怀孕期间哮喘

哮喘可能是妊娠期最常见的潜在严重医疗并发症。最近的一项研究表明，近6%的孕妇患有哮喘，而最新的哮喘监测数据表明，约9%的美国人口在其一生中报告了医生对哮喘的诊断。^1–3总的来说，哮喘的患病率和发病率都在增加。^1,3

关于孕期哮喘的大型前瞻性研究很少。此外，以往的研究在方法学上也存在一些不足，包括功率低;对混杂物控制不良;关于哮喘严重程度、管理或控制的信息很少;时间框架不能反映当前的管理。目前关于哮喘对妊娠结局影响的研究在围产期死亡率、早产、低出生体重、新生儿缺氧、剖宫产、出血和子痫前期方面的结果不一致。^3-18哮喘与早产有关，^4–9但不是所有的研究。^3,10–16早产是围产期死亡和儿童长期神经系统疾病的一个主要原因，非常早的早产(妊娠不到32周)占大多数发病率和死亡率。¹⁹Perlow等人^8.1992年报道了一项针对130名对照组和81名哮喘妇女的病例对照研究，其中31人需要长期口服皮质类固醇，50人患有非甾体类药物依赖性哮喘。他们发现，在哮喘患者中，37周以内的早产增加7.7倍，妊娠32周以内的早产增加4倍与对照组相比。

1993年，在国家心肺血液研究所“全国哮喘教育计划”的主持下，哮喘与妊娠工作小组根据未治疗患者的症状和肺功能标准，确定了轻、中、重度哮喘。²⁰国家哮喘教育计划严重程度分类与妊娠结局之间的关系尚未报道。^3-18

1993年国家哮喘教育计划指南没有讨论已经接受哮喘药物治疗的妇女的哮喘严重程度分类。²⁰我们之前报道了本研究中女性的哮喘发病率²¹并修改了国家哮喘教育计划的哮喘严重程度标准，将药物使用纳入其中。中度哮喘的女性只需要每天哮喘药物的基础上得多比轻度哮喘急性加重哮喘,但他们没有明显比那些中度哮喘发作症状和测量的基础上的空气过期1秒用力呼气量(FEV1)。仅以每日需要口服糖皮质激素为基础的严重哮喘妇女的恶化程度明显高于中度哮喘妇女，但以FEV1为基础的严重哮喘妇女的恶化程度并不明显高于中度哮喘妇女。²¹

本研究的目的是在一个当代哮喘妇女队列中确定按哮喘严重程度分层的妊娠结局。主要目的是确定与非哮喘对照组相比，哮喘患者妊娠少于32周时早产的频率和其他围产期结局。

方法

这是一项前瞻性观察队列研究，由美国国家儿童健康和人类发展研究所和美国国家心脏、肺和血液研究所赞助。这项研究是在国家儿童健康和人类发展研究所母胎医学单位网络的16个中心进行的。目标登记对象是900名患有轻度哮喘的女性，900名患有中度或重度(中度严重)哮喘的女性，以及900名对照组参与者。吸烟状况是哮喘发病率和围产期结局的重要决定因素。为了避免三个队列中吸烟者的比例不均衡，在吸烟状态(任何在过去一周)方面，对照组和轻度哮喘队列与中度哮喘队列进行了前瞻性平衡。控制组还对非裔美国人与中度-重度队列的比例进行了前瞻性平衡。在入组时确定吸烟状况和哮喘严重程度。招聘工作于1994年12月开始，1999年3月结束。病例的发现是通过询问所有的产科病人是否曾经有过医生诊断的哮喘。所有参与者都获得了知情的书面同意，每个机构的当地机构审查委员会也批准了这项研究。 Exclusion criteria at enrollment included the following: known multiple gestation, intrauterine fetal demise, major congenital abnormalities, active pulmonary disease other than asthma, inability to schedule an ultrasound for gestational age confirmation, gestational age 26 weeks or more at intake, or participation in the asthma randomized clinical trial or other interventional studies. In addition to these exclusion criteria, any woman who had ever had a physician diagnosis of asthma was excluded from the control group.

