睡眠呼吸障碍和慢性阿片类药物治疗

摘要

目标。为了评估处方用于慢性疼痛和睡眠呼吸暂停的药物之间的关系。

设计。接受阿片类药物治疗的慢性疼痛患者接受夜间多导睡眠检查的观察研究。广义线性模型确定了美沙酮、非美沙酮类阿片类药物和苯二氮卓类药物之间是否存在剂量关系，以及测量睡眠呼吸暂停指数。

设置。私人诊所，专门治疗慢性疼痛的治疗。

病人。多导睡眠图寻求所有连续的（392）患者周围的全天候阿片类药物治疗至少6个月稳定剂量至少4周。其中，147个polysomnographies完成（189例下降，56是由保险公司定向到其他睡眠实验室和数据不全，七名病人）。可用数据的140例患者进行分析。

观察指标。呼吸暂停低通气指数用于评估睡眠呼吸暂停的总体严重程度，中央呼吸暂停指数用于评估中央睡眠呼吸暂停。

结果。75%的患者呼吸暂停低通气指数异常(≥5 / h)(39%为阻塞性睡眠呼吸暂停，4%为不确定型睡眠呼吸暂停，24%为中枢性睡眠呼吸暂停，8%为中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停);25%的人没有睡眠呼吸暂停。我们发现呼吸暂停-低呼吸指数与美沙酮每日用量(P= 0.002)，但对其他24小时类阿片类药物无效。我们发现中央呼吸暂停指数与美沙酮每日用量(P= 0.008），并与苯二氮卓（P= 0.004)。

结论。睡眠呼吸障碍是慢性疼痛患者阿片类药物常见。睡眠呼吸暂停的剂量 - 反应关系美沙酮和苯二氮卓呼吁提高了警惕。

介绍

阿片类药物是治疗顽固性疼痛的有效工具，它们对慢性非血管疼痛患者的长期给药仍在继续进行广泛的接受。通过钟形式的阿片类药物治疗的疼痛缓解是由比以前更有的初级护理医师和其他非专科学家提供的。

在无意过量死亡最近的上涨已经被报道在几个州[1-3］．其中许多死亡与美沙酮有关，近年来，作为一种治疗疼痛的药物，美沙酮的数量有了大幅增加[3.］．为增加死亡的原因还不清楚，但阿片类药物可以提高睡眠呼吸暂停的风险，这可能在慢性疼痛患者影响发病率和死亡率。在一项研究中，阿片类药物耐受的患者在美沙酮维持治疗中心的30％出现中枢性呼吸暂停[4］．这些报告，用的情况下，三个系列的慢性疼痛患者长期阿片类药物治疗谁表现出睡眠呼吸紊乱[在一起5]，刺激了目前的研究，以评估阿片类药物治疗的疼痛患者中枢性和阻塞性睡眠呼吸暂停的潜在流行。

方法

主题的选择

由于对涉及止痛药增加无意过量死亡的担忧，谁是围绕四小时为至少6个月阿片类药物治疗在Lifetree疼痛诊疗看到所有患者要求接受整夜多导睡眠，无论它们是否表现出风险因素或症状提示睡眠呼吸暂停。患者被认为是围绕四小时的阿片类药物，如果他们经常使用短效阿片类药物在全天24小时内平均分配四次或更多次，分别在缓释阿片类药物或两者兼有。长效阿片类药物和缓释阿片类药物被认为是本研究的目的是相同的。所有患者均对阿片类药物至少6个月，每日剂量已经为至少4周保持稳定。

共有392名连续患者被要求接受诊断性多导睡眠描记术。在这些患者中，147例多导睡眠描记在犹他州桑迪的Medical One医学睡眠实验室完成(189例患者拒绝了，56例被保险公司指导到其他睡眠实验室，其中7例患者的数据不完整)。因此，我们分析了140名在2004年2月至2005年7月期间接受多导睡眠描记术、接受24小时阿片类药物治疗的慢性疼痛患者的可用数据。

