更早期的杀菌活性更高剂量的利福平了建模和临床试验模拟传染病杂志| |牛津学者 - 188bet官网地址,188bet体育备用网址,188bet手机版188bet手机版

文摘

背景

目前推荐的利福平剂量(10毫克/公斤)治疗肺结核是次优的。灵丹妙药HIGHRIF1试验评价利福平的药物动力学和早期的杀菌活性剂量高达40毫克/公斤。传统的统计分析显示我们的关系不显著。我们的目标是探讨我们关系大剂量的利福平用pharmacokinetic-pharmacodynamic建模和预测的早期杀菌活动50毫克/公斤利福平。

方法

数据包括时间结核分枝杆菌积极液体培养83名结核病患者的痰标本处理10毫克/公斤利福平(n = 8;参考臂)或20、25、30、35岁或40毫克/公斤利福平(n = 15 /机构)为7天。我们使用semimechanistic time-to-positivity数据比较的方法模型。利福平暴露和基线时间文化积极探索不。

结果

基线时间文化的积极性是一个重要的协变量在预测初始细菌负荷,和利福平的接触是一个重要的协变量在痰细菌杀死率导致早期杀菌活动增加。预测的90%的预测区间中值增加7天时间为50毫克/公斤积极性利福平7.25 - -10.3天。

结论

一个重要我们利福平暴露之间的关系被发现和早期杀菌活性。早期临床试验模拟显示更大的杀菌活性50毫克/公斤利福平。

临床试验注册

NCT01392911。

药效学,肺结核,药物动力学,病人,时间积极,早期的杀菌活性,模型,杀菌作用,结核分枝杆菌

因为增加了利福平剂量治疗肺结核的概念引入,电池的试验进行了优化治疗肺结核和结核性脑膜炎(1 - 9]。尽管如此,一个问题是:什么是最佳剂量的利福平(10,11]?答案是未知的,但最近的临床试验提供了重要的洞察力。灵丹妙药HIGHRIF1试验(4]研究了短期安全、药物动力学和抗细菌活性的利福平剂量高达40毫克/公斤。利福平之间没有显著关系确定曝光和早期的杀菌活性4)在人类尽管有了多方面的证据来源于体外和动物实验表明一个明确的暴露和分枝杆菌死亡之间的关系(12 - 15]。

早期杀菌活动可以量化使用时间在液体培养积极性,这被定义为孵化的时间从一开始的痰标本在液体培养系统中检测的一个积极的信号高细菌负荷预计将导致短时间内积极,反之亦然。

时间积极反映比较数据。常规统计分析,早期杀菌活动积极性决定使用时间通常是一系列数据点的背景下分析了从日常痰文化随着时间变化量每天积极的治疗通过回归方法(16,17]。两个semimechanistic pharmacokinetic-pharmacodynamic模型存在,治疗时间积极性比较数据(18,19]。

基于模型的pharmacokinetic-pharmacodynamic分析已被证明是更强大的比传统的统计方法(定义我们的关系20.]。Semimechanistic pharmacokinetic-pharmacodynamic还允许外推模型通过模拟新场景,如预测higher-than-observed剂量的早期杀菌活性,可用于设计未来的临床试验。

我们的目标是使用semimechanistic比较的方法探索我们早期杀菌活性的关系,确定使用时间结核分枝杆菌积极性,肺结核患者接受高剂量的利福平(40毫克/公斤),然后模拟早期杀菌活性45到50毫克/公斤利福平、通知的临床开发过程优化更高剂量的利福平。

