文摘
目标。HLA 8.1的单体型(HLA-B * 08 / DRB1 * 03 / DQA1 * 05 / DQB1 * 02)与成人/青少年特发性炎性肌病(IIM),但协会授予更大强度的病人拥有anti-Jo-1或anti-PM-Scl抗体。HLA-DPB1基因是着丝粒其他HLA二类位点和分离重组热点。我们调查是否HLA-DPB1协会anti-Jo-1之间的不同和anti-PM-Scl抗体阳性IIM病例。
方法。二百三十三成人IIM患者(73%女性,49.4±13.6年)点(n= 89),DM (n= 88)和肌炎与另一个CTD (n= 55岁)和85名青少年糖尿病患者(75%女性,6.2±3.6岁)与678年相比英国白人控制。病人/控制HLA-DPB1和DRB1等位基因的基因分型。Myositis-specific和相关抗体被确定使用免疫沉淀反应的情况下。
结果。HLA-DPB1整体(22 * 0101与IIM有关vs13%控制,修正概率(P相关系数)= 2×10−03;比值比(OR) 2.0;95% CI 1.4, 2.9),点(P相关系数= 7×10−03;或2.5;95%可信区间1.5,4.4)和anti-Jo-1 (P相关系数= 3×10−5;或4.1;95% CI 2.1, 7.8)。没有明显的DPB1 * 0101 anti-PM-Scl例之间的差异是存在的和控制。IIM HLA-DPB1 * 0101协会整体情况依赖于DRB1 * 03的存在。许多HLA-DRB1 * 03 / DPB1单,但只有DRB1 * 03 / DPB1 * 0101与anti-Jo-1抗体阳性病例。
结论。HLA-DRB1 * 03 / DPB1 * 0101单体型的一个危险因素anti-Jo-1抗体阳性IIM。因此,尽管DRB1 * 03与拥有anti-Jo-1或anti-PM-Scl密切相关,不同的抗体协会HLA-DPB1轨迹观察到。
介绍
特发性炎性肌病(所分校)是罕见的异质群体自身免疫性疾病的特点是获得近端肌肉无力、炎性细胞浸润在肌肉活检和循环myositis-specific /相关自身抗体的存在(MSA / MAAs)。IIM的aetiopathogenesis可能是由于遗传和环境因素和他们的相互作用1]。IIM通常分类根据传统临床亚群体状态:点,DM,肌炎重叠与另一个CTD(肌炎/ CTD-overlap)和青少年IIM,最常见的一种后者少年DM (JDM)。然而,IIM研究表明,分层是更适当的根据MSA / MAA进行时,当检测到抗体和临床表现型密切相关(2 - 4]。
例如,患者anti-histidyl-tRNA合成酶(Jo-1)抗体,或其他anti-aminoacyl-tRNA合成酶,可能会出现“anti-synthetase综合症”,包括发热、肌炎、关节炎、RP,技工;手”和增加可能性为间质性肺病(ILD)的发展,而不管传统的临床亚群体是PM和DM (5]。患者anti-PM-Scl抗体可能,像那些anti-Jo-1,也有肌炎,RP和ILD,但作为sclerodermatous重叠光谱的一部分(6]。
我们认识到,MHC授予各种自身免疫性疾病的主要遗传贡献。候选基因的研究表明一个协会HLA-DRB1 * 0301和HLA-DQA1 * 0501成人和青少年白种人IIM,风险增加这些等位基因的患者拥有anti-Jo-1或anti-PM-Scl抗体(2,5,7 - 11]。这些等位基因形成保护的一部分,白种人的单体型称为HLA 8.1祖传的单体型含A1 / B8 / Cw7 DRB1 * 03 / DQA1 * 05 / DQB1 * 02,诱发各种自身免疫性疾病(12,13]。“单体型”的术语,指的是密切相关的等位基因出现在一个染色体,是一起遗传的全体和“祖先”强调小的单体型被继承的,或者不,改变从一个共同祖先通过减数分裂块状。由此产生的非随机分配邻近位点的等位基因在这种守恒的单体型被称为连锁不平衡(LD)。
尽管共享许多临床特征和HLA 8.1祖先的单体型,anti-Jo-1或anti-PM-Scl患者抗体被认为具有不同的(IIM临床表型与预后2]。我们假设基因变异通常不会认为是8.1的一部分祖传的单体型可能参与血清型/ anti-Jo-1表型差异和PM-Scl抗体阳性IIM病例。HLA-DPB1基因位于着丝粒的MHC和其他分开HLA II级由一个或多个基因座复合热点[14]。这种分离将削弱程度的LD HLA-DPB1和其他二类基因座之间,例如,DQ博士。本研究的目的是调查是否可以观察到不同HLA-DPB1协会anti-Jo-1和anti-PM-Scl抗体阳性病例。
