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作者的从属关系
相应的作者
朱迪·辛普森
呼吸和睡眠医学部,约翰·亨特医院亨特医学研究所3层,亨特地区邮件中心1号锁袋
纽卡斯尔,新南威尔士州2310(澳大利亚),电话+61 2 4921 4965,传真+61 2 4985 5850
电子邮件Jodie.simpson@hnehealth.nsw.gov.au
关键词:哮喘嗜酸性粒细胞Non-eosinophilic哮喘诱导痰再现性
背景:利用诱导痰对嗜酸性粒细胞性气道炎症的评估确定了一种皮质激素反应亚型,可用于指导抗炎治疗。哮喘患者气道炎症随时间的稳定性尚不清楚,但这一信息对基于炎症的患者管理至关重要。摘要目的:本研究的目的是确定非嗜酸性粒细胞性哮喘的可重复性。方法:哮喘稳定的参与者(n = 26)每月进行一次痰诱导,持续5个月。分散痰液,进行差异细胞计数。研究人员检查了不同嗜酸性粒细胞切割点(从1%嗜酸性粒细胞开始)下炎症亚型的重现性,并计算了确定炎症亚型所需的最小就诊次数。结果:共获得122份痰液样本(成功率94%)。所有切点大于2%的嗜酸性粒细胞都是可重复性的,3%的切点符合度最高,κ统计值为0.538。1份或3份痰液标本诊断炎症亚型的特异性和敏感性较高。结论:在哮喘患者中,嗜酸性粒细胞的切点为3%,应用于区分嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞气道炎症。这使得单个痰样本可用于可靠地确定嗜酸性粒细胞增多症的存在。
©2009 S. Karger AG,巴塞尔
哮喘的气道炎症是异质性的,非嗜酸性粒细胞型哮喘常见于成人和儿童[1,2,3.].在使用两种诱导痰的气道中已发现非嗜酸性粒细胞性哮喘[4]及支气管内活组织检查[5].嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞哮喘的区别是通过嗜酸性粒细胞的特定比例(切点)来确定的,通常设置为正常的上限。据报告,一些切点是根据健康人口的上限计算出来的。我们最近发现切割点为1% [4]可以区分哮喘亚型,而2%至3%之间的切点已被证明在决定皮质类固醇治疗时是有用的[6,7].
基于炎症的哮喘管理是一种新兴的治疗模式,承诺通过相同或更低剂量的皮质类固醇治疗来改善哮喘控制。诱导痰是一种简单、有效、无创的评估气道炎症的技术。最近两项随机对照试验证实了痰嗜酸性粒细胞计数的有效性,该试验比较了基于症状和肺功能的传统管理策略与基于痰嗜酸性粒细胞计数正常化的管理策略。嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞哮喘的鉴定以及随后基于管理的痰嗜酸性粒细胞计数导致病情加重更少、更轻[6,7].
炎症亚型在一段时间内的重现性尚不清楚,亚型的识别通常来自于在横断面环境中收集的单个痰样本。本研究的目的是确定非嗜酸性粒细胞性哮喘的重现性,并检查嗜酸性粒细胞切点对重现性的影响。此外,我们试图估计确定炎症亚型所需的最小样本数量。
这项研究的参与者组成了一项随机对照试验的安慰剂组,该试验在其他地方有报道[8].有症状难治性哮喘的不吸烟成人(<5包年)(n = 26),根据GINA指南定义[9的患者进行了气道高反应性研究。参与者是从约翰·亨特医院呼吸和睡眠医学系的门诊护理服务中招募的。在研究过程中,维持哮喘药物保持稳定,并由参与者按照医生的处方使用。在整个研究过程中,没有参与者需要改变哮喘治疗、口服糖皮质激素疗程或住院。
亨特地区卫生服务和纽卡斯尔大学人类研究伦理委员会批准了这项纵向研究。参与者被邀请每月参加一次研究诊所,共5个月。在每次访问中,参与者都接受了临床评估、肺量测定和联合高渗盐水挑战和痰诱导[10].对诱导痰进行炎症细胞计数。
痰诱导
如前所述,进行肺量测定(KoKo PD仪器,路易斯维尔,科罗拉多州,美国)和联合支气管激发试验和高渗盐水诱导痰液(4.5%)[10].