收集患者的统计资料，包括年龄、性别、种族、体重指数(BMI)、病史、家族史和原发性疼痛诊断。收集的其他患者参数包括平均疼痛评分、每日口服吗啡当量和伴随使用的中枢神经系统抑制药物的数量。

多导睡眠描记术

所有患者接受标准的夜间多导睡眠描记术，记录脑电图、眼电图、颏下和双下肢肌电图和心电图。气流通过口鼻热敏电阻定性测量，或通过胸腹压电带测量鼻压和呼吸力。将探针放在患者手指上，用脉搏血氧计测量动脉血氧饱和度。所有的信号都被收集到计算机化的多导睡眠描记系统(Rembrandt AirSep Corp.， Buffalo, NY)中并进行数字化。

按照标准标准，每30秒对睡眠阶段进行评分[6］．分析了呼吸暂停，低钠，脑电图唤醒的数量，氧血红蛋白去饱和和心脏速率和节律的干扰的数量。呼吸暂停被定义为不存在气流至少10秒。如果存在呼吸努力，则呼吸暂停被定义为阻塞性，如果存在呼吸劳动劳动劳动力，并且如果存在两种特征，则会混合。次酮被定义为气流持续至少10秒的可见降低，并且与动脉氧氧杂环蛋白饱和或脑电图唤醒的3％减少相关。根据阿特拉斯特遣部队提出的标准定义了唤醒[7］．中枢性呼吸暂停进行了检查，以确定它们是否符合了潮式呼吸与潮气量的定期渐强渐弱格局。

三个指标进行的。呼吸暂停 - 呼吸不足指数，睡眠呼吸暂停的严重程度整体的度量，定义为每小时睡眠呼吸暂停和呼吸数。中央呼吸暂停指数的定义为每小时睡眠中枢性睡眠性呼吸暂停的数目。阻塞性/混合呼吸暂停指数的定义为每小时睡眠阻塞性和混合性呼吸暂停的数目。

患者被分类为具有阻塞性睡眠呼吸暂停，如果呼吸暂停低通气指数为每小时≥5事件和中枢性呼吸暂停指数<每小时5个事件和呼吸暂停低通气指数和中枢性呼吸暂停指数之间的差为每小时≥5事件．如果这种差异<每小时5个事件，睡眠呼吸暂停的类型被分类为不确定的。患者被分类为具有中央睡眠呼吸暂停，如果中枢性呼吸暂停指数为每小时≥5事件和阻塞性/混合性呼吸暂停指数<每小时5次，并且中央和阻塞性睡眠呼吸暂停，如果中枢性呼吸暂停指数和阻塞性/混合呼吸暂停指数是每小时≥5事件。

严重性的水平被分类如下：轻度呼吸暂停低通气指数5至<每小时15个事件;中度呼吸暂停低通气指数15至<每小时30个事件;和严重的睡眠呼吸暂停低通气指数每小时≥30事件。

所有患者均接受24小时阿片类药物治疗。4%的人只服用美沙酮，67%的人服用非美沙酮类阿片类药物，29%的人服用美沙酮和其他阿片类药物。这些非美沙酮类阿片类制剂为羟考酮(69%)、氢可酮(32%)、芬太尼(26%)、吗啡(21%)、氢吗啡酮(4%)和曲马多(3%)。阿片类药物被转化为等量吗啡[8］．苯二氮类（在36％的患者）转化到地西泮当量的[9］．

数据分析

为了测试药物对睡眠呼吸暂停的影响，我们关注了两个指标:呼吸暂停低通气指数和中央呼吸暂停指数。我们确定了哪些药物组与这两个指标相关。两项指标以及吗啡和安定当量的每日剂量都进行了对数变换(log10([x + 1]))，以使它们更符合正态分布，并避免极端值的影响。

