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作者的从属关系
通讯作者
济勇公园,MD
内科,京京国家大学医院内科
Samduk 2 50
大邱700-412(大韩民国)
电话+82 53 420 5536,传真+82 53 426 2046,电邮jaeyong@knu.ac.kr
关键词:慢性阻塞性肺疾病基质金属蛋白酶多态性
背景:虽然已经进行了一些研究以评估基质金属蛋白酶中多态性的关联(MMP)基因与慢性阻塞性肺疾病(COPD),结果是不一致的。目标:目的:探讨三种基因多态性之间的关联MMP.基因(金属蛋白酶- 1→GG -1607克、MMP-9-1562 c→T和MMP-12据报道,N357S)与COPD相关的表型相关,具有韩国人群中的COPD风险。方法:对301例COPD患者和333例健康对照者进行3种多态性的基因型测定。结果:在研究的3种多态性中,只有分布MMP-9-1562C→T基因型在病例和对照之间显着差异(P = 0.01),在病例中的频率比对照在病例中显着降低(10.4与15.7%; P = 0.006)。与具有纯合野生型等位基因的人相比,具有至少1个变体T等位基因的个体的患者的风险显着降低(调节的差距= 0.69; 95%CI = 0.45-0.98; P = 0.04)。结论:这些研究结果表明MMP-9-1562C→T多态性可作为韩国人群中确定慢性阻塞性肺病遗传易感性的标志物。
©2010 S. Karger AG,巴塞尔
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特点是由小气道疾病(阻塞性细支气管炎)和实质破坏(肺气肿)混合引起的进行性不可逆气流限制[1].尽管吸烟是慢性阻塞性肺病的一个主要环境危险因素,但只有一小部分慢性吸烟者会发展为有症状的慢性阻塞性肺病[2],这表明遗传因素在其发展中发挥着重要作用[3.,4].
COPD发病机制的最普遍的假设之一是炎症理论,这表明香烟烟雾和其他吸入刺激剂刺激炎症细胞,例如中性粒细胞和巨噬细胞以释放反应性氧物种和各种蛋白水解酶。然后这些炎症事件导致蛋白酶 - 抗促蛋白酶不平衡,这导致肺细胞外基质的降解[1,5].基于这种理论,涉及蛋白酶 - 抗滴发酶不平衡的基因被认为是遗传易感性的候选者的注意力[3.,4].
基质金属蛋白酶(MMP)是锌依赖性内肽酶的家族,其降解细胞外基质和基底膜的所有主要蛋白质组分[6,7,8].已经确定了至少22人MMP迄今为止。基于其基质特异性,MMP分为胶原酶,明胶酶,基质序和矩形菌素。此外,它们还根据其结构分为8个亚组,其中5个是分泌的,其中3个是膜型MMP [6,7,8].
据报道,过表达人类的转基因小鼠金属蛋白酶- 1(胶原酶-1)在肺部的形态变化与在人类肺气肿中观察到的相似[9].此外,之前的一项研究发现MMP-12(巨噬细胞MetalloeLastase)与野生型小鼠相比,长期暴露于香烟烟雾后,敲除小鼠并未发生肺气肿[10.].此外,郑等人。[11.[展示了几种MMP有助于在鼠肺的肺气肿发育。此外,几项研究表明表达金属蛋白酶- 1和MMP-9来自COPD患者的肺泡巨噬细胞或肺组织中的上调[12.,13.,14.].在一起,这些动物和人类的研究表明,MMP如MMP-1,-9和-12在卷烟烟道诱导的气道炎症和COPD的发展中起重要作用。
由于MMP在COPD发病机制中发挥MMP的重要作用,几项研究已经研究了多态性的关联MMP-1,-9和-12具有COPD相关表型的基因;然而,这些研究的结果一直不一致[15.,16.,17.,18.,19.,20.].因此,我们调查了多态性的关联MMP-1,-9和- - - - - -12.在韩国人群中与COPD风险相关的基因。具体来说,在这项研究中,我们评估了金属蛋白酶- 1-1607g→gg(rs1799750),MMP-9-1562 c→T (rs3918242)和MMP-12N357S (rs652438A→G)多态性在既往研究中已发现与copd相关表型相关[15.,16.,17.,18.,19.,20.].