痰液处理和细胞计数
痰液从唾液中选择,并使用如上所述的二硫苏糖醇分散[10].对悬浮液进行过滤,并对白细胞和活力进行总细胞计数。对细胞旋转进行染色(May-Grunwald Geimsa),并从400个非鳞状细胞中获得差异细胞计数。一份足够的痰样本可以返回超过400个非鳞状细胞的细胞计数和超过40%的活力。
不同嗜酸性粒细胞切点的影响
在1%嗜酸性粒细胞以上的一系列等间隔切点上检测炎症亚型的重现性,并在后续分析中使用重现性良好的最小切点。切割点增加0.25%(相当于从痰细胞旋液中400个非鳞状细胞中增加1个嗜酸性粒细胞),直到所有患者被归为非嗜酸性粒细胞性哮喘。具有良好再现性的最小切点被定义为这样的切点,即进一步的增量对ĸ统计量的值没有或几乎没有提高(使用Fleiss等人导出的ĸ统计量计算)。[11]适用于多个评分者和两个类别。科恩指出,评级机构之间达成的一些协议完全是偶然的。因此,他将ĸ统计量定义为:两个评分者之间观察到的一致减去单独偶然发生的一致除以1减去单独偶然发生的一致。当有超过2个评分者时,ĸ被计算为对评分者的加权平均值[11].
确认炎症亚型的最低就诊次数
根据5次随访期间最频繁发生的炎症亚型,以3%嗜酸性粒细胞为切入点,将每个参与者分为嗜酸性粒细胞性或非嗜酸性粒细胞性哮喘。当痰样本较少(3或1)时,嗜酸性或非嗜酸性炎症亚型的参与者比例也与5次就诊后的亚型(金标准)进行了比较,使用敏感性和特异性分析。也就是说,我们计算了3次就诊数据确定的嗜酸性粒细胞性哮喘受试者数量占5次就诊数据确定的嗜酸性粒细胞性哮喘受试者总数的百分比(敏感性),以及3次就诊数据确定的非嗜酸性粒细胞性哮喘受试者数量占5次就诊非嗜酸性粒细胞性哮喘患者数量的百分比(特异性)。
130次门诊就诊中,有122次采集诱导痰样本,成功率94%。122份痰液样本中有9份(7.4%)因细胞活力低而不充分,被排除在分析之外。17名(65%)参与者在所有连续5个月的门诊检查中产生了足够的痰样本。26例患者的临床特征见表1.
所有参与者的特征和炎症亚型
从1%增加切点导致ĸ统计量急剧增加,直到大约3%的嗜酸性粒细胞(图。1).在1.00到1.75%之间较低的切点导致ĸ统计值低于0.4,根据Landi和Koch分类表明略有或大致一致。高于2%的切割点ĸ统计值大于0.4,表明与3%的嗜酸性粒细胞切割点有适度的一致性,产生ĸ统计值0.538 (p < 0.0001),使用更高的切割点几乎没有额外的好处。选择3%作为进一步评估的切入点。
一致(ĸ)的炎症亚型使用切割点从1.00增加到痰嗜酸性粒细胞。
以3%为切点,我们试图检查准确确定炎症亚型所需的最小就诊次数。2名(7.7%)参与者在至少3次就诊中没有足够的痰液样本。10名(38%)参与者在5次访问中恢复了相同的炎症亚型,10名(38%)参与者在研究中有超过1个足够的痰样本改变了亚型(表2).
每次就诊时每个参与者痰中嗜酸性粒细胞的比例(括号中为炎症亚型)
当3次就诊(前3次取痰)用于确定炎症亚型时,与5次就诊后确定炎症亚型(金标准)相比,敏感性为93%,特异性为100%,说明3次就诊后确定炎症亚型既敏感又特异性。当使用1份痰液样本来确定炎症亚型时,敏感性没有变化,特异性略有降低至88%(表3.).