方法

道德

这项研究是当地伦理委员会批准,通过药物控制委员会进行了南非和良好的临床实践。所有的病人提供入学前书面知情同意。

患者数据

建模进行1周一再time-to-positivity数据以痰标本患者招募HIGHRIF1审判,前瞻性开放多个剂量试验(临床试验登记NCT01392911)[上升4]。痰检阳性肺结核患者治疗10毫克/公斤利福平(n = 8;参考臂)或20、25、30、35岁或40毫克/公斤利福平(n = 15 /机构)作为单一疗法每天7天。总研究持续时间是14天,与标准剂量的异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗中添加高剂量的利福平治疗8 - 14。在这个分析中,只有数据,直到第七天,单独为利福平定义我们的关系。一夜之间痰抽样进行连续2天在基线,然后每天7天。时间积极确定为每个样本一式两份,使用标准化的液体培养系统(BD Bactec MGIT 960分枝杆菌生长指示管系统;正欲,火花,MD)在一个实验室。HIGHRIF1试验详细描述其他地方(4]。

数据分析

Time-to-positivity数据进行分析与比较的方法,使用非线性mixed-effects建模软件NONMEM 7.3 [21拉普拉斯算子的估计方法。数据处理和可视化是在R,进行版本3.4.3 (22]。模型诊断评估进行Xpose 4.6.0 [23,24),与视觉预测检查使用PsN 4.6.12[执行23,25]。模型比较的基础上,目标函数值(OFV),使用似然比测试在5%的显著性水平。

Time-to-positivity复制没有平均在每个时间点进行了分析。积极的基线时间包含在模型作为协变量(见下文)。

结构模型

模型开发的起点是一个以前开发的时间积极semimechanistic比较模型(19]。简单,模型结构来源于基础知识(1)可行的肺结核细菌的数量如何变化在人类痰随着时间的推移,称为“痰模式”;(2)已知肺结核细菌生长在液体培养,称为“分枝杆菌增长模式”;和(3)的概率分枝杆菌生长与事件MGIT系统实现一个积极的信号,称为“风险模型。“起始模型包括药物效果没有我们的关系。

痰模型1和2分枝杆菌亚种群进行了测试。单一分枝杆菌的细菌负荷被分组人口模型

B {(t_{t})}_{痰} = B_{0, 痰} \times e^{- k_{杀了} \times t_{t}}

B_0,痰是预测细菌负荷的治疗,k_杀了是一阶利福平细菌杀死率,和t_t是时候开始后的治疗。2-subpopulation模型,细菌大量第一(B1)和第二(B2)分枝杆菌亚种群所描述的

B 1 {(t_{t})}_{痰} = B 1_{0, 痰} \times e^{- k_{杀了, 1} \times t_{t}}

和

B 2 {(t_{t})}_{年代 p u t u 米} = B 2_{0, 年代 p u t u 米} \times e^{- k_{k 我 l l, 2} \times t_{t}}

在哪里

B {(t_{t})}_{痰} = B 1 {(t_{t})}_{痰} + B 2 {(t_{t})}_{痰}

在B1_0,痰和B2_0,痰表示预测细菌负荷的治疗亚种群1和2,分别。参数k_杀死1和k_杀了2描述了一阶利福平细菌杀死亚种群的1和2,分别。

分枝杆菌增长模式的液体培养容器,使用物流增长模式,液体培养的细菌负荷的变化(B_文化随着时间的推移)所描述的

\frac{{dB}_{文化}}{{dt}_{c}} = k_{G} \times (B_{马克斯} - B {(t_{c})}_{文化}) \times B_{文化}

最初的细菌负荷的液体培养被认为等于细菌的数量在痰痰抽样时,根据

B {(t_{c} = 0)}_{文化} = B {(t_{t} = 取样时间点)}_{痰}

k_G是一种预测最大分枝杆菌增长率在液体中,B_马克斯是最大细菌负荷在液体培养,和t_c是时候接种后液体培养。

模型2亚种群在液体培养,不同为每个分组人口增长率与和没有一个亚种群之间可能的转移,进行了探讨。滞后时间的增长在液体培养探索作为一个滞后时间为1 -和2-subpopulation模型。时间限制在k_G进行了探讨,包括线性递减k_G治疗的持续时间和一个指数下降的基线值k_G(k_G,基地)的稳态值k_G(k_G,党卫军)根据

k {(t_{t})}_{G} = k_{G, 基地} + (k_{G, 党卫军} - k_{G, 基地}) \times (1 - e^{- k_{G, k} \times t_{t}})

k_G、kk的一阶时间减少_G,基地。

的风险模型中,液体培养的细菌负载在任何给定的时间点等于危害,h (t_c),液体培养的变成一个积极的信号,所描述的

h (t_{c}) = B {(t_{c})}_{文化}

这是用于下一步计算累积风险根据

H (t_{c}) = \int_{0}^{t_{c}} h (t_{c}) dt

这终于允许计算生存,这是一个样本的概率在时间t没有一个积极的信号_c使用以下方程:

