47例成人呼吸窘迫综合征患者对吸入一氧化氮和俯卧位的反应进行了调查，以检验俯卧位时吸入一氧化氮会导致加性氧合改善的假设。
作者前瞻性地研究了15 - 75岁的男女患者，通过计算机断层扫描证实患有成人呼吸窘迫综合征(肺损伤评分3.1+/-1)。
与仰卧位(T1)的基线值相比，吸入10ppm的一氧化氮1小时(T2)，平均肺动脉压从33+/-9 mmHg降低到28+/-6 mmHg (P < 0.05;T2 vs T1)，动脉血中氧分压(PaO2)与吸入氧浓度(FiO2)之比从115(第一分位数[Q1] 97，第三分位数[Q3] 137)提高到148 (Q1 132, Q3 196) (P < 0.05;T2 vs T1)。停止一氧化氮使值回到基线(T3)。俯卧位2小时(T4)显著增加PaO2:FiO2比值(T4 vs T3)。然而，俯卧位(T5)增加1小时一氧化氮吸入后，静脉混合浓度显著下降(从33+/-6%降至25+/-6%;PaO2:FiO2比值(从165 [Q1 129, Q3 216]增加到199 [Q1 178, Q3 316] [P < 0.05];T5 vs. T4])。
在孤立的严重成人呼吸窘迫综合征患者中，俯卧位吸入一氧化氮比仰卧位或俯卧位不吸入一氧化氮显著改善氧合。在治疗严重成人呼吸窘迫综合征时，应考虑俯卧位与一氧化氮吸入相结合。
尽管最近取得了进展，但成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的总死亡率仍高达约50%，令人不安。[1]目前尚无专门减轻或预防急性肺损伤严重炎症反应的治疗方法应用于临床。维持动脉充氧的主要治疗方法是机械正压通气。有相当多的证据表明使用高峰值气道压力[２]以及高氧浓度(FIO(2))[3]延长并加剧急性肺损伤，可能导致ARDS患者预后持续不良。因此，ARDS的治疗方法侧重于限制气道峰值压力和FIO(2)。[4]这些包括反比通风的压力限制通风模式，［5］宽容的血碳酸过多症,(6、7)和脱水。[8]
另外两种对急性呼吸窘迫综合征的干预已经得到了相当多的关注，包括俯卧位和吸入一氧化氮。俯卧位对急性肺损伤患者动脉氧合的有益作用已经知道很多年了，[9]但关于它对氧合作用的显著影响的新报告不断出现。[10]其机制被认为是当依赖的肺不张区移至背侧位置时，灌注与通气的匹配增强，［11］但最近的证据表明，情况可能要复杂得多。[12]一氧化氮，一种有效的内皮来源的血管扩张剂，当ARDS患者吸入气体时具有独特的作用。由于它是定向到肺通气最好的区域，由此产生的血管舒张可减少通气-灌注不匹配和肺内分流，并改善氧合。[13]一氧化氮与血红蛋白紧密结合，因此被灭活。因此，它的血管扩张剂活性仅限于肺循环，在不引起全身性低血压的情况下降低肺血管阻力升高，对右心室射血分数有有利影响。[14]除了轻微的高铁血红蛋白血症外，当一氧化氮的浓度低于50ppm时，还没有临床重要副作用的报道。
因此，我们设计了一项研究，以确定一氧化氮吸入是否能进一步增强俯卧位对孤立的严重ARDS患者的气体交换和肺血流动力学的有益作用。
材料与方法
该研究方案得到了我们的机构伦理委员会的批准，并获得了每位患者的近亲的书面知情同意。我们前瞻性研究了47例患者(30名男性，17名女性)，年龄37 +/ - 16岁(平均+/ - SD)。如果患者被诊断为新发严重ARDS(根据欧美共识会议标准)，肺部计算机断层扫描显示斑片状和大叶浸润，肺动脉闭塞压小于18毫米汞柱，Murray肺损伤评分，则纳入研究[15]超过2.5例，其中ARDS是原发性器官衰竭的原因。在2年的研究期间，有47名患者符合入选标准。平均肺损伤评分为3.1 +/−1,APACHE II评分为17 +/−6，平均总icu住院时间为28 +/−19天。急性呼吸窘迫综合征发生的原因33例为肺内(16例肺挫伤，11例肺炎，3例误吸，2例闭塞性细支气管炎阻塞性肺炎，1例接近溺水)，14例为肺外(7例多挫伤，3例胰腺炎，2例大量输血，2例败血症)。
