文摘
更高剂量的利福平正在调查作为一种手段来优化反应关键结核病药物。未知的大剂量的利福平是否导致血浆蛋白结合饱和度和相对增加protein-unbound(积极)的药物浓度。
评估基于一个免费的利福平在体外实验和临床试验数据在大剂量的利福平。
Protein-unbound利福平浓度测定人血清中掺入增加总浓度的利福平(64 mg / L),在密集的药代动力学抽样得到的样本的病人使用标准(每天10毫克/公斤)或高剂量(35毫克/公斤)利福平稳态。总AUC的性能0-24预测的AUC0-24被评估。
的在体外免费的利福平未加(∼9%)21 mg / L和增加了13%在41 mg / L和64 mg / L 17%利福平。(峰值)浓度最高在活的有机体内为39.1 mg / L(高剂量组)。算术平均百分比总AUC的束缚0-24在活的有机体内(范围13.3% = 8.1% - -24.9%)和11.1%(范围= 8.6% - -13.6%)的标准组和高剂量组,分别为(P =0.214)。预测的AUC0-24基于总AUC0-24导致偏见−0.05%和13.2%的不精确。
血浆蛋白结合的利福平可以变得饱和,但大剂量的利福平之后曝光不够高增加免费分数结核病患者与正常白蛋白值。飘散的利福平曝光可以从总风险预测,即使在高剂量范围。
介绍
结核病是死亡的主要原因来自全球传染病。1使用利福平是结核病治疗的基石和10毫克/公斤每天的剂量给药方案,1966年被选中,基于考虑药物动力学、毒性的担忧和成本。2,3积累在人与鼠采集的数据表明,这个剂量是低端的剂量反应曲线。4 - 9日我们以前执行dose-escalating研究肺结核患者在非洲,和显示,利福平剂量从10增加到35毫克/公斤每天导致大,超过总利福平比例增加(9倍)暴露在等离子体(AUC0-24)安全,耐受性良好。5这35毫克/公斤的剂量显示早期的杀菌活性更高10文化转换和减少时间。6
在药代动力学研究中,血浆中药物的测量通常是相关的总浓度(即蛋白结合的加的),但只有protein-unbound(免费)从等离子体药物分布到组织和导致最终的药理作用。11一般假定自由分数并不依赖于免费或总浓度(即线性绑定)。12然而,饱和的蛋白质可能发生有限数量的药物或在特定的人群。13目前高剂量的利福平的影响(蛋白质绑定∼90%)在其免费的分数是未知的。我们假设饱和的血浆蛋白可能发生在强烈利福平风险升高,导致更高的分数,自由与释放的总浓度不再预测浓度。在当前的项目我们评估了自由的利福平与风险增加有关这个至关重要的结核病药物,基于一个在体外实验和在活的有机体内在高剂量的利福平来自临床试验的数据。
方法
体外研究
人类血清就被掺入了五个不同的总浓度的利福平(1.7,10.8,21.2,41.2和64.1 mg / L)。释放和总浓度测定在五个复制根据先前描述的分析方法进行验证。14结果给出了描述性(平均数±标准差)。
体内研究:病人
本研究的substudy PanACEA-MAMS-TB-01试验(NCT01785186 ClinicalTrials.gov标识符),6在非洲(南非和坦桑尼亚)肺结核患者被随机分配到5个治疗组,包括一只手臂收到10毫克/公斤利福平剂(对照组)和一只手臂收到35毫克/公斤利福平(高剂量组),结合标准剂量的异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。因为这substudy PanACEA-MAMS-TB-01试验探究的性质,没有样本大小计算执行和10个病人被随机选择10和35毫克/公斤武器来测量浓度的利福平。
体内研究:血液采样和生物分析法
经过4周的治疗,患者把所有结核病药物标准化便餐和连续静脉血样前剂量在0.5,1,2,3,4,6,8,12和24 h post-dosing。6Protein-unbound利福平浓度测量的描述在体外研究。以前总浓度已经分析和报道。6样品之前重新进行分析的一个子集的浓度,结果证实了利福平的稳定性在这些样本(数据未显示)。
体内研究:药代动力学和统计分析
总等离子体接触的预测价值
评估是否总利福平AUC0-24可以预测的AUC0-24,总AUC的束缚的比率0-24计算。这些比率的中值作为预测的AUC的转换因子0-24使用重叠重采样的方法。15偏见是评估使用中值预测误差百分比(MPPE)和不精确评估了预测误差平均绝对百分比(日军),都应< 15%。15
所有与SPSS统计分析为Windows版本22.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。P值< 0.05被认为是在所有分析具有统计学意义。
结果
体外研究
免费的部分保持不变的总利福平浓度上升1.7,10.8和21.2 mg / L: 8.3±0.3%,分别为9.8±0.3%和9.3±0.2%,。在浓度上升41.2和64.1 mg / L,免费的分数增加到13.0±0.2%和17.7±0.4%,分别。
体内研究:病人的特点
大多数的20名患者是男性(70%)和他们的平均年龄是34年(范围= 18-50年)。平均身体质量指数为19.8公斤/米2(范围= 14.6 - -22.5公斤/米2)和白蛋白浓度中位数为37.5 g / L(范围= 28.0 - -43.0 g / L)。为两组,70%的病人是坦桑尼亚人,其余是南非。没有一个病人两个剂量组之间的特征明显不同,除了利福平剂量。
体内研究:总和不受约束的利福平药物动力学
利福平的和不受约束的AUC0-24和高峰值显示一个大,超过比例(分别为8倍和5倍)在增加剂量从10增加到35毫克/公斤这个substudy(表1)。总风险敞口是类似发表之前对整个研究。6最高(峰值)测量浓度为39.1 mg / L。基于AUC的算术平均自由分数0-24为13.3%(8.1% - -24.9%)和11.1%(8.6% - -13.6%),对照组和高剂量组,分别为(P =0.214)。
稳态总和不受约束的利福平的药物动力学
| 在等离子体参数 | 值组一个
|
Pc | |
|---|---|---|---|
| 对照组(n =10)、利福平每日剂量= 10毫克/公斤 | 高剂量组(n =10)、利福平每日剂量= 35毫克/公斤 | ||