我们收集了人口统计学、社会学和医学信息，包括种族、年龄、吸烟状况（前一周的任何情况）、孕前体重、流产/流产、早产史、保险类型、教育、婚姻状况、，慢性高血压定义为未怀孕或怀孕不足20周时，收缩压大于140毫米汞柱或舒张压大于90毫米汞柱，间隔至少两次4小时或以上，或患者未怀孕或怀孕不足20周时服用抗高血压药物。对登记时患有哮喘的参与者进行肺活量测定（使用支气管扩张剂后超过4小时）。当患者在最大吸气后站立时测量FEV1。为了使肺活量测定技术标准化，所有中心都使用Collins Stead Well（马萨诸塞州Braintree）干密封容积置换肺活量计，所有研究护士都接受了培训和质量评估计划。

在每个月的研究访问中，获得FEV1，并记录有关症状频率、哮喘药物使用和哮喘恶化发生率的信息。急性发作被定义为哮喘症状（咳嗽、呼吸困难或喘息），严重到足以导致医疗干预，包括住院、计划外就诊（内科或急诊）和/或在尚未服用常规口服糖皮质激素的受试者中使用口服糖皮质激素治疗。

哮喘严重程度的分类在参与研究时确定。正如我们之前报道的那样²¹为本研究的目的，国家哮喘教育计划对哮喘严重程度的定义进行了修改，包括药物使用(表1）.每日用药定义为每天至少吸入2次β-激动剂、cromolyn、nedocromil或吸入类固醇，或每天至少吸入4次异丙托品，或每天至少1次茶碱。常规口服皮质类固醇的定义是，在进入研究之前至少4周内，每天或每隔一天给药。

随机分组时的胎龄从最后一次月经期开始确定，如果它与第一次超声相关。如果最后一次月经周期估计值与超声孕龄估计值相差超过7天（如果第一次超声检查在妊娠20周以内进行），或者如果第一次超声检查在妊娠20周时或之后进行，则根据第一次超声检查确定日期。

最初的假设是，与非哮喘对照组相比，中度-重度哮喘组在妊娠32周内分娩的发生率会增加。^8.根据以前的研究，我们估计32周以内的早产率在2%到3%之间。²²我们认为，在中度-重度队列中早产增加2- 3倍是合理的，且具有临床相关性。我们估计，每组900个样本量就足够了，幂次至少为80%，双侧I型误差为0.05，并允许随访率损失高达10%。

次要分析包括妊娠期糖尿病、先兆子痫、胎膜早破、因胎儿指征而诱发、绒毛膜羊膜炎、羊水过少、因胎儿窘迫而剖宫产、总剖宫产、产时喘息、胎龄、早产（少于37周）的发生率，分娩时间，产后出血（阴道分娩大于500毫升，剖宫产分娩大于1000毫升），出生体重，小于胎龄（小于第10百分位，Brenner等人²³)、围产期死亡率、透明膜病、支气管肺发育不良、新生儿败血症出院诊断、重大先天性异常、动脉导管未闭、新生儿重症监护病房入院、脑室出血、坏死性小肠结肠炎、新生儿短暂性呼吸急促。这些数据是在产后检查时获得的。

乔治华盛顿大学生物统计学中心维护数据，并使用SAS 8.2（北卡罗来纳州卡里SAS研究所）统计软件进行统计分析。数据分析采用Kruskal–Wallis连续变量和χ^2.二分变量的检验和逻辑回归分析。Logistic回归协变量包括哮喘严重程度、早产史、吸烟状况、非裔美国人与其他种族、既往选择性流产或自然流产史、保险类型和高中教育程度。对于稀疏结果，使用由前4个协变量组成的简化协变量集。体重指数和口服皮质类固醇使用也是妊娠糖尿病模型的协变量。Logistic回归结果以优势比和95%置信区间（95%CI）报告，对照组作为参考。重要性定义于P< .05，未经多次比较校正。