所有患者均需要机械通气(Evita 2;Drager, Lubeck，德国)在压力控制模式。通气设置为呼吸频率，18 +/−4次/min;潮气量8.1 +/−1.5 ml/kg;灵感:到期率，1.1 +/−0.7;峰值吸气压力，<或= 35 cm水;呼气末正压，10 ~ 15厘米水;和FI (O)(2)， 0.75到0.95达到动脉氧饱和度>或=到90%。这些设置在研究期间没有改变。所有患者均给予咪达唑仑和舒芬太尼深度镇静，并给予维库溴铵肌肉放松。连续监测患者的心电图、外周血氧饱和度(SpO(2);CareVue 9000;hp, Boblingen, Germany)和留置外周动脉导管。7.5法国纤维肺动脉导管(REF-Sat;Baxter, Irvine, CA)通过颈内静脉放置。
在稳定的初始阶段使用心强(多巴酚丁胺)或血管活性(多巴胺，去甲肾上腺素)药物(或两者都使用)以维持平均动脉压大于70 mmHg和心脏指数大于3.51分钟－1[中点]m－2在研究过程中，剂量没有改变。直接测量的血流动力学指标包括心率、平均动脉压、平均肺动脉压、肺动脉闭塞压。用热稀释技术测量心排血量，并表示为4次5°C注射10 ml生理盐水的平均值。右心室射血分数来自REF-Sat导管。按标准公式计算全身和肺血管阻力指数。动脉(PaO(2))和混合静脉(PvO(2))用标准血气电极(AVL 995-Hb;AVL, Graz，奥地利)，并使用分光光度法测定总血红蛋白浓度、血红蛋白氧饱和度和高铁血红蛋白水平(AVL 912;AVL)。动脉血氧分压(PaO(2))和FIO(2)作为动脉氧合的参数，因为氮氧化物/N的掺合2气体会降低实际FIO(2) FIO(2)在氧分析仪(Oxydig)的帮助下保持恒定R， Draeger, Lubeck, Germany)立即放置于患者气管内管的近端。使用心输出量计算机(Explorer;Baxter)和根据标准公式的压力监测套件(Baxter)。
一氧化氮的输送和分析由新开发的系统(Pulmonox;Messer-Griesheim, Gumpoldskirchen，奥地利)。[16]该装置通过电子控制一氧化氮的流动，将槽内的浓度从900ppm降低到气道所需的浓度。它适应机械呼吸机的气体流量，以确保在呼吸周期的吸气阶段一氧化氮的输送。使用化学发光检测方法(ECO Physics, Durnten, Switzerland)对一氧化氮和一氧化氮降解产物的浓度进行了持续分析。气体样本在离患者气管内管近端很短的距离内取出，确保在一氧化氮灌注和取出气体进行分析之间保持50厘米的距离。
（图1)总结了研究设计。测量和计算分别在患者初始稳定6小时后(T1)、平卧位吸入10ppm一氧化氮1小时后(T2)、平卧位关闭一氧化氮1小时后(T3)、俯卧位2小时后(T4)和俯卧位吸入10ppm一氧化氮1小时后(T5)进行。患者被定义为反应者，如果PaO(2): FIO(2)较基线增加20%。
统计分析