年代 (t_{c}) = e^{- H (t_{c})}

协变量模型

积极的个人平均基线时间不包括在评估但评估作为协变量在预测细菌负荷的治疗(B_0,痰或B1_0,痰和B2_0,痰)作为一个权力关系。血浆浓度时间曲线下的面积(AUC 0至24小时_0-24h在第七天被评估为协变量对利福平杀伤率参数(k_杀了或者k_杀死1和k_杀了2)。的AUC_0-24h选择在最大浓度(C_马克斯),因为AUC pharmacokinetic-pharmacodynamic分析通常使用利福平。C_马克斯和AUC_0-24h可能是高度相关,因此执行同样在探索pharmacokinetic-pharmacodynamic模型。因为只有每日一次给药是包含在当前的研究设计,可能很难区分C_马克斯和AUC_0-24h。的AUC_0-24h计算为每个主题的基础上测量浓度在0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时,使用线性日志Winnonlin梯形法则,版本5.3 (Pharsight山景,CA),所述其他地方(4]。浓度测量使用验证超高液相色谱(准确性、< 4%;限制的量化,0.13 mg / L)。

随机模型

个人间的所有参数变异性研究痰模型,以及估计滞后时间的增长分枝杆菌增长模式。Interoccasion可变性之间痰抽样调查是随机变化的情况下细菌负荷接种的分枝杆菌增长模式(19]。

模型评价

最后semimechanistic比较模型(即选择模型结构后,协变量,和随机模型评估)被执行1000 -样本评估引导分层在剂量组实现参数的不确定性。后预测检查是由比较积极的平均时间从1000年模拟试验,观测值计算时间积极性。

临床试验的药物动力学仿真和时间后积极收到45或50毫克/公斤利福平

最后semimechanistic比较模型被用于临床试验模拟的时间积极后收到45或50毫克/公斤利福平为7天每天一次。药物动力学的司机增加时间为45积极性模拟和50毫克/公斤,和7 AUC的那一天_0-24h通过计算线性日志梯形统治ncappc 0.2.1.1, R(内26),从1000年模拟数据集,使用药代动力学模型与数据从这个分析中使用的相同的病人27]。协变量来模拟药物动力学,病人从观察抽样人口引导过程。的AUC_0-24h值1000模拟被用来预测时间积极收据后45 - 50毫克/公斤利福平治疗方案。基线次模拟的积极性从对数正态分布分布集中在4.34天取样,标准偏差为0.32天(估计从观测数据集)。HIGHRIF1试验相同的研究设计是使用(即15个人/剂量)4]。

结果

病人和数据

总共83名患者和1102年time-to-positivity测量进行了分析。几件样品(5.2%)被排除在分析;52个样品(收集各种治疗天)受到了污染,和8个样本为阴性结核分枝杆菌(所有之前收集的第七天,其次是积极的样本收集后治疗天)。病人的特点进行了总结表1。