患者和方法
主题
DNA可以从318年英国白种人IIM病例。成人IIM患者(n= 233),享年⩾18岁在疾病发作,被招募到英国成人发病肌炎免疫遗传的协作(AOMIC) [5]。JDM患者(n= 85)招募英国和爱尔兰JDM国家注册中心和存储库(11,15]。所有成人PM / DM和JDM病例可能根据罕和彼得(或明确的疾病16]。成人肌炎/ CTD-overlap情况下,使用的诊断标准是有问题的,如肌炎通常是诊断不太严格的背景下,另一个供(可能反映出缺乏专业知识的肌电图和肌肉组织学英国非教学中心)。因此,12的56例(21%)肌炎/ CTD-overlap患者包括如果他们满足所有下列:(i)符合出版标准的主要供(17-21]或MCTD [22];(2)具有至少两个四罕和彼得标准(近端肌肉无力、肌酶升高,肌病肌的变化特点,诊断肌肉活组织检查);和(iii)具有至少一个MSA / MAA。剩下的44肌炎/ CTD-overlap病人满足所有标准的原发性疾病/ MCTD和可能的/定肌炎根据罕和彼得16,23]。标准化的临床数据收集形式,详细统计数据和个人临床细节,使用。
控制
一千五百四十二年英国白人控制对象是从献血者和全科医生寄存器,如前所述[5]。其中,678年用于HLA-DPB1和DRB1打字。额外的864个控制样本DRB1类型。这项研究是由当地研究伦理委员会批准(西北的多中心研究伦理委员会,98/8/86)和获得知情同意根据《赫尔辛基宣言》。
自身抗体类型
测定患者的血清得到MSAs: anti-synthetases: -Jo-1, -PL-7, -PL-12, ej,橙汁,ks,佐薇;anti-Mi-2、anti-SRP anti-p155/140马斯河:anti-PM-Scl, anti-Ku, anti-U1-RNP使用radio-immunoprecipitation anti-U3-RNP,如前所述,在成人(5,24和少年11IIM。的存在anti-small ubiquitin-like修饰符1激活酶(SAE)也确定25]。
基因分型
从末梢全血样品提取的DNA来自这两种情况下使用标准的phenol-chloroform方法和控制。例broad-typed HLA-DRB1和high-resolution-typed DPB1,使用商用PCR-sequence-specific寡核苷酸探针输入系统(Dynal生物技术,德国汉堡)。
统计分析
应急表被用来比较肌炎亚型之间的整体等位基因分布和控制,并使用丛确切概率计算程序(26]。个体HLA表型关联来自2×2应急表使用卡方测试,或单个细胞的双尾确切概率法价值5或更少。重要的数据被表示为优势比(ORs) CIs的95%。逐点地P值是使用Bonferroni调整纠正,乘以未修正的P测试值等位基因的数量(DPB1 = 23;DRB1 = 14)。‘可能’协会Bonferroni调整之前被定义为重要的应用。由于大量的修正,必须应用,未修正的概率是提出了单体型关联。LD计算使用D′和成对r2值。估计HLA-DRB1 / DPB1单体型和建造使用/期望最大化算法,使用HelixTree(版本3.1.2、黄金螺旋波,太,美国)。单也从缺失的数据估算,最大化的统计力量。分析也重复分层后肌炎血清学。除非另有说明,否则统计软件包占据(9.2版本,占据Corp .)大学站,TX,美国)被用来执行统计分析。
结果
人口统计资料
二百三十三成人IIM患者(73%女性,49.4±13.6岁):点(n= 89),DM (n= 88),肌炎与另一个CTD(肌炎/ CTD-overlap,n= 56)和85年JDM患者(75%女性,6.2±3.6年)进行分析。
HLA关联
之间的一个显著差异是指出IIM的总体情况和控制HLA-DPB1和DRB1位点(P= 0.002)。然而,在临床和血清学群体分层后,总体上没有显著差异被发现相比DPB1轨迹控制。HLA-DPB1 * 0401是最频繁的等位基因控制(65%)。HLA-DPB1 * 0101的频率增加IIM情况下整体与控制。DPB1 * 0101是一个重要的危险因素在IIM情况下,总的来说,在成人点,在JDM和可能的危险因素,与控件(相比表1)。应用多个修正后,没有进一步显著DPB1协会指出。相对predispositional效应测试(27)进行评估残留效应在其他小等位基因可能否则被HLA-DPB1蒙面* 0101。允许HLA-DPB1 * 0101的存在后,没有发现其他等位基因关联的证据。