广义线性模型被用来确定是否呼吸暂停低通气和中枢性呼吸暂停指数和使用美沙酮，nonmethadone阿片样物质，和苯并二氮的之间观察到的剂量反应关系。这些模型进行了调整潜在的混杂因素：年龄，也被证明具有的探索性分析的影响BMI，性别和其他药物组。缺乏共线性的，从相关系数证实。

统计分析使用Splus 7.0版本(insights Corp, Seattle, WA)进行。置信区间分析计算置信区间[10.］．在5%水平上接受统计学意义。这项研究得到了纽约州布法罗退伍军人医疗中心机构审查委员会的批准。

结果

140例患者平均年龄51岁(22 ~ 84岁)，平均BMI为29.7 kg/m²．男女比例为1.51:1。24小时阿片类药物治疗最常见的原因是腰椎疼痛(60%)，其次是胸腹疼痛和肢体疼痛(各8%)，颈椎疼痛和头痛(各7%)，肌痛(6%)和杂项原因(4%)。

所有患者均服用阿片类药物，但并非所有患者均服用美沙酮(表1）。其他药物被分为不同的组：非甾体类镇痛药，苯二氮类，抗抑郁药，肌肉松弛药，抗惊厥药，兴奋剂，抗组胺药，和质子泵抑制剂。患者被编码为他们是否服用的药物组刚刚提到的：1是，-1表示没有。此效果编码系统被用来避免引入共线性。

所有阿片类药物的日中位数剂量为266mg吗啡当量(范围15 - 5985 mg)。在33%服用美沙酮的患者中，吗啡当量的日中位数剂量为187.5 mg/天(范围为18.75 - 1500 mg/天)。吗啡等价物中除美沙酮外的阿片类缓释药物的日中位数剂量为187.5 mg/d(范围15 - 5085 mg/d)。在服用苯二氮卓类药物的36%患者中，地西泮当量的日中位数剂量为15 mg/天(范围为1.25-80 mg/天)。

这些患者的睡眠呼吸暂停特征显示在表2．异常呼吸暂停低通气指数录得75％的患者，而25％的人没有睡眠呼吸暂停。那些具有异常，39％有阻塞性睡眠呼吸暂停，4％有不确定的类型的睡眠呼吸暂停，24％有中央睡眠呼吸暂停，和8％有中央和阻塞性睡眠呼吸暂停。的病人中枢性睡眠呼吸暂停无证明潮式呼吸。虽然呼吸有时在严重的情况下周期性的，有潮气量没有渐强渐弱格局。

表3示出了药物使用的与呼吸暂停低通气指数和中枢性呼吸暂停指数，调整后的年龄，性别和BMI的关系（表示为二分变量）。三个变量有统计学显著关系到呼吸暂停低通气指数：美沙酮使用（P= 0.007)、肌肉松弛剂(P= 0.034）和BMI（P= 0.045）。只有美沙酮（P= 0.004）和苯并二氮杂（P= 0.042)对中枢性呼吸暂停指数有显著影响。

表4示出了呼吸暂停低通气指数和美沙酮吗啡当量之间的剂量 - 反应关系（P= 0.002)。中央呼吸暂停指数与美沙酮、吗啡当量之间存在剂量-反应关系(P= 0.008）和地西泮当量（P= 0.004)。剂量-反应关系根据年龄、性别、BMI和肌肉松弛剂的使用进行了调整，因为该变量在前面的分析中是显著的。两种指标与非美沙酮类阿片类药物之间均未发现剂量-反应关系。

使用随机数发生器，用于再评分测试呼吸暂停低通气指数和中枢性呼吸暂停指数的得分的可靠性选取20多导睡眠图的研究。射手被蒙蔽到原来的测试结果。呼吸暂停 - 呼吸不足指数的原始和再评分的值之间的平均差异是-3.8每小时（95％CI：6.9 -0.8每小时），和用于中枢性呼吸暂停指数的平均差为每小时3（95％CI：0.4-5.5每小时）。重新计分20中，只有一个（5％）显示出临床上重要的差（中枢性呼吸暂停进行再评分为导致病人混合性呼吸暂停被分类为具有阻塞性而非中枢性呼吸暂停）。

