侵袭性曲霉病伴有严重的流感感染

文摘

背景。侵袭性曲霉病可能发生严重流感感染的设置由于viral-induced呼吸道上皮细胞破坏和受损的免疫效果,但数据是有限的。

方法。严重的流感病例进行了回顾性研究要求医疗重症监护室(ICU)承认在一个学术中心在2015 - 2016赛季。收集的数据包括呼吸文化、医疗条件和免疫抑制剂,实验室和影像学数据和结果。系统文献综述发表的曲霉病使英语的流感病例。

结果。6个(75%)的8 ICU流感病例曲霉属真菌孤立的;5分为侵入性疾病。没有ICU病人测试为流感感染阴性发达在研究期间曲霉病。在例侵袭性曲霉病,流感感染A (H1N1) (n = 2)和乙型流感(n = 3)。出版和当前情况下产生n = 57(欧洲癌症研究和治疗组织/侵入性真菌感染合作集团和国家过敏症和传染病研究所的真菌病研究小组标准:37%证明,25%的可能,和39%的可能的情况下)。自2010年以来,越来越多的病例被报告。百分之六十五的病例缺乏经典的基础条件录取曲霉病、淋巴细胞减少的占86%,46%的死亡。

结论。曲霉病可能发生严重流感感染的设置甚至在免疫活性的主机。风险可能包括甲型流感(H1N1)或感染和viral-induced B淋巴细胞减少,但还需要进一步的研究。及时诊断和抗真菌治疗建议高死亡率。

细菌重复感染也称流感感染的并发症,往往导致过剩的发病率和死亡率(1]。细菌病原体通常包括链球菌引起的肺炎和金黄色葡萄球菌,包括(耐甲氧西林的耐甲氧西林菌株年代球菌)[2]。一个潜在的流感是重复感染的并发症曲霉属真菌物种。

侵袭性曲霉病通常发生在严重免疫抑制宿主的设置,包括那些与t细胞异常如血液恶性肿瘤,中性粒细胞减少,移植受者。因此,隔离的曲霉属真菌sp免疫活性的主机没有这些条件可能最初视为殖民者或nonpathogen。然而,最近的情况下显示曲霉属真菌可能迅速导致侵入性疾病严重的流感感染的设置,包括那些没有经典危险因素(3,4]。这个设置侵袭性曲霉菌感染的发病机制可能包括病毒性呼吸道上皮细胞的破坏和局部免疫力受损以及viral-induced系统性Th1 / Th2变化和淋巴细胞减少5-11]。此外,并发抗生素的使用,改变了通过免疫抑制影响上呼吸道菌群和类固醇可能危险因素(12 - 14]。

虽然零星的病例报告的设置侵袭性曲霉菌感染的流感感染已发表(3,4,14),健壮的数据稀疏,特别是以前免疫活性的主机。这份报告描述了入侵的发生曲霉属真菌复杂严重流感感染患者住进了重症监护室(ICU)大型学术医院在2015 - 2016年的流感季节。此外,提供了英语文学的全面审查描述这个重复感染的危险因素和结果。

方法

患者进行病例对照研究检测流感感染的人承认在大型学术医疗ICU医院(400个床位)在2015 - 2016年流感季节。所有患者ICU流感测试执行通过鼻咽拭子聚合酶链反应(PCR)或呼吸道病毒文化进行。案件被定义为一位患者确诊流感感染随后有一个积极的呼吸文化曲霉属真菌和控制被定义为一个病人确诊流感感染的证据曲霉属真菌对呼吸道文化在住院治疗。所有病例和控件已证实流感和获准进入ICU呼吸衰竭。

电子病历的回顾性收集数据在所有情况下和控制包括人口结构、潜在的医疗条件,入学前和使用免疫抑制剂。所有呼吸文化数据在住院期间进行评估(痰,气管和支气管标本),和细菌和真菌病原体被记录了下来。实验室收集的数据包括流感类型和绝对淋巴细胞计数。数据使用类固醇在住院期间(在诊断前发生曲霉属真菌superinfected情况下)和流感治疗记录。胸部计算机断层扫描(CT)和x光照片成像进行了综述。天的住院治疗,需要呼吸机支持,在出院前死亡,死亡,死亡原因(适用时)被收集。对于那些曲霉病,数据之间的天数流感和曲霉病的诊断,曲霉属真菌物种,支气管镜检查结果(如果执行),支持实验室发现曲霉病的诊断(半乳甘露聚糖和β-glucan水平)和抗真菌治疗记录。尸体解剖没有病例或控制,所以这些数据是不可用的。