| 总(绑定+游离)利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 22.0 (11.7 - -37.2) | 172.0 (128.8 - -269.2) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 5.4 (2.0 - -9.8) | 26.1 (20.4 - -39.1) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 3.6 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -4.1) | 1.000d |
| CL / F (L / h) | 23.7 (15.5 - -38.0) | 9.1 (5.6 - -11.7) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 57.1 (32.4 - -169.8) | 36.4 (20.9 - -55.0) | 0.024 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.4 - -3.1) | 2.8 (1.7 - -4.0) | 0.001 |
| 的利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 2.8 (1.4 - -5.1) | 18.9 (11.2 - -26.3) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 0.69 (0.22 - -1.4) | 2.9 (2.0 - -3.8) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 2.5 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -6.1) | 0.315d |
| CL / F (L / h) | 188.1 (87.1 - -316.2) | 82.9 (57.5 - -134.9) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 464.0 (186.2 - -1621.8) | 314.2 (166.0 - -380.2) | 0.063 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.3 - -3.5) | 2.6 (1.7 - -3.4) | 0.004 |
| 的分数 | |||
| AUC比率(%),平均(最小最大)b | 13.3 (8.1 - -24.9) | 11.1 (8.6 - -13.6) | 0.214e |
| C马克斯比率(%),平均(最小最大)b | 13.6 (7.2 - -25.8) | 11.3 (8.7 - -14.2) | 0.236e |
| 在等离子体参数 | 值组一个
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Pc | |
|---|---|---|---|
| 对照组(n =10)、利福平每日剂量= 10毫克/公斤 | 高剂量组(n =10)、利福平每日剂量= 35毫克/公斤 | ||
| 总(绑定+游离)利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 22.0 (11.7 - -37.2) | 172.0 (128.8 - -269.2) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 5.4 (2.0 - -9.8) | 26.1 (20.4 - -39.1) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 3.6 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -4.1) | 1.000d |
| CL / F (L / h) | 23.7 (15.5 - -38.0) | 9.1 (5.6 - -11.7) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 57.1 (32.4 - -169.8) | 36.4 (20.9 - -55.0) | 0.024 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.4 - -3.1) | 2.8 (1.7 - -4.0) | 0.001 |
| 的利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 2.8 (1.4 - -5.1) | 18.9 (11.2 - -26.3) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 0.69 (0.22 - -1.4) | 2.9 (2.0 - -3.8) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 2.5 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -6.1) | 0.315d |
| CL / F (L / h) | 188.1 (87.1 - -316.2) | 82.9 (57.5 - -134.9) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 464.0 (186.2 - -1621.8) | 314.2 (166.0 - -380.2) | 0.063 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.3 - -3.5) | 2.6 (1.7 - -3.4) | 0.004 |
| 的分数 | |||
| AUC比率(%),平均(最小最大)b | 13.3 (8.1 - -24.9) | 11.1 (8.6 - -13.6) | 0.214e |
| C马克斯比率(%),平均(最小最大)b | 13.6 (7.2 - -25.8) | 11.3 (8.7 - -14.2) | 0.236e |