这项研究包括了韩国人群中患有或不患有慢性阻塞性肺病的男性吸烟者(目前或以前),这在其他地方有描述[21.].简而言之,案例组包括301名患者,根据NHLBI(全国心脏,肺和血液研究所)/世卫组织COPD(金)的全球倡议(Gold)建立的标准诊断出在Kyungpook国家大学医院诊断患者[1].COPD纳入标准:(1)咳嗽、呼吸困难等慢性呼吸道症状和体征;(2)使用支气管扩张剂后FEV1<80%的预测值,fev1/ fvc <70%和fev1吸入200µg沙丁胺醇<12%支气管扩张药前FEV后的可逆性1.COPD的严重程度根据GOLD指南中预测FEV的百分比进行分类1:轻度(>80%)、中度(50-80%)、重度(30-50%)或极重度(<30%)。对照组(n = 333)从一组前往一般健康检查中心的健康男性中选择。对照组入组标准为:男性,吸烟,年龄>,45岁,无已知疾病史,无任何疾病史,无气流限制。所有病例和控制者都是居住在大邱市或周边地区的朝鲜族人。一名训练有素的采访者为每个患者和每个对照组受试者完成详细的问卷调查。本研究经京北国立大学医院机构审查委员会批准,并获得每位参与者的书面知情同意。
3多态性的基因型通过PCR和熔融曲线分析测定使用荧光标记的杂交探针(Lighcycler; Roche Diagnostics,Mannheim,Germany)[22.].通过使用ABI Prism 3700遗传分析仪(Applied Biosystems)直接测序,通过直接测序再生通过光环不能评分的样品。为了确认基因分型结果,通过DNA测序检查所选的PCR扩增的DNA样品,结果为100%的合一。所有基因分型分析都是关于案例/控制状态的盲目,以确保质量控制。此外,大约10%的样品被随机选择通过不同的研究者再次进行基因分型,结果是100%的交响。
使用学生T检验进行比较案例和对照,用于连续变量和Aχ2检验分类变量。每个基因型多态性的Hardy-Weinberg平衡通过SAS/Genetics实现的拟合优度检验。采用无条件logistic回归分析计算优势比(OR)和95% CI,并对可能的混杂因素(年龄和吸烟年限作为连续变量)进行调整。除整体相关性分析外,我们还根据年龄、吸烟状况和COPD严重程度进行分层分析,进一步探讨各阶层基因型与COPD风险的相关性。为了评估基因型与吸烟(吸烟状况或吸烟年限)之间的潜在交互作用,我们首先将交互作用项纳入logistic模型。基因型与吸烟的交互作用无统计学意义;因此,它被从模型中移除。为了纠正多重测试,我们采用了错误发现率。采用同质性检验比较不同组基因型相关OR的差异。所有分析均采用Windows版本9.1.3 (SAS Institute, Gary, N.C., USA)的统计分析软件进行。
本研究中注册的病例和对照的基线特征如表所示1.案例和控制之间的吸烟状况没有显着差异。然而,在病例中的年龄和包装数量明显高于对照(年龄:65.7±8.0与60.4±8.2岁,P <0.001;包装年:43.2±20.2与30.8±16.9,p<0.001)。这些差异在后期的多变量分析中控制。FEV.1和FEV1COPD组的/FVC比值明显低于对照组。
研究人群的特征
3种多态性在病例和对照组中的基因型和多态性等位基因频率见表2.3例患者的基因分型成功率均为98.3%(病例为99.0%,对照组为97.8%)MMP.多态性。3个多态性在对照组和病例中的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。的分布MMP-9-1562C→T基因型在病例和对照组之间差异显著(CC、CT和TT基因型分别为79.6、20.1和0.3% vs. 71.5、25.6和2.9%;p = 0.01),病例中T等位基因变异频率显著低于对照组(10.4 vs. 15.7%;p = 0.006)。与纯合子野生型等位基因相比,具有至少1个变异T等位基因的个体患COPD的风险显著降低(校正后OR = 0.69;95% ci = 0.45-0.98;p = 0.04)。其余2种基因型分布差异无统计学意义MMP.病例与对照之间的多态性。
基因型频率MMP.COPD病例和对照中的基因多态性
这项研究已经完成的一系列的候选基因关联研究主要集中在基因选择COPD的先验知识的基础上,生物学,包括基因protease-antiprotease平衡,氧化应激,异型生物质代谢毒素、炎症或免疫反应(3.,23.].在本研究中,我们调查了三种多态性之间的关联MMP.基因(金属蛋白酶- 1, -9和- - - - - -12)以前曾据报道,与COPD相关的表型和韩国人群中的COPD风险有关。在评估的3种多态性中,MMP-9-1562C→T多态性被发现与COPD的风险显着相关;然而金属蛋白酶- 1-1607g→gg和MMP-12N357S多态性与COPD风险无关。
在多态基因中金属蛋白酶- 1,-9和- - - - - -12.基因,我们专注于金属蛋白酶- 1→GG -1607克、MMP-9-1562 c→T和MMP-12N357S多态性,因为有人认为它们影响基因表达或功能,而且有报道称它们与COPD相关[15.,16.,17.,18.,19.,20.].基因启动子-1607位点插入一个G等位基因(-1607GG等位基因)金属蛋白酶- 1已显示基因为ETS-1转录因子产生结合位点,这导致增强的基因表达[24.].此外,有人建议MMP-9-1562C→T多态性降低了与转录抑制因子的结合亲和力,从而增加MMP-9表达 [25.,26.].虽然功能效果MMP-12N357S多态性尚不清楚,已经提出了从酸性ASN至羟基SER的氨基酸改变了蛋白质的催化活性[16.].