数值表示为平均值+/−SD。在父亲的情况下O(2): FIO(2)比值，由于比值分布偏倚，用第一个中位数四分位数(Q1)和第三个中位数四分位数(Q3)进行描述。治疗效果报告为各组值的平均值。方差分析(随机组块设计)[17]评估一氧化氮吸入和体位(仰卧位或俯卧位)对氧合和肺血流动力学的独立影响。由于偏态分布，对数变换的PaO(2): FIO(2)比率用于分析。P值< 0.05被认为是显著的。
结果
在47名患者中，4名在重症监护室中死于多器官衰竭。
（表1)显示研究期间所做的测量。仰卧位吸入10ppm的一氧化氮，与对照组(T2 vs T1)相比，几个参数发生了显著变化:静脉混合物降低了16%，PaO(2): FIO(2)比值增加37%，平均肺动脉压降低15%，肺血管阻力指数降低16%，右心室射血分数增加20%。终止一氧化氮吸入后，所有这些参数恢复到基线值(T3 vs T1)。俯卧位(T4 vs T3)导致Pa显著增加35%O(2): FIO(2)比率。然而，平均肺动脉压、肺血管阻力、右心室射血分数和静脉混合液无明显变化。俯卧位吸入10ppm一氧化氮与俯卧位未吸入一氧化氮相比，几个参数有显著变化(T5 vs. T4)。静脉混合液降低21%，平均肺动脉压降低16%，肺血管阻力指数降低15%，右心室射血分数增加19%。此外，帕O(2): FIO(2)比单纯俯卧位提高40%。在所有研究时间点，全身血流动力学指标(心率、平均动脉压、心脏指数和全身血管阻力指数)均无变化。在手术结束前测量高铁血红蛋白水平，从未超过0.8%。
作为第一步，我们进行了组内方差分析，这是对一氧化氮吸入的整体治疗效果的检验。我们发现一氧化氮对Pa有显著影响O(2): FIO(2)比例，独立于身体定位。第二步，我们测试了一氧化氮和定位之间的相互作用。此相互作用无统计学意义。我们解释这些结果表明一氧化氮效应与仰卧位或俯卧位无关O(2): FIO(2) T5与T4时的比值表示一氧化氮和定位的加性效应(表2)．
讨论
加蒂诺尼等人。[18]我们首次观察到，在仰卧位的急性呼吸衰竭患者的ct图像上，肺密度通常在背侧(即依赖区)最大。当患者从仰卧位变为俯卧位时，肺密度最终从背侧重新分布到腹侧。这表明俯卧位下观察到的ARDS患者的氧合改善是由于之前被上覆肺结构压迫的依赖肺区域的减压，从而改善了通气-灌注匹配。然而，并不是在所有情况下都观察到有益的效果，［11］据推测，俯卧位的真正好处是，它产生的跨肺压力足以超过肺背侧区域的气道打开压力。[12]在急性呼吸窘迫综合征中，俯卧位诱导肺密度的重新分配，无论患者是否对改善动脉氧合有反应。(11日18)因此，对于动脉氧合的有益作用是否来自于血液流向非肺不张区域的重新分配，以前肺不张区域的补充，或更有效的支气管引流，仍有待推测。[18]
无论其机制如何，将ARDS患者转向俯卧位并观察其反应似乎都是合适的。如果氧合的改善确实发生了——在大多数情况下，这将在俯卧姿势后的30分钟内发生[19]它可以降低FI的高水平O(2)，气道压力，或两者皆有。正如弗里德里希等人所描述的，[20]大部分的氧合改善发生在病人俯卧位后的第一个小时内。
在ARDS中吸入一氧化氮似乎对氧合有好处，因为它优先被输送到通风较好的区域。它能诱导肺血管舒张，增强通气-灌注匹配，降低肺内分流的大小。[13]它被血红蛋白迅速灭活，因此其作用仅限于肺循环，在肺循环中它降低了升高的平均肺动脉压[21]右心室后负荷。[14]这些作用也可降低微血管过滤压升高[22]从而抑制血管外肺水的积累。[23]我们假设，当这两种疗法一起使用时，通过结合以前的肺不张区域(俯卧位)的重新分配和增强通气-灌注匹配(一氧化氮)的好处，会产生相加效应。吸入的一氧化氮在几分钟内就能被识别出来。因此，我们在设计研究时留出足够的时间(停止一氧化氮暴露后1小时，俯卧位后2小时)来稳定每种设置。