CL / F,明显的间隙;V/ F,表观分布容积。
数据提出了几何平均数(最小最大)除非另有说明。
AUC比率和C马克斯比率计算)除以AUC解开0-24或C马克斯由总AUC0-24或C马克斯其次是乘法有100%在所有科目。
独立样本t在对数转换以及药代动力学参数控制和高剂量组之间除非另有规定。
Mann-WhitneyU以及控制和高剂量组之间。
独立样本t以及控制和高剂量组之间。
稳态总和不受约束的利福平的药物动力学
| 在等离子体参数 | 值组一个
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Pc | |
|---|---|---|---|
| 对照组(n =10)、利福平每日剂量= 10毫克/公斤 | 高剂量组(n =10)、利福平每日剂量= 35毫克/公斤 | ||
| 总(绑定+游离)利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 22.0 (11.7 - -37.2) | 172.0 (128.8 - -269.2) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 5.4 (2.0 - -9.8) | 26.1 (20.4 - -39.1) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 3.6 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -4.1) | 1.000d |
| CL / F (L / h) | 23.7 (15.5 - -38.0) | 9.1 (5.6 - -11.7) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 57.1 (32.4 - -169.8) | 36.4 (20.9 - -55.0) | 0.024 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.4 - -3.1) | 2.8 (1.7 - -4.0) | 0.001 |
| 的利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 2.8 (1.4 - -5.1) | 18.9 (11.2 - -26.3) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 0.69 (0.22 - -1.4) | 2.9 (2.0 - -3.8) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 2.5 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -6.1) | 0.315d |
| CL / F (L / h) | 188.1 (87.1 - -316.2) | 82.9 (57.5 - -134.9) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 464.0 (186.2 - -1621.8) | 314.2 (166.0 - -380.2) | 0.063 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.3 - -3.5) | 2.6 (1.7 - -3.4) | 0.004 |
| 的分数 | |||
| AUC比率(%),平均(最小最大)b | 13.3 (8.1 - -24.9) | 11.1 (8.6 - -13.6) | 0.214e |
| C马克斯比率(%),平均(最小最大)b | 13.6 (7.2 - -25.8) | 11.3 (8.7 - -14.2) | 0.236e |
| 在等离子体参数 | 值组一个
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Pc | |
|---|---|---|---|
| 对照组(n =10)、利福平每日剂量= 10毫克/公斤 | 高剂量组(n =10)、利福平每日剂量= 35毫克/公斤 | ||
| 总(绑定+游离)利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 22.0 (11.7 - -37.2) | 172.0 (128.8 - -269.2) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 5.4 (2.0 - -9.8) | 26.1 (20.4 - -39.1) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 3.6 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -4.1) | 1.000d |
| CL / F (L / h) | 23.7 (15.5 - -38.0) | 9.1 (5.6 - -11.7) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 57.1 (32.4 - -169.8) | 36.4 (20.9 - -55.0) | 0.024 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.4 - -3.1) | 2.8 (1.7 - -4.0) | 0.001 |
| 的利福平 | |||
| AUC0-24(mg·h / L) | 2.8 (1.4 - -5.1) | 18.9 (11.2 - -26.3) | < 0.001 |
| C马克斯(毫克/升) | 0.69 (0.22 - -1.4) | 2.9 (2.0 - -3.8) | < 0.001 |
| T马克斯(h)、中值(最小最大) | 2.5 (1.0 - -4.1) | 3.0 (2.0 - -6.1) | 0.315d |
| CL / F (L / h) | 188.1 (87.1 - -316.2) | 82.9 (57.5 - -134.9) | < 0.001 |