虽然一些研究已经调查了联合之间的关系MMP.多态性和COPD的风险,这些研究的结果一直不一致。minematsu等。[15.]和Ito等人。[19.]调查了协会MMP-9-1562C→与日本人口中的COPD相关表型进行多态性。他们发现,尽管COPD患者和健康对照之间的-1562T等位基因的频率没有显着差异,但COPD患者-1562T等位基因患者显示出更严重的肺气肿(下D.DLCO/ V.一个与没有-1562T等位基因的患者相比,胸部计算断层扫描的衰减区域评分和/或更高的衰减区域分数。基于这些结果,这些作者表明-1562C→T多态性作为肺肺部发育的遗传因素。然而,在研究中调查5种多态性的关联MMP.基因(金属蛋白酶- 1-1607g→gg和(ca)-repeat,MMP-9-1562 c→T,MMP-12-82a→g和n357s]具有来自多中心肺部健康研究人群的轻度至中度COPD患者的肺功能下降率[16.),MMP-9-1562C→T多态性未发现与肺功能下降速率相关,而-1562C→T多态性金属蛋白酶- 1-1607gg等位基因与肺功能的快速下降有关。此外,Hersh等。[18.报道了金属蛋白酶- 1在一项严重早发性COPD家系研究和一项美国白种人病例对照研究中,-1607G→GG和(CA)重复多态性与COPD风险无关。在本研究中,研究的3个多态性(金属蛋白酶- 1→GG -1607克、MMP-9-1562 c→T和MMP-12N357S),只有MMP-9-1562C→T多态性与COPD的风险有关。虽然跨研究的不同结果的原因尚不清楚,但这些不一致可能是由于不同种族群体,表型异质性,种群分层和假阴性或阳性或阳性研究中的遗传决定簇的真正变异性18.,27.,28.].
在以往的研究中[25.,26.的T等位基因MMP-9-1562C→已发现T多态性增加MMP-9因此,可以预期增加吸烟相关的肺损伤和对COPD的易感性。然而,在本研究中,-1562T等位基因与COPD的风险降低有关,这类似于先前研究的结果。例如,Woo等人。[29.]也报告说MMP-9-1562T等位基因对结直肠癌的发展是保护的。虽然很难破译负责对相反指导的(触发器)协会的机制MMP-9-1562C→在研究中具有COPD的多态性,研究人群的不同遗传背景可能是对这种差异负责。频率MMP-9单核苷酸多态性和snp之间的连锁不平衡状态在不同种族间可能存在差异;因此,遗传效应MMP-9慢性阻塞性肺病易感性的-1562C→T多态性可能因种族而异。在复杂的多基因疾病(如COPD)中,可能有多个基因参与其发病机制,这将导致依赖于协同作用的多个多态性的遗传易感性。因此,一个人群中的保护性基因型可能会增加另一个人群中COPD的风险,因为其他的相关多态性对COPD的易感性表现出更强的影响。这种差异可能与各研究中COPD表型分布的差异有关。COPD是一种异质性疾病,包括阻塞性毛细支气管炎和肺气肿。尽管这些COPD表型具有一些相似的病理生理学和可能具有一些相似的遗传决定因素,但在其发展过程中也可能涉及不同的潜在途径。因此,可能的影响MMP-9SNP对COPD风险的影响因COPD表型的不同而不同[30.,31.].
本研究有几个潜在的限制。一个这样的限制是小样本大小。本研究中使用的样本大小仅使能识别对COPD风险产生相对较大的效果的变体,而它没有足够的统计能力,用于检测对疾病易感性较小的变体;因此,分析中可能存在II型错误。此外,多个比较的更正的P值没有达到统计显着性,这表明可能存在I型错误。此外,本研究没有动力进行年龄,吸烟状态和疾病严重程度进行亚组分析。因此,需要额外的样本尺寸的研究来确认我们的研究结果。
另一个局限性是,我们的研究没有包括相关的功能分析,这限制了我们对观察到的SNPs和COPD风险之间关联所涉及的生物学机制的评估。此外,我们必须考虑到可能影响基于医院的病例对照研究结果的潜在偏差,如我们研究中描述的选择和信息偏差。
总之,我们发现MMP-9-1562C→T多态性有助于COPD的发展。此外,我们发现这种多态性的影响在老年人和重度吸烟者中更为显著。综合来看,这些发现表明MMP-9-1562C→T多态性可作为判断慢性阻塞性肺病遗传易感性的标志物。然而,由于样本量相对较小,我们的发现有可能是偶然的。因此,需要更多更大样本量的研究来证实我们的发现。其他的未来研究MMP-9也需要变体及其生物功能来了解的作用MMP-9具有COPD风险的多态性。
该研究得到了大韩民国卫生、福利和家庭事务部韩国医疗保健技术研发项目(批准号:)的资助。A090460)。
收稿日期:2009年6月10日录用日期:2009年12月17日在线发布时间:2010年2月16日发布日期:2010年7月
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2010年,Vol.802
2010年7月
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