新型生物制剂治疗风湿性疾病的非传染性肺部并发症——一项系统的文献综述

摘要

简介

在过去的十年中，生物疾病修饰剂治疗自身免疫性疾病的使用呈指数级增长。这种疗法在临床和功能结果方面取得了前所未有的改善，特别是在类风湿性关节炎患者中。目前获批用于治疗RA的生物制剂包括多种类型，包括TNF-α抑制剂:英夫利昔单抗[1]，依那西普[2，3.]，阿达木单抗[4]， certolizumab [5，6]和golimumab (GOL) [7];IL-6受体单抗tocilizumab (TCZ) [8，9IL-1拮抗剂anakinra [10，11];t细胞共刺激分子阻滞剂阿巴西普[12，13]和b细胞消耗抗体利妥昔单抗(RTX) [14日至17日］．

这些药物可有效改善与RA相关的体征、症状和放射学损伤，从而改善功能和生活质量[18］．然而，它们的毒性特征仍有待完全阐明。由于生物疗法针对免疫系统的关键信号分子和细胞，不良事件并非不可预料。因此，令人鼓舞的是，几项大型随机对照试验表明，总的来说，这些生物制剂具有良好的耐受性[19，20.］．然而，药物毒性可能不能根据其影响的实际病理机制和系统进行分类。此外，罕见的并发症，如间质性肺疾病(ILD)，可能无法在有限数量的高选择性参与者的短期临床研究中被捕获。这方面的一个主要例子是抗tnf -α治疗后潜伏结核感染的重新激活[21-26]，这是在严格的上市后监督下才显现出来的[27］．

TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗)的非传染性肺部并发症已被充分记录，本文将不再进一步讨论[28 - 30］．本系统文献综述(SLR)的目的是确定与新的生物制剂相关的非传染性肺毒性(主要是ILD)病例:certolizumab, GOL, TCZ, abatacept和RTX。

方法

使用PubMed、Cochrane图书馆和EMBASE进行了一项SLR研究，用于回顾、荟萃分析、随机对照试验(rct)、临床试验、案例研究和系列研究，在高级搜索选项中使用certolizumab、GOL、TCZ、abatacept和RTX，没有限制(图1)．搜索结果由两名独立审稿人评估，根据标题和摘要确定讨论使用生物疗法安全性的稿件。所选文章进一步筛选，基于全文审查，仅选择那些报道用于风湿病指征时肺毒性的文章。我们还包括来自ACR、欧洲抗风湿病联盟网络档案和英国风湿病生物制剂注册通讯网站的会议摘要。对这些选定的出版物进行了手工审查，以补充我们的搜索以及来自食品和药物管理局、欧洲药品管理局(EMA)和药品制造商的未发表数据。被识别的文章只有在报告了生物制剂的使用与ILD发展之间可能的关系，排除了其他潜在原因，或未能排除药物引起的因果关系时才被纳入。这项分析是由三位独立的审稿人根据临床、组织学、实验室和放射学数据的可用性和细节、治疗与不良事件之间的时间关系、重新检验结果和排除肺毒性的鉴别诊断进行的。在所有确定的随机对照试验和临床研究中，任何在研究之前患有潜在ILD的患者都被排除在外。

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文献检索流程图。

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对于每个报告，如果有数据，将提取用于以下目的。

• 学习年份和类型。

• 需要生物治疗的情况。

• 患者人口统计数据(年龄、性别和地区)。

• 治疗方案(持续时间、剂量、周期数、单药治疗或与其他药物联合治疗)。

• 发病时间(最后一个治疗周期到无症状个体出现呼吸道症状或放射学异常结果之间的间隔)。

• 临床特征(呼吸和全身症状)、放射学异常[通过胸片(CXR)或高分辨率CT评估]和调查[脉搏血氧饱和度测定、肺功能检查、血液和痰培养、支气管肺泡灌洗(BAL)培养和细胞学，以及手术或经支气管肺活检]。