| V/ F(左) | 464.0 (186.2 - -1621.8) | 314.2 (166.0 - -380.2) | 0.063 |
| 半衰期(h) | 1.7 (1.3 - -3.5) | 2.6 (1.7 - -3.4) | 0.004 |
| 的分数 | |||
| AUC比率(%),平均(最小最大)b | 13.3 (8.1 - -24.9) | 11.1 (8.6 - -13.6) | 0.214e |
| C马克斯比率(%),平均(最小最大)b | 13.6 (7.2 - -25.8) | 11.3 (8.7 - -14.2) | 0.236e |
CL / F,明显的间隙;V/ F,表观分布容积。
数据提出了几何平均数(最小最大)除非另有说明。
AUC比率和C马克斯比率计算)除以AUC解开0-24或C马克斯由总AUC0-24或C马克斯其次是乘法有100%在所有科目。
独立样本t在对数转换以及药代动力学参数控制和高剂量组之间除非另有规定。
Mann-WhitneyU以及控制和高剂量组之间。
独立样本t以及控制和高剂量组之间。
体内研究:总量的相关性和protein-unbound利福平
非常高和总之间的显著相关性被发现的和不受约束的利福平单等离子体浓度(r年代= 0.983;P <0.001;图1)、道达尔和利福平AUC解开0-24(r年代= 0.920;P <0.001;图1b)。没有重要的总利福平浓度之间的相关性和自由利福平分数单血浆样品(r年代=−0.006;P =0.949;图1c)以及总AUC之间没有相关性0-24基于AUC的和自由的一部分0-24(r年代=−0.280;P =0.232;图1d)。的AUC的预测0-24基于总AUC0-24导致了MPPE−0.05%和13.2%的日军。
斯皮尔曼相关关系:(a)总利福平与等离子浓度的利福平(单样本);总AUC (b)0-24与游离AUC0-24;全利福平浓度(c)和利福平自由分数单样本;和总AUC (d)0-24与基于AUC的免费部分0-24。
斯皮尔曼相关关系:(a)总利福平与等离子浓度的利福平(单样本);总AUC (b)0-24与游离AUC0-24;全利福平浓度(c)和利福平自由分数单样本;和总AUC (d)0-24与基于AUC的免费部分0-24。
讨论
我们的在体外实验表明,利福平浓度高(≥41.2 mg / L)的血浆蛋白结合。如此高的浓度没有达到在活的有机体内尽管增加了很强的暴露在利福平后每天35毫克/公斤和标准10毫克/公斤。因此,每日剂量为35毫克/公斤利福平不导致这项研究利福平免费增加分数。
在我们的在体外研究中,我们发现增加免费分数上升利福平浓度> 40 mg / L。这一发现与源于1970年代,当鲍曼和Ringberger16用平衡透析在37°C表明利福平的绑定部分是独立的药物浓度高达99 mg / L新鲜人血浆从相同的主题。吸引等。17后报告了类似的结果,但他们人血浆与利福平浓度只有16 mg / L。发表的值绑定利福平的血清蛋白质超滤后范围从79%到90%,从4%到92%与变量孵化温度平衡透析后,蛋白质浓度和透析时间。18
在我们的在活的有机体内研究中我们没有发现差异分数两个剂量组之间的自由和没有依赖的药物浓度分数(图1c和d),即没有饱和的结合能力。基于我们的在体外结果,我们假设这是因为没有患者总利福平浓度≥40 mg / L PanACEA-MAMS-TB-01审判。Svensson等。19最近建立了一个群体药代动力学模型使用从另一个大剂量的利福平的临床试验数据,使其合理的总浓度将进一步增加超出35毫克/公斤。我们组目前正在评估暴露资料在结核病患者剂量50毫克/公斤,我们希望导致总等离子体浓度> 40 mg / L,这可能会导致血浆蛋白饱和度,从而增加免费的分数。
我们发现2 - 3重个人间变化的利福平分数。类似个人间变异之前观察到在印尼人口。20.然而,我们发现高总与protein-unbound利福平之间的相关性,并释放AUC的预测0-24从总利福平暴露既准确又精确。这表明pharmacokinetic-pharmacodynamic分析基于总利福平浓度和总AUC0-24值是合适的,而不是误导。
限制我们的在活的有机体内研究样本大小:只有在每个剂量组10个人。净的差异/ AUC总比,可以检测到这个样本容量为5.2%(即∼意味着AUC比率的40%),95%的意义和80%的力量。平均自由分数可以估计净误差为2.3%(即∼20%的估计)。另一个限制是,我们的研究结果来自非洲的病人,几乎所有与正常白蛋白水平,不能外推到其他人群。
总之,高剂量的利福平(35毫克/公斤)不会导致一个免费的分数和血浆蛋白饱和度增加结核病患者与正常白蛋白值。游离暴露利福平是预测从总曝光,建议总利福平浓度可以用在我们评估的关键结核病药物。
确认
PanACEA-MAMS-TB-01团队的成员
Rob Aarnoutse·Colbers马丁•Boeree Norbert海因里希·安德烈亚斯敏,罗德尼·道森Sunita Rehal吉布森Kibiki, Gavin墓地,Ian Sanne Nyanda Ntinginya,莉莲Minja,罗伯特·亨特,莎乐美Charalambous,玛德琳Hanekom, Hadija Semvua, Stellah Mpagama,克里斯蒂娜Manyama, Bariki Mtafya,雷泽克劳斯、罗伯特•沃利斯文特奸情,Kim Narunsky安娜Mekota玛利亚,索尼娅Henne,乔其纱Plemper van Balen Stephen Gillespie,帕特里克·菲利普斯和迈克尔·霍尔舍。
资金
这份出版物是由万能药,这是欧洲的一部分,发展中国家临床试验伙伴关系(EDCTP) 1项目(项目代码IP.2007.32011.012 (HIGHRIF)]和EDCTP2计划支持的欧盟(批准号tria2015 - 1102万能药)。
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没有要申报的东西。
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引用
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