HLA-DPB1 * 0101和DRB1 * 03协会IIM临床和anti-Jo-1 / PM-Scl群体vs控制
| HLA-DPB1 * 0101协会 |
HLA-DRB1 * 03协会 |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 集团 | n | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) |
| 控制 | 676年 | 12.7 | - - - - - - | - - - - - - | 28.8 | - - - - - - | - - - - - - |
| IIM整体 | 311年 | 22.5 | 2×10−03 | 2.0 (1.4,2.9) | 53.7 | 7×10−13 | 2.0 (1.4,2.8) |
| 点 | 88年 | 27.3 | 7×10−03 | 2.5 (1.5,4.4) | 59.1 | 2×10−07 | 3.5 (2.2,5.8) |
| DM | 88年 | 20.5 | 0.05 | 1.8 (0.94,3.2) | 44.3 | 0.04 | 2.0 (1.2,3.2) |
| CTD /重叠 | 55 | 18.2 | NS | 1.5 (0.66,3.2) | 70.9 | 2×10−09年 | 6.0 (3.2,11.8) |
| JDM | 80年 | 22.5 | NS | 2.0 (1.1,3.6) | 46.2 | 0.01 | 2.1 (1.3,3.5) |
| Jo-1 | 51 | 37.3 | 3×10−05 | 4.1 (2.1,7.8) | 88.2 | 4×10−17 | 18.5 (7.7,53.7) |
| PM-Scl | 33 | 15.2 | NS | 1.2 (0.36,3.3) | 97.0 | 4×10−15 | 78.9 (12.9,3219) |
| HLA-DPB1 * 0101协会 |
HLA-DRB1 * 03协会 |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 集团 | n | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) |
| 控制 | 676年 | 12.7 | - - - - - - | - - - - - - | 28.8 | - - - - - - | - - - - - - |
| IIM整体 | 311年 | 22.5 | 2×10−03 | 2.0 (1.4,2.9) | 53.7 | 7×10−13 | 2.0 (1.4,2.8) |
| 点 | 88年 | 27.3 | 7×10−03 | 2.5 (1.5,4.4) | 59.1 | 2×10−07 | 3.5 (2.2,5.8) |
| DM | 88年 | 20.5 | 0.05 | 1.8 (0.94,3.2) | 44.3 | 0.04 | 2.0 (1.2,3.2) |
| CTD /重叠 | 55 | 18.2 | NS | 1.5 (0.66,3.2) | 70.9 | 2×10−09年 | 6.0 (3.2,11.8) |
| JDM | 80年 | 22.5 | NS | 2.0 (1.1,3.6) | 46.2 | 0.01 | 2.1 (1.3,3.5) |
| Jo-1 | 51 | 37.3 | 3×10−05 | 4.1 (2.1,7.8) | 88.2 | 4×10−17 | 18.5 (7.7,53.7) |
| PM-Scl | 33 | 15.2 | NS | 1.2 (0.36,3.3) | 97.0 | 4×10−15 | 78.9 (12.9,3219) |
例和控制只包括在这里HLA-DRB1和DPB1样本类型。数字,病例组和对照组所述参考比例患者个体的遗传表型。统计比较vs控制。P相关系数:修正概率。
HLA-DPB1 * 0101和DRB1 * 03协会IIM临床和anti-Jo-1 / PM-Scl群体vs控制
| HLA-DPB1 * 0101协会 |
HLA-DRB1 * 03协会 |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 集团 | n | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) |