后果

共有2171名哮喘患者被要求入组研究;359人(16.5%)拒绝参与。我们招募了906名患有轻度哮喘的女性，906名患有中度严重哮喘的女性，以及928名对照组。随访失访120例(4.4%)。与研究中其余队列相比，随访失败的女性在年龄上有显著差异(24±6岁vs 22±5岁;P=.002），登记时的孕周数（19±5周与18±5周；P=.006）和政府保险（77.3%对84.2%；P= .014)。随访损失不影响三个队列中吸烟或种族的相对平衡。最终的分析包括881名对照组、873名轻度哮喘患者和866名中重度哮喘患者。在中度-重度队列中，52例(6.0%)被归类为重度哮喘。人口统计学和基线信息和随访长度的初始严重性组表2. 在种族、年龄、教育水平、体重指数、婚姻状况、慢性高血压和保险类型方面存在显著差异。研究开始时的平均胎龄为19.3±4.7周。中重度哮喘患者在入组前4周内接受以下药物治疗：吸入β-激动剂(N= 377, 41.6%)、吸入皮质类固醇(N=194，21.4%），茶碱(N=54，6.0%），口服皮质类固醇(N=18，2.0%），吸入异丙托品(N=19,2.1%），吸入色甘酸或吸入奈多克罗米(N= 15, 1.7%)，口服β-激动剂(N= 11, 1.2%). 患者可以服用多种药物。在这项研究中，4名妇女因哮喘加重而插管，但没有产妇死亡。

轻度哮喘患者的哮喘恶化率为12.6%(N=110），哮喘住院率为2.3%(N= 20).²¹中度哮喘患者的加重率为25.7% (N=209），住院率为6.8%(N= 55)。重症哮喘患者病情加重，住院率51.9% (N=27）和26.9%(N=14），分别为。在这项研究中，23%的女性哮喘严重程度有所改善，30.3%的女性哮喘严重程度有所增加。²¹

在患有哮喘的妇女中，我们发现早产少于32周或少于37周的比率没有显著差异(表3）.经logistic回归分析，哮喘和哮喘严重程度(中、重度或轻度)与早产均无显著相关性。除中-重度组的剖宫产率增加外，与对照组相比，产前、分娩或产后结果均无显著差异。分娩时的喘息与哮喘严重程度显著相关。新生儿结局无显著差异(表4)，除了与对照组相比，轻度组的新生儿败血症的出院诊断。

基于单因素分析的显著性，我们将妊娠糖尿病、羊水过少和剖宫产合并严重哮喘作为一个单独的类别进行了事后logistic回归分析(表5）.我们还包括早产和妊娠期小，因为在怀孕期间接受口服糖皮质激素治疗的妇女中，早产和妊娠期小的妇女增加了。^8,16与对照组相比，调整后的优势比，妊娠期糖尿病和小于37周的分娩仍然显著增加。

讨论

哮喘与妊娠不足32周的早产增加无关。我们选择严重早产作为我们的主要结果有几个原因。早产和哮喘之间的联系在生物学上是合理的；两者都以慢性过程为特征，部分由炎症细胞因子增加和平滑肌反应性增加介导。妊娠期少于32周的早产在临床上很重要，是早产儿围产期发病率和死亡率的主要原因，¹⁹并且在接受常规药物治疗的哮喘患者中增加。^8.患有哮喘的妇女早产风险增加的研究结果并不一致。^3-16我们发现在妊娠少于37周时分娩的频率增加仅限于亚群(N= 52)。这一发现应谨慎解释;我们无法控制口服皮质类固醇使用的潜在混杂效应，因为我们将口服皮质类固醇的需求作为严重哮喘分类定义的一部分。一项针对36985名哮喘患者的大型回顾性数据库研究确实发现，37周以内的早产发生率有所增加;不到32周的早产发生率没有报道。⁹最大规模的前瞻性研究尚未发现早产与哮喘之间存在显著关联。^10,14