• 肺毒性的病理过程/组织学诊断。

• 管理(停药、机械通气、CS使用等管理)。

• 结局(完全或部分恢复、恶化、疾病复发或死亡)。

结果

RTX

对65项RTX研究的分析显示，121例RTX与非传染性肺毒性相关;然而，这些病例中只有6例有潜在的风湿疾病[3例SLE, 3例RA(1例伴有Castleman病)]。在一个例子中，RTX被用于同时存在RA的滤泡性非霍奇金淋巴瘤(表1)．在所有其他报告的事件中，RTX被用于治疗血液系统恶性肿瘤[31-36］．在剂量范围评估(Dose-ranging Assessment International Clinical Evaluation of Rituximab)对316例RA患者的临床评估中，只有1例(0.32%)患者发生了ILD。所有这些患者都同时接受甲氨蝶呤治疗;然而，149个对照组(MTX加RTX安慰剂组)中没有一个出现肺实质毒性。

TCZ

对TCZ治疗RA的3个rct的回顾发现，589例患者中有6例(1.0%)出现非传染性肺部不良反应[37-39) (表1)．419名同时接受MTX治疗的患者中有4名出现非传染性肺部不良反应。其余2例患者中，1例接受SSZ和CSs治疗，另1例接受TCZ单药治疗。然而，在323名对照组中，其中204人也服用了甲氨蝶呤，未报告肺实质不良反应。在2004年进行的随机对照试验中报告了第一例肺炎病例。作者得出结论，这代表药物诱导的肺毒性或过敏性肺炎，因为无法确定感染病因[38］．其余研究报告了另外两例培养阴性肺炎，因此不能排除与TCZ的因果关系。此外，在这些临床试验中还描述了3例肺实质疾病，包括新发ILD、特发性肺纤维化和过敏性肺炎。最近，有文献记录了TCZ治疗后ra相关ILD的致命恶化[40］．这是我们发现的唯一一例不被认为是新发ILD的病例。

存储et al。［41他们回顾了已发表的TCZ临床试验的安全性数据，发现治疗组共有170例肺部不良反应vs安慰剂组有70人。这些包括任何肺部副作用，如咳嗽，喘息，这些在起源上不被认为是传染性的。本队列中未报告ILD或实质肺疾病病例[41］．

高尔

根据EMA 2009年评估报告，在GOL治疗RA、AS或PsA的5个三期临床试验中观察到严重的非传染性肺部不良事件，包括1例ILD, 2例肺炎和1例纤维化肺泡炎[42-46) (表1)．以上均发生在接受GOL和MTX治疗的患者中。此外，在使用甲氨蝶呤作为一线治疗早期类风湿关节炎前的Golimumab研究[42]报告了GOL 100 mg + MTX组2例微生物培养阴性肺炎[38］．502例发生肺实质毒性的患者中有6例(1.2%)全部接受MTX治疗。1129例单独使用GOL的试验患者中没有一例出现肺实质毒性。仅服用安慰剂的331名患者中没有人出现肺部副作用;然而，安慰剂加MTX对照组中2/280(0.71%)患者发生肺炎。因此，不能完全排除与甲氨蝶呤有关的所有这些事件。基于这些数据，目前尚不清楚肺部并发症是否与GOL单药治疗相关。

Certolizumab

目前尚无certolizumab治疗发生非传染性肺部不良事件的报道。

Abatacept

虽然阿巴西普与慢性阻塞性肺疾病加重之间存在确定的联系[47，48]，我们广泛的文献检索没有发现任何其他非传染性肺毒性病例，特别是ILD。

讨论

众所周知，风湿性疾病(如风湿性关节炎)患者发生非传染性肺部并发症(尤其是ILD)的风险较高[21，49］．ra相关的ILD具有多种组织病理学模式，包括常见的间质性肺炎(UIP)(56%)、非特异性间质性肺炎(33%)和组织性肺炎(11%)[50］．据报道，近期发病的RA患者中ILD的患病率高达8.2%，这一特征对生存率有不利影响，占RA相关死亡的10% [51-53］．多项研究报告吸烟、男性、长期RA和高滴度RF是发生ILD的重要危险因素[40，54，55］．然而，某些情况下可能会出现类风湿性关节炎新创孤立的肺部疾病，这表明肺可能与系统性炎症反应之前的初始免疫失调有关[56］．疾病修饰疗法如何调节这种炎症反应及其与ILD的发展和恶化的关系尚不清楚，细菌、病毒和真菌感染的作用也不清楚。