曲霉病定义使用欧洲癌症研究和治疗组织/侵入性真菌感染合作集团和国家过敏症和传染病研究所的真菌病研究小组(EORTC /味精)共识指南(15]。因为这些指导方针主要为免疫抑制宿主创建(即血液恶性肿瘤和造血干细胞移植受者),和相关曲霉病可能发生在以前正常的宿主,标准免疫抑制并没有要求在目前的研究。此外,由于曲霉属真菌感染最初在此设置可能不存在空洞的疾病(“可能的疾病”的标准),所有病例都被包括那些noncavitary肺病,会见了“可能”的定义。所有情况下满足真菌学的标准要包括(15]。

除了病例对照研究,系统回顾(PubMed 1963年1月- 2016年3月)发表的英文文献使用搜索词“流感”和“曲霉菌”或“曲霉病”。此外,确定论文的引用被用作来源识别额外的情况下。只有确诊流感病例证明了积极的流感病毒文化、PCR、血清学都包括在内。案件非特异性病毒感染或不确认流感测试,报告不足患者信息,实例中曲霉属真菌诊断前流感感染被排除在外。相同的数据,如果可用,抽象的情况下发表的病例对照研究,如上所述。案件在文献中是结合当前情况下提供一个详细的总结侵入性患者曲霉属真菌设置的流感。

统计分析包括描述性统计包括数字(百分比)和中位数(范围)分类和连续变量,分别。比较了使用独立的t测试和χ²测试(确切概率测试使用如果单元格大小< 5),和统计学意义被定义为一个P< . 05。使用SPSS数据分析(IBM SPSS统计为Windows Version 22.0中,阿蒙克,纽约:IBM公司,2013年)。

结果

病例对照研究

在病例对照研究中,48个医疗ICU患者接受流感测试(鼻咽PCR和/或呼吸道病毒文化),和8个被诊断出患有流感感染(表1)。所有influenza-positive患者ventilator-dependent呼吸衰竭。8的患者严重的流感感染,6例(75%)曲霉属真菌spp (4来自烟曲霉属真菌,1一个来自烟和曲霉属真菌多色的,1黑曲霉)孤立。的40例为阴性流感承认相同的加护病房,没有曲霉属真菌spp的呼吸文化(11细菌病原体,和2个非曲霉属真菌真菌病原体可能获得提前进气(隐球菌和球孢子菌属spp])。

因为一个尼日尔是未知的致病性和病人舒适护理在执行进一步评估之前,这种情况下被排除在外。5的流感感染患者曲霉属真菌sp重复感染,中位数年龄为59岁(范围,47 - 86)和所有男性(表1)。没有一个潜在疾病免疫抑制,入学之前没有接受免疫抑制剂药物。所有病人至少有1潜在的疾病,其中包括2潜在的肺部疾病(哮喘),如表所示1。

甲型H1N1流感类型(n = 2)和乙型流感(n = 3),和所有患者接受抗流感药物。流感诊断和之间的时间第一个积极的文化曲霉属真菌是一个平均3天(范围、主)。除了1 superinfected患者的淋巴细胞减少(平均520 /µL)。一个病人接受了类固醇在ICU治疗重症肺炎和哮喘恶化;然而,其余病例的诊断之前没有收到任何免疫抑制药物曲霉病(表1)。

所有曲霉病例弥漫性肺consolidative浸润,都有至少1积极的呼吸文化曲霉属真菌。此外,案例1真菌气管支气管炎见过在支气管镜检查检查(图3不同时间点1)以及分支菌丝与曲霉病在病理相符。半乳甘露聚糖和/或β-glucan水平进行评估4的患者,3例(75%)有积极的结果。案例1也有一个积极的支气管肺泡灌洗(BAL)半乳甘露聚糖。总的来说,案例1遇到EORTC /味精标准可能的曲霉病,和例2 - 5的标准可能的曲霉病。

尽管促使政府在每种情况下的抗真菌治疗,死亡率发生在3 5例(60%)患者并发流感和曲霉属真菌。2幸存者有重大postinfection障碍:案例1有持久ventilator-dependent呼吸衰竭时转移(> 60天入院后)也遭受了急救护理多神经病合成四肢瘫痪和肾功能衰竭需要进行血液透析。例4 ventilator-dependent呼吸衰竭入院后30天>。这两种情况下需要气管造口术和G-tubes,仍然ventilator-dependent时转移到专业护理设施。流感病例有或没有的描述曲霉属真菌表所示1;正式的分析是不可能的,因为只有2例在后者。