我们的患者在仰卧位给予10 ppm的一氧化氮，可显著改善氧合和肺血流动力学(表1)．俯卧位本身提供了类似的氧合改善，尽管肺血流动力学相对不受影响。当俯卧位吸入一氧化氮时，氧合进一步显著改善，静脉混合液降低21%，Pa显著增加O(2): FIO(2)比率(表2)．此外，还了解了一氧化氮对肺血管阻力和平均肺动脉压的有益作用。我们认为，观察到的从T3(仰卧位，一氧化氮关闭)到T5(俯卧位，吸入一氧化氮)的氧合和肺血流动力学的改善代表了一种临床情况，即俯卧位的好处通过吸入一氧化氮的加入而增强。
联合两种或两种以上的干预措施治疗ARDS的概念并不新鲜，当然也反映了当前的临床实践。其中一种方法是将吸入的一氧化氮与血管收缩剂结合使用。双甲磺酸阿尔米特宁是一种选择性的肺动脉血管收缩剂，已被证明与吸入的一氧化氮对ARDS患者的动脉氧合有叠加效应。[24]
乔利特等人。[19]发现在一小组患者中，一氧化氮、俯卧位和双甲磺酸阿尔米特宁联合使用可以改善氧合。在我们的研究中，大约60%的患者对俯卧位有反应，而在我们的研究中，85%的患者对俯卧位有反应。他们的应答率较低可能是因为，在他们的12例患者中，8例死亡，大多数患者处于严重的免疫抑制状态(例如，他们接受了骨髓移植或患有卡氏肺孢子虫肺炎)。Chatte等人，[25]在一系列连续的32名患者中，观察到俯卧位的阳性反应(PaO(2): FIO(2) 78%的患者>增加20)。这与我们人群中的应答率相当，尽管我们使用了Pa增加20%的阈值O(2): FIO(2)比率作为反应指标。
我们的研究表明，在严重孤立型ARDS患者中，一氧化氮吸入与俯卧位相结合比单独使用任何一种治疗方法都能提供更大的氧合改善。一氧化氮也提供了良好的影响肺血流动力学，这不是通过使用俯卧位单独完成的。改善氧合可以降低高FIO(2)和气道压力，从而潜在地降低氧毒性和气压创伤的风险。一氧化氮引起的肺血管舒张可通过降低其对肺血管阻力的影响来促进允许性高碳酸血症。此外，俯卧位与吸入一氧化氮相结合有助于减少必要的一氧化氮剂量，因为一氧化氮有可能积累有毒的促炎降解产物，如二氧化氮。(途径)
本研究的主要局限性在于持续时间相对较短，因此无法得出关于结果的长期结论。事实上，没有确凿的证据表明吸入一氧化氮或俯卧位可以降低与ARDS相关的发病率和死亡率。虽然俯卧位似乎是一种相对简单的干预，但它需要熟练的护理和警惕，以防止“断开”或压力伤害。尽管如此,艾伯特[29]这表明“严重到足以引起人们对使用(它)的担忧的并发症很少发生。”第二个限制是无法检验疾病病程的影响。虽然在本研究相对较短的时间内，疾病进展或改善不太可能是一个因素，而且T1(仰卧位对照)和T3(仰卧位，2小时后)之间的参数没有显著差异，这一发现支持了该研究，但不能完全排除这一因素。
我们的数据统计分析显示，一氧化氮对Pa有显著影响O(2): FIO(2)比例，独立于身体放置在仰卧位或俯卧位。这表明PaO(2): FIO(2)从T4(俯卧位，不吸入一氧化氮)到T5(俯卧位，吸入一氧化氮)表示一氧化氮对ARDS患者俯卧位增强氧合的累加效应。
对于严重的ARDS患者，临床医生应该考虑将一氧化氮吸入与俯卧位相结合，即使单独使用其中一种措施已经实现了氧合的改善。我们的数据进一步强调，单一的治疗方式不太可能在成本上有效地改变ARDS的预后。相反，我们应该谨慎地为ARDS开发连贯的治疗算法，在这种算法中，不同的干预措施以有条不紊和合理的顺序添加。未来对严重急性呼吸窘迫综合征管理的研究应该评估这种联合治疗算法和单一疗法。