传统的dmard，特别是甲氨蝶呤，已被描述为药物性肺毒性[57-59]，以及最近的TNF-α拮抗剂[60］．由于这些药物可能加重ra相关的ILD [27，61]，已存在的实质肺疾病，特别是UIP，已被认为是另一个危险因素[62］．来自英国风湿病生物制剂注册协会(BSRBR)的数据表明，在抗tnf药物治疗的患者中，ra相关ILD的死亡率为68例/1000人年(95% CI 53,86)，而在DMARD队列中，死亡率为92/1000人年(95% CI 50,155)，年龄和性别调整死亡率比(aMRR)为1.26 (95% CI 0.69, 2.31)。在对潜在混杂因素进行进一步调整后，与DMARD队列相比，抗tnf队列的aMRR降至0.81 (95% CI 0.38, 1.73) [63］．然而，尚无关于使用常规抗tnf药物的患者发生ILD的确切发生率的数据。我们的SLR研究表明，较新的生物dmard也与发生在RA背景下的非传染性肺部并发症(主要是ILD)相关。

肺损伤导致ILD发生的机制尚不清楚。虽然RA的炎症反应是由Th1介导的，但Th2环境与几种ILDs的发病机制有关，特别是UIP。这种一分为二的反应可能部分解释了以恶化的ILD为代价的RA的改善[64］．然而，它并没有解释为什么只有少数患者受到影响，这表明环境或其他免疫因素涉及。

TNF-α被认为是肺纤维化发病机制中的关键细胞因子，通过调节TGF-β、成纤维细胞增殖和基质金属蛋白酶来调节胶原蛋白周转[65 - 68］．对特发性肺纤维化患者肺活检的研究表明，纤维化区域的巨噬细胞和气道上皮细胞中存在TNF-α [69]，阻断TNF-α可在动物模型中消除博莱霉素诱导的肺纤维化[70］．这表明抑制TNF-α的作用可能对ra相关ILD患者有益。然而，这种全局性TNF-α阻断剂可能促进细胞裂解，导致巨噬细胞源性蛋白水解酶的释放，从而损伤上皮细胞并增强纤维化级联[64］．此外，干扰TNF-α的作用可以调节促炎细胞因子IL-1和IFN-γ，从而创造有利于纤维增殖和细胞外基质沉积的环境。特发性肺纤维化(IPF)患者或肺移植后出现闭塞性细支气管炎综合征的患者BAL中IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)水平的显著升高支持了这一观点[71］．这促使我们研究IL-1抑制剂anakinra与ILD的关系。我们的文献综述确定了7例与这种生物制剂相关的ILD报告，其中3例是致命的[72，73］．虽然这是一个有趣的观察，但它与日常实践不太相关，因为阿纳金拉很少用于治疗类风湿关节炎。在这个阶段，新的生物相关ILD的免疫发病机制尚不清楚。

与上述研究相反，我们发现了一些关于新型生物制剂(尤其是TCZ和RTX)对结缔组织相关ILD的有益作用的报道[74］．这提出了一个有趣的挑战，即如何选择生物疗法对共存的ILD有益而不是有害的患者。仔细的记录，放射学特征和组织学分类的实质肺疾病将有助于解开这一困境。

结论

我们的综述已经确定了ILD与几种用于治疗风湿病的较新的生物制剂(TCZ, RTX和GOL)之间的关联。确定这些非传染性肺部并发症的免疫病理学无疑将提高我们对疾病发病机制的理解，并可能导致设计具有低毒性的替代疗法。因此，临床医生应该意识到所有接受生物治疗的患者发生ILD的潜在风险。

确认

作者实验室的研究由国家健康研究所剑桥生物医学研究中心、威康信托基金会、医学研究委员会、阿登布鲁克慈善信托基金会、英国哮喘协会、生物技术和生物科学研究委员会、重症监护协会和帕普沃斯医院NHS基金会研发部资助。

公开声明: A.J.K.O.曾获得罗氏、楚盖、先灵葆雅/默沙东、雅培、惠氏/辉瑞、BMS、GSK、默克索罗诺和UCB的支持(包括出席会议)，进行临床试验并担任顾问。所有其他作者均声明没有利益冲突。

参考文献

作者指出