| 控制 | 676年 | 12.7 | - - - - - - | - - - - - - | 28.8 | - - - - - - | - - - - - - |
| IIM整体 | 311年 | 22.5 | 2×10−03 | 2.0 (1.4,2.9) | 53.7 | 7×10−13 | 2.0 (1.4,2.8) |
| 点 | 88年 | 27.3 | 7×10−03 | 2.5 (1.5,4.4) | 59.1 | 2×10−07 | 3.5 (2.2,5.8) |
| DM | 88年 | 20.5 | 0.05 | 1.8 (0.94,3.2) | 44.3 | 0.04 | 2.0 (1.2,3.2) |
| CTD /重叠 | 55 | 18.2 | NS | 1.5 (0.66,3.2) | 70.9 | 2×10−09年 | 6.0 (3.2,11.8) |
| JDM | 80年 | 22.5 | NS | 2.0 (1.1,3.6) | 46.2 | 0.01 | 2.1 (1.3,3.5) |
| Jo-1 | 51 | 37.3 | 3×10−05 | 4.1 (2.1,7.8) | 88.2 | 4×10−17 | 18.5 (7.7,53.7) |
| PM-Scl | 33 | 15.2 | NS | 1.2 (0.36,3.3) | 97.0 | 4×10−15 | 78.9 (12.9,3219) |
| HLA-DPB1 * 0101协会 |
HLA-DRB1 * 03协会 |
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|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 集团 | n | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) | % | P相关系数 | 或(95%置信区间) |
| 控制 | 676年 | 12.7 | - - - - - - | - - - - - - | 28.8 | - - - - - - | - - - - - - |
| IIM整体 | 311年 | 22.5 | 2×10−03 | 2.0 (1.4,2.9) | 53.7 | 7×10−13 | 2.0 (1.4,2.8) |
| 点 | 88年 | 27.3 | 7×10−03 | 2.5 (1.5,4.4) | 59.1 | 2×10−07 | 3.5 (2.2,5.8) |
| DM | 88年 | 20.5 | 0.05 | 1.8 (0.94,3.2) | 44.3 | 0.04 | 2.0 (1.2,3.2) |
| CTD /重叠 | 55 | 18.2 | NS | 1.5 (0.66,3.2) | 70.9 | 2×10−09年 | 6.0 (3.2,11.8) |
| JDM | 80年 | 22.5 | NS | 2.0 (1.1,3.6) | 46.2 | 0.01 | 2.1 (1.3,3.5) |
| Jo-1 | 51 | 37.3 | 3×10−05 | 4.1 (2.1,7.8) | 88.2 | 4×10−17 | 18.5 (7.7,53.7) |
| PM-Scl | 33 | 15.2 | NS | 1.2 (0.36,3.3) | 97.0 | 4×10−15 | 78.9 (12.9,3219) |
例和控制只包括在这里HLA-DRB1和DPB1样本类型。数字,病例组和对照组所述参考比例患者个体的遗传表型。统计比较vs控制。P相关系数:修正概率。
详细分析成人IIM和JDM HLA-DRB1结果的临床群体已报告之前(5,11]。作为比较,DRB1 * 03协会提出的单变量DPB1数据(表1)。观察这样的强关联点和myositis-CTD /重叠情况下,解释为anti-Jo-1和PM-Scl抗体(和缺乏non-DRB1 * 03-associated抗体,如anti-Mi-2和-p155/140)在这些组。
HLA-DPB1 * 0101纯合性的频率在IIM情况下没有不同的控件(3/71 (4%)IIM病例vs5/94(5%)的控制)。没有观察到的差异在成人或青少年当数据分层高于或低于发病的年龄中位数。性别之间没有交互观察和HLA-DPB1状态。
血清学协会
