的连续传代诱导鳞状化生而不是衰老。第二个限制是,我们不知道其他类型的肺细胞,如内皮细胞和成纤维细胞,在衰老时是否也表现出促炎表型。在此背景下,最近的研究表明衰老的人脐静脉内皮细胞炎症通路的组成性激活[25和衰老的皮肤成纤维细胞[26].在本研究中,我们还发现,衰老的HDMECs产生的IL-6、IL-8和TNF-α含量高于正常的HDMECs。这些结果表明,许多类型的细胞,包括癌细胞,正常细胞,肺细胞和非肺细胞,表现出促炎表型的功能改变。第三个限制是,我们没有区分复制性和应激诱导的过早衰老与其对NF-ĸB激活的影响有关。p16INK4a已知在遭受复制性和过早衰老的细胞中上调[22].我们推测p16的表达增加INK4a慢性阻塞性肺病患者II型细胞中的表达表达了由于细胞重复凋亡和增殖引起的细胞更替增加而引起的复制性衰老[14,39]和吸烟引起DNA损伤而导致的应激性早衰[20.,38].然而,NF-ĸB激活是否与复制性衰老、过早衰老或两者都有关尚不清楚。第四个限制是人类肺研究的样本量较小,未来需要进行大样本量的研究。
细胞衰老的特点是增殖活性的丧失,被认为是一种进化机制,可以防止肿瘤的发展。然而,代价是组织再生受损,这在COPD的发病机制中起作用[6,14].通过显示衰老的肺泡上皮细胞经历构成性NF-ĸB激活,这与促炎介质的上调产生有关,本研究的结果为细胞衰老在慢性肺部炎症中的作用提供了证据。我们推测,当肺泡上皮细胞达到衰老阶段时,肺部不仅肺泡再生受损,而且肺泡炎症加剧,这可能是COPD发病的原因之一。
作者非常感谢Masayuki Shino和Yoshimi Sugimura的技术支持。这项工作得到了日本厚生劳动省的资助,用于研究疑难杂症。
收稿日期:2009年5月18日录用日期:2009年10月28日在线发布:2009年12月17日发行日期:2010年6月
打印页数:12页图数:8表数:1
ISSN:0025 - 7931(印刷)eISSN:1423 - 0356(在线)
欲了解更多信息:https://www.karger.com/RES
版权所有:未经出版者书面许可,本出版物的任何部分不得翻译成其他语言、复制或以任何电子或机械形式或手段(包括复印、记录、微缩复印)或通过任何信息存储和检索系统使用。药物剂量:作者和出版者已尽一切努力确保本文中所述的药物选择和剂量符合出版时的现行建议和实践。然而,鉴于正在进行的研究,政府法规的变化,以及与药物治疗和药物反应有关的信息的不断流动,建议读者检查每种药物的包装说明书,以了解适应症和剂量的任何变化,以及增加的警告和注意事项。当推荐的药物是一种新的和/或不常使用的药物时,这一点尤其重要。免责声明:本出版物中包含的声明、观点和数据仅代表作者个人和贡献者,不代表出版商和编辑。在出版物中出现广告或/和产品参考并不代表对所广告的产品或服务或其有效性、质量或安全性的保证、背书或批准。对于内容或广告中提及的任何思想、方法、说明或产品对人员或财产造成的任何伤害,出版商和编辑不负任何责任。
2010年,Vol.801号
2010年6月
上一页文章下一个