2 × 2表显示嗜酸性粒细胞性哮喘和非嗜酸性粒细胞性哮喘的参与者人数
2名(9%)参与者被错误分类,如果用1次访问来确定炎症亚型,而1名(5%)参与者被过度治疗,如果用3次访问。
本研究采用不同嗜酸性粒细胞切点检测非嗜酸性粒细胞性哮喘的可重复性。痰诱导的成功率很高,65%的患者连续5个月每月产生足够的痰样本。嗜酸性粒细胞的切点为3%是评估炎症亚型的最佳性能特征。此外,3%的切点更具重复性,单个痰液样本足以确定炎症亚型。这对于在临床和研究实践中使用诱导痰具有重要的临床意义。
在2个气道疾病患者随机对照试验中,嗜酸性粒细胞的切割点为3%,用于指导治疗决策。哮喘患者严重加重症状明显减少,当痰中嗜酸性粒细胞超过3%时,增加皮质类固醇治疗,痰中嗜酸性粒细胞计数减少63% [6].在慢性阻塞性肺病患者中使用了类似的治疗方案,从而减少了需要住院治疗的严重发作[12].在两项研究中,如果痰中嗜酸性粒细胞比例在1 - 3%之间,则不改变治疗;如果患者痰中嗜酸性粒细胞比例低于1%,则减少治疗。一项调查痰嗜酸性粒细胞预测皮质类固醇临床反应能力的研究表明,基线嗜酸性粒细胞比例超过3%预测最佳FEV1对皮质类固醇治疗的反应[13].在本研究中,当切割点在1 - 1.75%之间时,炎症亚型分配的可重复性较差。在2%以上的切点均达到适度一致,最高的切点为3%。
这项研究进行了5个多月,这允许调查炎症亚型的再现性;然而,这不是一个临床实用的时间框架,3次或更少的就诊更有可能用于确定患者的治疗要求。与5份痰液样本后确定的炎症亚型金标准相比,连续使用3份痰液样本具有特异性和敏感性。然而,单一的痰样本导致了所有嗜酸性粒细胞性哮喘患者的正确分配和2例非嗜酸性粒细胞性哮喘患者的错误分配。在临床实践中,这可能会导致给患者开皮质类固醇。
使用炎症亚型管理哮喘的效用最近已在2个随机对照试验中得到证实。两项研究都显示了最小化嗜酸性粒细胞增多症的管理策略如何减少严重恶化[6,7].因为吸入性糖皮质激素对治疗非嗜酸性粒细胞性哮喘无效[14],当前的管理策略可能会提供不必要的、无效的治疗。事实上,在格林等人的研究中。6],一组非嗜酸性粒细胞性哮喘患者同时采用了临床和炎症控制措施,将吸入皮质类固醇剂量减少了超过900 μ g /天。
这项研究的样本量很小,只有26名参与者。需要进行更大规模的前瞻性研究来更仔细地检查炎症亚型的重现性。尤其重要的是,了解炎症亚型在较长一段时间内的变异性,在此期间会经历加重,以确定加重是否可能导致炎症亚型的改变。
综上所述,选择嗜酸性粒细胞3%的切点来区分嗜酸性粒细胞与非嗜酸性粒细胞哮喘有许多优点。首先,它明显超出了没有气道疾病的健康患者的正常范围。其次,它与积极的治疗效果相关,嗜酸性粒细胞比例高于3%的患者对吸入皮质类固醇有反应。第三,该研究表明3%的切割点在5个月的时间内是稳定的和可重复的,一次检查就足以检测嗜酸性粒细胞性炎症的存在。我们建议用3%的诱导痰比例来鉴别嗜酸性气道炎症患者。
这项研究得到了国家卫生和医学研究委员会项目拨款的支持。
收稿日期:2009年1月12日录用日期:2009年7月14日在线发布:2009年10月08日版本发布日期:2009年12月
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ISSN:0025 - 7931(印刷)eISSN:1423 - 0356(在线)
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2010年,硕士2号
2009年12月
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