进一步研究疾病的关联,数据被MSA / MAA状态分层。由于对HLA-genotype-serological相似之处指出青少年和成人之间的联系(11),这些军团在随后的分析结合在一起。一个强大的协会指出DPB1 * 0101与anti-Jo-1抗体阳性病例(表1)。考虑到强劲和共享HLA-DRB1协会* 03 anti-Jo-1或anti-PM-Scl阳性病例(表1)[5,10),一个类似的大小协会anti-PM-Scl抗体阳性病例为HLA-DPB1 * 0101可能是预期。然而,发现无显著差异的频率之间HLA-DPB1 * 0101 anti-PM-Scl抗体阳性病例(15%)和控制(13%)。事实上,允许anti-Jo-1的存在后,HLA-DPB1 * 0101不再是一个重要的危险因素在IIM多个修正应用(IIM 19%vs13%的控制;P= 0.007;或1.7;95% CI 1.1, 2.5)。之间的显著差异在HLA-DPB1 * 0101指出anti-Jo-1 PM-Scl积极情况下比较两个抗体阳性人群(37% Jo-1直接与对方vsPM-Scl 15%;P= 0.03;或3.3;95% CI 1.01, 12.7)。所有其他情况下拥有anti-synthetase抗体(anti-OJn= 3;anti-PL-7,n= 1)携带一份DPB1 * 0401。
LD
评估之间的关系HLA-DRB1 DPB1基因座,一个LD情节是为对照组。评估的D′,高度的LD在场在每个位点的等位基因。HLA-DRB1 * 03, IIM的等位基因与风险最高,表现出最大的LD DPB1 * 0101 (D′= 0.67)和DPB1 * 0401 (D′= 0.48)。使用r2之间的价值,只有弱相关指出,DRB1 * 03和DPB1 * 0101 (r2= 0.18)。
调整HLA-DRB1 * 03
确定是否HLA-DPB1 * 0101施加的影响独立于HLA-DRB1 * 03,创建一个多元逻辑回归模型,包括DRB1 * 03和DPB1 * 0101的结果。在调整了HLA-DRB1 * 03, HLA-DPB1 * 0101不再是一个重要的危险因素IIM病例临床和血清学的整体或任何群体vs控制(数据未显示)。71(82%)例58 HLA-DPB1 * 0101也HLA-DRB1 * 03积极。在anti-Jo-1抗体亚群体,HLA-DPB1 * 0101似乎是一个强大的风险因素,指出这是每个19 anti-Jo-1 / DPB1 * 0101阳性病例还拥有至少一份DRB1 * 03。此外,在缺乏HLA-DPB1 * 0101的情况下,HLA-DRB1 * 03 IIM总体情况下仍然是一个重要的危险因素(46%的病例vs22%的控制;P= 5×10−11;或2.9;95%可信区间2.1,4.1)和anti-Jo-1抗体阳性病例(81%的病例vs22%的控制,P= 1×10−11;或15.9;95% CI 5.9, 45.8)。
HLA-DRB1 / DPB1单
进一步检查是否DPB1轨迹可以区分共享DRB1 * 03 Jo-1 / PM-Scl协会,建立了单跨HLA-DRB1和DPB1血清学群体。最常见的单体型对照组HLA-DR2 / DPB1 * 0401年,频率为10%。重大关联IIM只观察到在单包含HLA-DRB1 * 03,从而总结DRB1 * 03 / DPB1单了表2。HLA-DRB1 * 03 / DPB1 * 0101在IIM总体情况下是一个重要的危险因素vsIIM控件(单体型频率8%vs5%的控制,P= 2×10−04;或1.8;95% CI 1.3, 2.4),显示更大强度的协会anti-Jo-1抗体阳性病例(表2)。排除anti-Jo-1抗体的情况下分析,这个单体型失去了意义。HLA-DRB1 * 03 / DPB1 * 0401赋予风险更大强度的协会在IIM情况下整体(IIM 13%vs4%的控制,P= 1×10−24;或3.9;95%可信区间2.9,5.2),也在anti-Jo-1和PM-Scl抗体组。即使排除情况下其中一种或两种这些抗体,HLA-DRB1 * 03 / DPB1 IIM * 0401仍然是一个重要的危险因素vs控制(数据未显示)。HLA-DRB1 * 03 / DPB1 * 0401的频率还增加了群IIM负面的情况下承认MSA / MAA免疫沉淀反应(2n= 124;8%)。虽然MSA / MAA消极组与对照组相比没有显著不同,由于损失的统计力量从分层,这表明HLA-DRB1 * 03 / DPB1 * 0401增加IIM不管血清学的地位。其他三个单包含HLA-DRB1 * 03与anti-PM-Scl有关抗体阳性病例,表明特点DPB1单体型不能确定anti-PM-Scl抗体阳性患者。