回顾文献

文献的系统回顾(n = 52)3,4,14,16-38),目前的情况下(n = 5)总计57例。的总结情况下表所示2所示,完整的数据补充表1。有越来越多的情况下,随着时间的推移,发表在《文学:第一个病例描述1979年,其次是3例在1980年代,在1990年代2例,2例在2000年代,和48例从2010年到2016年第一季度,展示越来越趋势的曲霉病重复感染(P<措施)。

中位数年龄为53年(范围、23 - 86)和67%是男性。总的来说,46(81%)至少有1潜在的医疗状况报告。只有大约三分之一的病人有潜在的侵袭性曲霉菌感染条件相关的经典(如血液恶性肿瘤、移植、嗜中性白血球减少症)。最常见的情况是癌症(n = 12;最常见的白血病(n = 8)),中性粒细胞减少(n = 9),和移植收据(n = 8)。其他潜在疾病包括糖尿病(n = 9),慢性阻塞性肺疾病或哮喘(n = 7)、高血压(n = 6)、酒精中毒(n = 4),肝脏疾病(n = 3),肥胖(n = 3),烟草使用(n = 3),心脏疾病(n = 2),和单例人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合症,风湿性关节炎、重症肌无力、慢性肾脏疾病、血栓性血小板减少性紫癜;某些情况下具有不同的基本条件。

在承认,32%的人接受免疫抑制剂药物;9例患者在化疗,而其他人接受其他类型的免疫抑制剂包括类固醇(n = 10),他克莫司或相关代理(n = 4),环孢霉素(n = 2),和霉酚酸(n = 1);一些人在多个免疫抑制药物。所有情况下接受免疫抑制剂在入学的时候也有一个潜在的经典的免疫抑制状态(如癌症、器官移植接受者),除2例(表2)。18(32%)例接受类固醇流感和之间的时间曲霉属真菌诊断,入学前7接受类固醇和11只接受类固醇在住院治疗。占上述免疫抑制的任何条件(即基础免疫功能低的疾病,免疫抑制剂用于入学,入学后和/或使用类固醇),∼50%的病例报道了这些条件。22患者淋巴细胞计数报道,19例(86%)有淋巴球减少症定义为< 1000 /µL(平均500 /µL)。

53例的文学发生与流感甲型流感的设置和4 b的甲型流感毒株,40是H1N1和3 H3菌株(10例)没有提供类型。自2010年以来,大多数情况下是由于A (H1N1)病毒,只有3由于B型(当前系列的所有报告),2例因甲型流感(H3)。抗流感治疗管理30(53%)例患者接受奥司他韦(75 - 150毫克剂量的博每天两次);另外3例接受拉米韦,1例收到扎那米韦。抗流感治疗的总持续时间报告了10例平均持续时间为12天(范围,5 - 21日天)。对于其他27例,抗流感治疗不报道。

流感和之间的时间曲霉属真菌诊断报告36例,平均6天(范围、0-32)。所有病例肺也参与9例气管支气管炎和7与系统性感染(如脑、心肌)。的曲霉属真菌物种在44例(77%)病例报道。来自烟曲霉属真菌在大多数情况下培养(n = 42), 2也有额外的物种隔离(一个多色的和曲霉属真菌nidulans)。有1例单纯一个尼日尔和曲霉属真菌terreus。曲霉病的其他13例,物种不是报道(5的诊断是基于血清学检查(如半乳甘露聚糖),2×病理学,1通过PCR和病理结果,1对痰液样本,菌丝和4没有特定的信息报道)。除了隔离的曲霉属真菌,12例并发细菌性呼吸道病原体:4年代球菌3年代肺炎,2流感嗜血杆菌,2假单胞菌sp 1肺炎克雷伯菌,1不动杆菌sp;1病人2细菌病原体的孤立。

曲霉病的诊断是使用各种文化、病理学、和血液测试结果:14有积极的支气管镜检查文化;12与积极的支气管镜检查文化+病理结果;13由痰文化;6由痰培养和病理结果;5单靠半乳甘露聚糖;和2与痰液+ PCR数据。有单例痰+大脑病理学;支气管镜检查和大脑病理学;的支气管镜检查病变特点;病理学+ PCR; and antigen plus PCR data. A serum galactomannan test was evaluated in 36 patients and reported as positive in 28 (78%). A galactomannan of the BAL or other respiratory fluid was reported in 17 cases, and 15 (88%) were positive. Finally, β-glucan was reported in only 5 cases with 4 being positive and 1 indeterminate.