讨论

结果表明，睡眠呼吸障碍的阿片类药物治疗慢性疼痛的患者格外高的患病率。阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停综合征发生在研究人群以比在一般人群中，其中阻塞性睡眠呼吸暂停是已知的诊断不足但估计为约2％至4％观察到大得多的速率（75％）[11.］．据估计，65岁以上人群中有5%患有中枢性呼吸暂停[12.而65岁以下的男性则从1.5%到5% [13.］．在140获得了总数的392例患者为谁研究追捧纳入分析睡眠研究。即使没有任何未分析​​的患者有睡眠呼吸暂停，患病率仍然高企于27％。美沙酮治疗和睡眠呼吸暂停的严重程度，与美沙酮和苯二氮对中枢性睡眠呼吸暂停的严重程度的组合的累加效应沿之间观察到的关联，还没有被报道。

当前研究的撞击部件是中央睡眠呼吸暂停的非典型图案。许多睡眠呼吸暂停与潮式呼吸，患者常见的心血管疾病和中风有关和特点是渐强渐弱的呼吸大小。在本研究中观察到的中央睡眠呼吸暂停呼吸模式不是潮式图案，表明中央睡眠呼吸暂停的机构在该人群中是不同的。这可能与阿片类药物的呼吸控制器上的直接影响[14.］．

阿片类药物和睡眠

它被广泛接受，谁需要长期阿片类药物治疗的患者应放在补充围绕四小时的阿片类药物，必要时用短效阿片类药物来控制突发性疼痛。这种方法被认为是通过促进良好睡眠提供的整个白天和晚上持续性疼痛更好的控制部分。然而，很少有实验研究已经完成，评估患者疼痛的阿片类药物睡眠的影响。

一位医药行业支持的研究报告在慢性疼痛患者改善睡眠质量的30毫克/缓释吗啡的一天早晨给予[15.］．与此相反，另一项研究发现，静脉注射吗啡减少了7例接受急性疼痛治疗的健康非成瘾者的慢波和快速眼动(REM)睡眠时间，增加了非快速眼动(non-REM)第二阶段睡眠时间，而不改变总睡眠时间[16.］．研究人员强调，然而，患者先前暴露于阿片类药物表现出吗啡不同的唤醒反应，因此很难得出关于在不同临床人群吗啡的影响夜间的结论。

其它文献已经表明，与使用阿片样物质和慢性疼痛[通常发生的睡眠障碍17.］．3例使用阿片类缓释药物治疗慢性疼痛的患者表现出不同的睡眠呼吸障碍模式，包括共济失调呼吸、中枢性呼吸暂停、持续性低氧血症和长时间阻塞性低通气[5］．呼吸障碍在非快速眼动睡眠中比在快速眼动睡眠中发生的时间更长，这与通常观察到的阻塞性睡眠呼吸暂停相反。原因尚不清楚。

美沙酮

在本研究中，我们发现呼吸暂停-低呼吸指数与美沙酮(表4，P建立了以即使两个每日剂量相等吗啡当量其他周围四小时阿片类药物= 0.002），但没有关系。美沙酮的剂量增加与严重睡眠呼吸暂停有关。这是一个有趣的发现。此关联的原因还不清楚，但可能与美沙酮的N-甲基相关联d-天冬氨酸拮抗剂特性，防止阿片类药物耐受[18.］．如果容差被延迟或不完整，则公差美沙酮的呼吸抑制剂效果也可以被延迟或不完全的，从而赋予睡眠呼吸暂停更脆弱性。

尽管当前研究的统计分析分离出美沙酮(以及美沙酮联合苯二氮卓类药物)是导致呼吸暂停患病率增加的因素，但该分析尚不足以排除使用非美沙酮类阿片类药物作为独立的危险因素。