HLA-DRB * 03 / DPB1单体型频率anti-Jo-1 PM-Scl群体vs控制
| Jo-1 |
PM-Scl |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 控制 | 2n= 112 |
2n= 72 |
|||||
| 单体型 | 2n= 3084 | % | 或(95%置信区间) | P | % | 或(95%置信区间) | P |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0101 | 4.6 | 17.8 | 4.5 (2.6,7.6) | 3×10−10 | 6.0 | 1.2 (0.32,3.3) | NS |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0401 | 3.7 | 21.9 | 7.5 (4.4,12.3) | 2×10−21 | 20.8 | 6.9 (3.5,12.7) | 4×10−13 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0201 | 1.8 | 2.7 | 1.5 (0.3,4.7) | NS | 9.0 | 5.8 (2.2,13.5) | 5×10−4 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0402 | 1.8 | 1.2 | 0.5 (0.01,2.9) | NS | 7.9 | 4.9 (1.7,11.9) | 3×10−3 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0301 | 1.7 | 2.7 | 1.6 (0.3,5.1) | NS | 7.5 | 4.3 (1.3,11.3) | 9×10−3 |
| Jo-1 |
PM-Scl |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 控制 | 2n= 112 |
2n= 72 |
|||||
| 单体型 | 2n= 3084 | % | 或(95%置信区间) | P | % | 或(95%置信区间) | P |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0101 | 4.6 | 17.8 | 4.5 (2.6,7.6) | 3×10−10 | 6.0 | 1.2 (0.32,3.3) | NS |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0401 | 3.7 | 21.9 | 7.5 (4.4,12.3) | 2×10−21 | 20.8 | 6.9 (3.5,12.7) | 4×10−13 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0201 | 1.8 | 2.7 | 1.5 (0.3,4.7) | NS | 9.0 | 5.8 (2.2,13.5) | 5×10−4 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0402 | 1.8 | 1.2 | 0.5 (0.01,2.9) | NS | 7.9 | 4.9 (1.7,11.9) | 3×10−3 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0301 | 1.7 | 2.7 | 1.6 (0.3,5.1) | NS | 7.5 | 4.3 (1.3,11.3) | 9×10−3 |
例和控制包括这里HLA-DRB1或DPB1样本类型。数字,病例组和对照组表示个体基因单体型指患者的百分比。由于大量的可能的HLA-DRB1-DPB1单体型,P值不纠正。统计比较vs控制。
HLA-DRB * 03 / DPB1单体型频率anti-Jo-1 PM-Scl群体vs控制
| Jo-1 |
PM-Scl |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 控制 | 2n= 112 |