表1。

患者基线特征,利福平剂量

参数	整体(n = 83)	10毫克/公斤(n = 8)	20毫克/公斤(n = 15)	25毫克/公斤(n = 15)	30毫克/公斤(n = 15)	35毫克/公斤(n = 15)	40毫克/公斤(n = 15)
体重公斤	53.9 (40.2 - -84.2)	56.9 (46.8 - -64.9)	52.6 (41.8 - -62.7)	52.8 (40.2 - -67.9)	54.0 (45.7 - -84.2)	57.0 (40.5 - -74.0)	58.9 (46.7 - -64.8)
年龄、y	31.0 (18.0 - -59.0)	27.5 (19.0 - -49.0)	27.0 (18.0 - -46.0)	25.0 (19.0 - -46.0)	40.0 (19.0 - -59.0)	37.0 (21.0 - -59.0)	34.0 (23.0 - -58.0)
身体质量指数^一个	19.4 (14.7 - -30.9)	20.5 (15.8 - -26.3)	18.6 (16.8 - -26.2)	19.3 (15.1 - -25.2)	20.9 (16.4 - -30.9)	19.4 (14.7 - -25.2)	19.4 (17.2 - -19.4)
男性性	59 (71.1)	6 (75.0)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)
比赛^b
黑色的	38 (45.8)	3 (37.5)	7 (46.7)	4 (26.4)	9 (60.0)	5 (33.3)	10 (66.7)
彩色的	45 (54.2)	5 (62.5)	8 (53.3)	11 (73.3)	6 (40.0)	10 (66.7)	5 (33.3)
艾滋病毒感染	3 (3.6)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	2 (13.3)	1 (6.7)	0 (0.0)
基线时间积极性,d	4.0 (2.2 - -18.2)	4.0 (3.3 - -5.2)	4.9 (3.0 - -9.1)	4.0 (3.4 - -6.5)	4.0 (2.9 - -6.3)	3.9 (2.6 - -18.2)	4.0 (2.2 - -7.6)
第七天AUC_0-24hh·mg / L	241 (34 - 847)	43 (34-53)	155年(96 - 221)	178年(134 - 380)	298年(177 - 781)	321年(145 - 555)	357年(201 - 847)

参数	整体(n = 83)	10毫克/公斤(n = 8)	20毫克/公斤(n = 15)	25毫克/公斤(n = 15)	30毫克/公斤(n = 15)	35毫克/公斤(n = 15)	40毫克/公斤(n = 15)
体重公斤	53.9 (40.2 - -84.2)	56.9 (46.8 - -64.9)	52.6 (41.8 - -62.7)	52.8 (40.2 - -67.9)	54.0 (45.7 - -84.2)	57.0 (40.5 - -74.0)	58.9 (46.7 - -64.8)
年龄、y	31.0 (18.0 - -59.0)	27.5 (19.0 - -49.0)	27.0 (18.0 - -46.0)	25.0 (19.0 - -46.0)	40.0 (19.0 - -59.0)	37.0 (21.0 - -59.0)	34.0 (23.0 - -58.0)
身体质量指数^一个	19.4 (14.7 - -30.9)	20.5 (15.8 - -26.3)	18.6 (16.8 - -26.2)	19.3 (15.1 - -25.2)	20.9 (16.4 - -30.9)	19.4 (14.7 - -25.2)	19.4 (17.2 - -19.4)
男性性	59 (71.1)	6 (75.0)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)
比赛^b
黑色的	38 (45.8)	3 (37.5)	7 (46.7)	4 (26.4)	9 (60.0)	5 (33.3)	10 (66.7)
彩色的	45 (54.2)	5 (62.5)	8 (53.3)	11 (73.3)	6 (40.0)	10 (66.7)	5 (33.3)
艾滋病毒感染	3 (3.6)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	2 (13.3)	1 (6.7)	0 (0.0)
基线时间积极性,d	4.0 (2.2 - -18.2)	4.0 (3.3 - -5.2)	4.9 (3.0 - -9.1)	4.0 (3.4 - -6.5)	4.0 (2.9 - -6.3)	3.9 (2.6 - -18.2)	4.0 (2.2 - -7.6)
第七天AUC_0-24hh·mg / L	241 (34 - 847)	43 (34-53)	155年(96 - 221)	178年(134 - 380)	298年(177 - 781)	321年(145 - 555)	357年(201 - 847)