苯二氮平类药物

苯二氮卓类药物似乎对美沙酮相关的中央性睡眠呼吸暂停的患病率有附加作用。由于所有患者都在服用阿片类药物，因此不能单独评估苯二氮卓类药物的效果。苯二氮卓有可能作为效应调节剂而单独没有直接作用。

苯二氮卓类药物可以钝化睡眠时对缺氧和高碳酸血症的唤醒反应[19.，有限的研究表明，它们可能加重患有肺病或心脏病的患者的睡眠呼吸障碍[13.］．另有研究表明，苯二氮卓类药物对血液美沙酮浓度的变异性有较大影响，并可能抑制美沙酮的代谢，延长其作用[20.］．考虑到慢性疼痛患者频繁使用苯二氮卓类药物，在这种情况下分离和了解苯二氮卓类药物的作用机制非常重要。

疼痛和其他风险因素

慢性疼痛和睡眠障碍频繁发生一起，虽然目前还不清楚他们是否有因果关系或代表两个独立的疾病[17.］．从痛苦的障碍的患者，70％以上还报告了睡眠障碍[16.］．疼痛使睡眠困难，睡眠缩短会在第二天早上增加痛觉过敏反应[17日、21日］．此外，睡眠反弹，特别是非快速眼动睡眠反弹，可能诱发镇痛效应[17.］．因此，疼痛和睡眠紊乱可能会相互增强。

在没有疼痛的情况下，慢性阿片类药物使用也会导致睡眠障碍[17.］．阿片类药物恶化睡眠障碍的潜在困难是在慢性疼痛的存在隔离开来。

慢性疼痛人口可能表现出一些特点，使他们更容易受到睡眠呼吸暂停可能是人口较多久坐，具有较高的BMI，例如。目前的研究中发现，在更高的BMI类别更大的呼吸暂停低通气指数（但不是中枢性呼吸暂停指数）。这种看法是一致的与偶然的过量死亡，其中许多发病率较高的参与处方阿片，高BMI患者那些低BMI [对比22.］．当务之急是要找出给定的长效阿片类药物的管理和确诊睡眠呼吸暂停的高患病率上升的脆弱性因素。

与肌肉松弛剂观察到呼吸暂停低通气指数的反比关系是令人惊讶的。这可能是那些需要肌肉松弛的患者增加了口气，保护免于崩溃的上呼吸道。

限制

这项研究是在几个方面的限制。从一个疼痛门诊的截面样品可能并不代表，并且回顾性观察方法易于选择偏差。这项研究的回顾性使其难以定性谁没有为睡眠研究报告的患者。equianalgesic剂量不同阿片类药物的概念是基于在急性疼痛模型阿片类药物的镇痛效果，长期使用时，可能有相关性不大。此外，没有研究表明美沙酮equianalgesic等同其他阿片类。在最好的情况，使用的估计。最后，有人认为采取药物的剂量规定。美沙酮是不太可能被非法转移，这可能说明这种药物，而不是nonmethadone阿片类药物的直接剂量 - 反应关系。然而，研究样本包括谁是阿片类药物长期稳定的患者，和阿片类药物的转移是不太可能在这类人群中。

结束言论

这些数据表明，阿片类药物，特别是美沙酮，可能与慢性疼痛患者的睡眠呼吸暂停有关。作为一个可能涉及公共安全的问题，这一观察值得进一步调查。挑战在于监测和调整药物以达到最大的安全性，而不是以牺牲疼痛管理为代价来消除它们。

致谢

犹他州Sandy的Medical One Medical进行数据收集。技术写作和手稿审查由Beth Dove提供。

参考资料

附录

将阿片类药物日剂量乘以下表中给出的每种阿片类药物的指定乘数，将阿片类药物换算为等效口服吗啡剂量(mg)。

苯二氮转化为等效的口服安定剂量（毫克）通过为下表中给定的每种类型的苯并二氮杂的指定乘数的阿片样物质的日剂量乘以。