2n= 72 |
|||||
| 单体型 | 2n= 3084 | % | 或(95%置信区间) | P | % | 或(95%置信区间) | P |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0101 | 4.6 | 17.8 | 4.5 (2.6,7.6) | 3×10−10 | 6.0 | 1.2 (0.32,3.3) | NS |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0401 | 3.7 | 21.9 | 7.5 (4.4,12.3) | 2×10−21 | 20.8 | 6.9 (3.5,12.7) | 4×10−13 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0201 | 1.8 | 2.7 | 1.5 (0.3,4.7) | NS | 9.0 | 5.8 (2.2,13.5) | 5×10−4 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0402 | 1.8 | 1.2 | 0.5 (0.01,2.9) | NS | 7.9 | 4.9 (1.7,11.9) | 3×10−3 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0301 | 1.7 | 2.7 | 1.6 (0.3,5.1) | NS | 7.5 | 4.3 (1.3,11.3) | 9×10−3 |
| Jo-1 |
PM-Scl |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 控制 | 2n= 112 |
2n= 72 |
|||||
| 单体型 | 2n= 3084 | % | 或(95%置信区间) | P | % | 或(95%置信区间) | P |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0101 | 4.6 | 17.8 | 4.5 (2.6,7.6) | 3×10−10 | 6.0 | 1.2 (0.32,3.3) | NS |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0401 | 3.7 | 21.9 | 7.5 (4.4,12.3) | 2×10−21 | 20.8 | 6.9 (3.5,12.7) | 4×10−13 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0201 | 1.8 | 2.7 | 1.5 (0.3,4.7) | NS | 9.0 | 5.8 (2.2,13.5) | 5×10−4 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0402 | 1.8 | 1.2 | 0.5 (0.01,2.9) | NS | 7.9 | 4.9 (1.7,11.9) | 3×10−3 |
| DRB1 * 03-DPB1 * 0301 | 1.7 | 2.7 | 1.6 (0.3,5.1) | NS | 7.5 | 4.3 (1.3,11.3) | 9×10−3 |
例和控制包括这里HLA-DRB1或DPB1样本类型。数字,病例组和对照组表示个体基因单体型指患者的百分比。由于大量的可能的HLA-DRB1-DPB1单体型,P值不纠正。统计比较vs控制。
讨论
这是第一个HLA-DPB1轨迹的分析,在一群英国白人成人和青少年IIM病人。结果开始解剖为什么两个截然不同的血清学群体,anti-Jo-1和-PM-Scl共享一个强大的协会与HLA DRB1 * 03二类等位基因(和8.1祖先的单体型)。HLA-DPB1 * 0101是一个风险因素的发展anti-Jo-1抗体阳性IIM,尽管这等位基因股票LD,取决于,DRB1 * 03的存在。有趣的是,尽管与anti-PM-Scl HLA-DRB1 * 03的强关系,HLA-DPB1 * 0101的频率并不增加抗体亚群体。