除了增加剖腹产的频率moderate-severe哮喘患者中,放电的诊断新生儿败血症那些轻度哮喘,和妊娠期糖尿病和交付小于37周严重哮喘的子集,我们并没有发现增加围产期或产科发病率与控制。因为新生儿脓毒症的出院诊断仅在有轻度哮喘的队列中发现，这一结果的临床重要性尚不清楚;这一发现可能与第一类错误有关。尽管哮喘发病率相对较高，但我们的发现总体上令人放心。入组后，中-重度队列中27.3%的女性哮喘加重，其中8%需要住院治疗。²¹

先前关于哮喘对产科和新生儿结局影响的研究之间不一致的一个潜在解释可能包括，大多数关于妊娠期哮喘的研究没有尝试对哮喘严重程度进行分类。哮喘严重程度的分类对于哮喘病态有重要的临床意义优化治疗方案。^1,20未能对严重程度进行分类可能导致哮喘控制欠佳，从而增加孕产妇或新生儿不良结局的风险。口服皮质类固醇治疗本身可能混淆孕产妇和新生儿的结局。我们的研究和以前的研究中一些积极的发现可能是偶然的。总的来说，更大规模的前瞻性研究倾向于发现更少的显著不良关联。^10,14我们的研究具有规模大、多中心、前瞻性、按哮喘严重程度分层的优势；包括高质量的肺活量测定；控制混杂因素，如非裔美国人的种族和吸烟状况。

这项研究的前瞻性可能导致更好的监测和治疗。不良产科和围产期结局的低发病率可能部分是由于1993年国家哮喘教育计划指导方针在怀孕期间治疗哮喘的传播。这些指导方针包括哮喘管理的4个组成部分包括使用肺功能的客观测量、缓解哮喘诱因、患者教育和针对哮喘严重程度定制的药理学管理，以及针对中度或重度哮喘的抗炎治疗。²⁰这是一项观察性研究，在该研究中，我们的研究人员没有被授权遵循国家哮喘教育计划指南。然而，他们熟悉这些指南，这项研究与一项前瞻性随机临床试验平行进行，在该试验中，所有患者均使用这些指南进行管理。哮喘治疗的各个方面，包括药物、肺功能、依从性和其他结果，将在未来的文章中报告。

1997年，国家哮喘教育计划发布了专家小组报告II，其中对哮喘严重程度的定义进行了修改，包括轻度持续性哮喘;然而，这些建议并不是针对怀孕的。^1.根据新的分类，我们的中度队列将包括轻度持续性哮喘和中度持续性哮喘的受试者。

我们的研究有几个重要的局限性。因为这是一项观察性研究，对哮喘的治疗没有标准化。哮喘的诊断主要是通过引出医生诊断的哮喘病史，尽管这在流行病学研究中被发现是一个有效的定义。²⁴对照组受试者没有严格评估是否患有哮喘。我们在参与研究之前没有考虑哮喘严重程度的可能变化。我们的受试人群非常倾向于单身母亲，并且为非裔美国人和有补贴保险的人提供了丰富的营养。这可能反映了城市中心但是，因为哮喘在非裔美国人中更常见、更严重^2.社会经济地位较低的患者病情更严重，^25日,26日这是一个需要研究的重要群体。这项研究控制了混杂因素，如种族和保险类型，并且具有大样本量和广泛的地理代表性；这些优势应该会增加我们令人放心的发现对其他人群的普遍性。然而，由于我们研究中这一队列的规模相对较小，因此在推断严重哮喘参与者的研究结果的普遍性时应该谨慎。

总之，尽管哮喘发作的频率很高，但我们的产妇和围产期结局良好。这些发现与妊娠期哮喘控制不理想与母亲或婴儿风险增加相关的可能性并不矛盾。