基于EORTC /味精标准,证明曲霉病21例(37%),14(25%)疑似病例,22(39%)是可能的情况下。抗真菌治疗开始在所有但4例;3那些没有治疗死亡。具体药物的使用是在49例和变化在研究期间。组合或连续的抗真菌治疗14例中给出,和单一疗法有剩余的情况下。最常用的抗真菌药物是伏立康唑(n = 39),或两性霉素B脂质体两性霉素(n = 16),或一个echinocandin (n = 8)。其他类型的唑类被用于3例(伊曲康唑= 2,益康唑= 1)。2例使用吸入/喷雾两性霉素,1使用结合氟胞嘧啶使用,辅助集落刺激因子和γ-interferon 1使用。

38个病人需要机械通气(范围,2天时间> 2年),11不需要插管和8例数据中没有报道。体外膜肺氧合用于12(21%)例。住院治疗的总长度是在38例报道,和住院总长度为21例(55%)> 30天。总的来说,26(46%)例死亡。时间死亡报道17例中位数时间为21天(范围,7 - 70)。16人死亡的死因据报道呼吸衰竭的最常见原因(n = 8)连同multiorgan失败(n = 6),感染性休克(n = 4),中枢神经介入/疾病(n = 3),和心脏骤停(n = 1);某些情况下有多个原因。与死亡率相关的因素包括被证明与可能EORTC /味精标准(优势比= 5.23,P= 03),尽管这可能是部分原因是尸检病理结果证实疾病的标准。没有其他因素与死亡率显著相关,包括基础条件,诊断,使用类固醇,类型或治疗流感,淋巴细胞减少,经典和非经典CT发现,或真菌治疗。

讨论

曲霉病的设置可能发生严重流感感染具有重要的临床意义。目前的报告描述了一个5例ICU在最近的2015 - 2016年流感季节以及额外的52例在英国文学。自2010年以来,已经有数量迅速增加的情况下与流感相关的文献中描述(a (H1N1)和B)和随后的入侵曲霉属真菌重复感染。尽管侵袭性曲霉菌感染与免疫抑制相关经典条件(如白血病和移植),最近越来越多的情况下,包括免疫活性的中间宿主,表明流感可能代表小说主机这侵袭性真菌感染的危险因素。

数量的大幅增加的原因最近发表的侵袭性曲霉菌感染的流感病例尚不清楚。一个可能的假设是更致命的流感病毒的进化,以大流行性H1N1病毒,这可能会引起更严重的过敏和弥漫性损害呼吸道粘膜(39,40)允许真菌入侵。之间的一项小型研究发现白血病患者中性粒细胞减少侵袭性曲霉菌感染的发病率增加H1N1(介绍后22]。虽然大多数情况下与(H1N1),本系列表明其他类型,包括B,可以引起严重的流感疾病和重复感染曲霉属真菌。另一种可能性的上升趋势可能会越来越多地使用类固醇治疗重症肺炎(13),这可能会导致免疫抑制效应与侵入性真菌感染有关。最后,它可能有一个更大的病例报告。

侵袭性曲霉病的发病机制设置的流感感染可能是由于本地和病毒的系统性影响。当地的损害支气管粘膜和中断正常的纤毛清除之前与细菌重复感染(如年代球菌,年代肺炎)[41),可能也会允许殖民真菌引起侵袭性疾病。流感也可能损害当地由肺泡巨噬细胞吞噬作用以及降低自然杀伤细胞的功能和其他免疫反应通过细胞因子失衡(5 - 9,42]。系统,流感影响Th1 / Th2反应,导致淋巴细胞减少,两个已知的危险因素为曲霉病(9 - 11,43]。虽然没有一个案例在文献中测量细胞因子(如白细胞介素- 10”)或特定的Th1 / Th2免疫反应,几个病例记录时淋巴细胞减少曲霉属真菌诊断。