建设HLA-DRB1 * 03 / DPB1单似乎进一步解释与IIM DPB1之间的关系。HLA-DRB1 * 03 / DPB1 * 0101只单体型带来的风险anti-Jo-1抗体阳性病例。HLA-DRB1 * 03 / DPB1 * 0401单体型带来强劲的风险在整个IIM队列和突出的情况下,是公认的MSA / MAA负面。PM-Scl / DRB1 * 03协会共享多个DRB1 * 03 / DPB1单,因此特征DPB1单体型不能确定anti-PM-Scl抗体阳性患者。因此,除了拥有赋予的“通用”遗传风险HLA-DRB1 * 03,其他MHC多态性,没有调查到目前为止,可能参与临床表型特征相关抗体生产。
IIM,日本HLA-DPB1轨迹曾在750年被调查患者自身抗体筛查。结果表明,21是anti-Ku抗体阳性,他们拥有HLA-DPB1 * 0501 (28]。然而,没有发现HLA-DPB1协会在日本进一步研究磺胺喹恶啉抗体阳性IIM患者(29日]。HLA-DPB1轨迹也被调查了少量其他自身免疫性疾病。在英国白种人SSc人口,HLA-DPB1 * 1301与anti-topoisomerase抗体积极性[30.]。HLA-DPB1 * 0402是1型糖尿病的一个报道保护性因素31日]。HLA-DPB1 * 0201与青少年特发性和成人RA (32,33]。成人RA最近的一项研究进行小心1:1匹配的372例和372年由DRB1基因型控制,消除等位基因在这个基因的影响34]。在这个人口,在着丝粒MHC协会报告,包含DOB1地区,TAP2, DPB1 COL11A2基因。
一些点需要讨论。在李的研究证明等。(34),其他基因位于着丝粒MHC的我们这里没有检测,可以赋予易感性IIM或改变疾病表型表达。此外,占8.1祖先的单体型的影响在IIM,匹配控制和病例将提供进一步的信息,虽然条件逻辑回归分析使我们辨别DRB1和DPB1之间的关系。我们没有评估DPB1之间的关系和其他HLA二类位点,例如DQ,由于有限的pcr对照组在当前研究中使用。缺乏统计力量可能影响我们的数据意味着协会分层后没有检测到,即II型错误。然而,我们相信,观察到单变量关联将容纳一个错误后保守Bonferroni调整中的应用。没有其他确认的研究目前在高加索人群,因此我们的结果必须解释在这个上下文。
我们的数据表明,可能有一个额外的疾病易感性信号anti-Jo-1抗体阳性病例在着丝粒MHC地区。在anti-PM-Scl抗体阳性病例,没有个人DPB1基因与强者HLA-DRB1 * 03协会观察到抗体,除了通用DRB1 * 03-DPB1 * 0401 IIM协会。所有疾病易感基因的精确定位这些和其他抗体不能从现有的数据,确定需要进一步精细定位研究和仔细分析在大规模协作研究。未来的全基因组关联研究IIM可能允许更多的MHC地区的综合分析。
总之,我们已经证明,在HLA-DRB1 * 03年积极的英国白人成人和青少年IIM, HLA-DPB1 * 0101等位基因是一个风险因素占有anti-Jo-1抗体,但不是anti-PM-Scl抗体。因此,尽管DRB1 * 03强烈与财产相关的抗体,HLA-DPB1似乎这些血清学群体之间的基因歧视。
确认
我们要感谢关节炎研究运动(电弧)提供的基础设施,这个集合的成人肌炎患者的DNA样本,肌炎支持集团(英国),提供必要的资金来进行基因分析。我们感谢病人和他们的家属同意为全国JDM Registry and Repository(英国和爱尔兰)和JDRG贡献者,在[引用11]。我们还要感谢英国医生对AOMIC起到了推波助澜的作用。他们的名字和联系中引用(5]。我们承认使用基因型数据从1958年英国出生队列DNA集合,由英国医学研究理事会授予G0000934和威康信托基金会拨款068 545 / Z / 02。
资金:这项工作是支持的弧(16 - 082 H.C.,18136to H.G.) and the UK Myositis Support Group (Letitia Rawson Fellowship to Z.B.). The Juvenile Dermatomyositis Registry and Repository (UK and Ireland) was supported by generous funding from the UK Raynaud's and Scleroderma Association (AH1), Cathal Hayes Research Foundation and Action Medical Research (SP4252).
公开声明作者宣称没有利益冲突。
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