一些的原因,但不是全部,严重的流感感染患者发展曲霉病仍然是未知的。当前病例对照研究无法比较这些团体由于小数量的控制,和文学在很大程度上只报道患者曲霉属真菌感染。有可能接触到曲霉属真菌的关键时刻减少粘膜和系统性免疫防御随后导致侵入性疾病。中位数时间从流感曲霉属真菌诊断是6天。然而,时间范围是广泛(0-32天)和可能受到延误诊断的感染。尽管一些报道涉及使用类固醇真菌双重感染的发生(12,16),包括一个小系列(14),我们无法证实这是一个风险因素,因为只有大约三分之一的病例在文献中报道之前使用类固醇曲霉属真菌诊断;无论如何,谨慎使用类固醇之前应考虑进一步的数据是可用的,研究到目前为止还没有表明类固醇设置的流感相关的肺炎是更好的结果(12,44]。此外,许多流感患者最初使用广谱抗生素治疗,这可能会导致失去正常呼吸的植物和真菌病原体提供潜在的利基。关于具体环境因素真菌,没有注意到在我们的研究中或在先前的研究中14]。总的来说,进一步的研究比较流感病例有或没有曲霉病相同的排水区需要理解的精确这双重感染的危险因素。免疫功能的数据,殖民植物和潜在风险因素(如并发药物,包括免疫抑制剂和环境暴露)是必要的。直到得到进一步的数据,减少潜在的侵袭性真菌感染的危险因素是主张。

的隔离曲霉属真菌通风患者没有侵入性真菌病的经典危险因素可能最初被视为污染物或殖民者。综述表明,侵袭性曲霉菌感染患者可能发生在很少或根本没有潜在的医疗条件。患者曲霉属真菌spp隔离在严重的流感感染的设置应及时评估侵入性疾病。EORTC /味精标准(15)已被用于诊断侵袭性曲霉菌中免疫功能不全的主机,包括那些接受化疗和移植受者;然而,这些标准的有效性在其他病人群体没有“经典”的风险因素仍然是未知的。目前的文献回顾中,大多数患者没有经典与流感相关的曲霉病危险因素或影像学(如腔的病变、光环或新月标志,通常是更常见的粒细胞减少性和/或移植患者)(45),而最常见的非特异性多病灶的浸润或透明。的诊断检查是多样的报告病例中文学;然而,一种方法是重复呼吸文化(通过支气管镜检查,如果可能的话),获得胸部CT成像,并考虑检查血清真菌标记,如半乳甘露聚糖和β-glucan水平。尽管进一步真菌血清学标记数据需要在此设置,80% - -90%的病例在文献中接受测试有积极的结果。

superinfected患者的死亡率大约是50%,似乎并没有随着时间而改变。相比之下,死亡率10%∼-20%的住院患者流感独自[43,46]。在幸存者中,发病率是经常报道,某些情况下有长时间呼吸衰竭需要气管造口术和呼吸机支持,包括2幸存者在当前系列。总的来说,流感的设置与侵袭性曲霉菌感染高风险的不良结果。抗真菌治疗,大多数情况下(除了4),和最常使用伏立康唑。并发执行的诊断检查和抗真菌治疗出现的高发病率和死亡率在superinfected病人。

这份报告的优势包括英国文学的全面审查(1963年1月- 2016年3月),因为大多数数据集中在个案报告或案例系列。此外,另外5例数据被添加到现有的文献。最后,数据收集广泛的因素从每个发表的报告提供了一个健壮的描述重复感染。病例对照研究的局限性包括小尺寸从一个学术机构,许多发表的病例不包括特定的临床或实验室感兴趣的因素。未来的工作应包括(1)较大的病例对照研究,以确定具体的侵袭性曲霉菌感染的风险因素的流感感染的设置和(2)的综合研究,进一步检查诊断标准及治疗方法。

结论

总之,曲霉属真菌是一个潜在的并发症严重流感感染,甚至在免疫活性的主机。进步后肺部感染流感的早期诊断应该提高涉嫌重复感染包括曲霉属真菌。风险可能包括感染甲型流感(H1N1)或B和viral-induced淋巴球减少症;然而,进一步的数据确切的发病机制是必要的。减少侵袭性曲霉菌的潜在风险因素应该考虑严重流感病例,包括潜在限制不必要的抗生素和类固醇的使用。提示诊断(使用呼吸文化,CT成像,以及潜在的先发制人的半乳甘露聚糖和β-glucan水平)和早期抗真菌治疗推荐高死亡率和发病率与重复感染。

确认

潜在的利益冲突。所有作者:没有报道冲突。作者所提交的国际形式披露潜在的利益冲突。

引用