数据值值(范围)。(%)的患者。

缩写:AUC_0-24h在24小时,血浆浓度时间曲线下的面积;艾滋病毒、人类免疫缺陷病毒。

^一个计算是用体重(公斤)除以身高(米平方。

^b“黑”是指非洲土著人和“彩色”是指一群基因是从东南亚。

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表1。

患者基线特征,利福平剂量

参数	整体(n = 83)	10毫克/公斤(n = 8)	20毫克/公斤(n = 15)	25毫克/公斤(n = 15)	30毫克/公斤(n = 15)	35毫克/公斤(n = 15)	40毫克/公斤(n = 15)
体重公斤	53.9 (40.2 - -84.2)	56.9 (46.8 - -64.9)	52.6 (41.8 - -62.7)	52.8 (40.2 - -67.9)	54.0 (45.7 - -84.2)	57.0 (40.5 - -74.0)	58.9 (46.7 - -64.8)
年龄、y	31.0 (18.0 - -59.0)	27.5 (19.0 - -49.0)	27.0 (18.0 - -46.0)	25.0 (19.0 - -46.0)	40.0 (19.0 - -59.0)	37.0 (21.0 - -59.0)	34.0 (23.0 - -58.0)
身体质量指数^一个	19.4 (14.7 - -30.9)	20.5 (15.8 - -26.3)	18.6 (16.8 - -26.2)	19.3 (15.1 - -25.2)	20.9 (16.4 - -30.9)	19.4 (14.7 - -25.2)	19.4 (17.2 - -19.4)
男性性	59 (71.1)	6 (75.0)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)
比赛^b
黑色的	38 (45.8)	3 (37.5)	7 (46.7)	4 (26.4)	9 (60.0)	5 (33.3)	10 (66.7)
彩色的	45 (54.2)	5 (62.5)	8 (53.3)	11 (73.3)	6 (40.0)	10 (66.7)	5 (33.3)
艾滋病毒感染	3 (3.6)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	2 (13.3)	1 (6.7)	0 (0.0)
基线时间积极性,d	4.0 (2.2 - -18.2)	4.0 (3.3 - -5.2)	4.9 (3.0 - -9.1)	4.0 (3.4 - -6.5)	4.0 (2.9 - -6.3)	3.9 (2.6 - -18.2)	4.0 (2.2 - -7.6)
第七天AUC_0-24hh·mg / L	241 (34 - 847)	43 (34-53)	155年(96 - 221)	178年(134 - 380)	298年(177 - 781)	321年(145 - 555)	357年(201 - 847)

参数	整体(n = 83)	10毫克/公斤(n = 8)	20毫克/公斤(n = 15)	25毫克/公斤(n = 15)	30毫克/公斤(n = 15)	35毫克/公斤(n = 15)	40毫克/公斤(n = 15)
体重公斤	53.9 (40.2 - -84.2)	56.9 (46.8 - -64.9)	52.6 (41.8 - -62.7)	52.8 (40.2 - -67.9)	54.0 (45.7 - -84.2)	57.0 (40.5 - -74.0)	58.9 (46.7 - -64.8)
年龄、y	31.0 (18.0 - -59.0)	27.5 (19.0 - -49.0)	27.0 (18.0 - -46.0)	25.0 (19.0 - -46.0)	40.0 (19.0 - -59.0)	37.0 (21.0 - -59.0)	34.0 (23.0 - -58.0)
身体质量指数^一个	19.4 (14.7 - -30.9)	20.5 (15.8 - -26.3)	18.6 (16.8 - -26.2)	19.3 (15.1 - -25.2)	20.9 (16.4 - -30.9)	19.4 (14.7 - -25.2)	19.4 (17.2 - -19.4)
男性性	59 (71.1)	6 (75.0)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)	10 (66.7)	11 (73.3)
比赛^b
黑色的	38 (45.8)	3 (37.5)	7 (46.7)	4 (26.4)	9 (60.0)	5 (33.3)	10 (66.7)
彩色的	45 (54.2)	5 (62.5)	8 (53.3)	11 (73.3)	6 (40.0)	10 (66.7)	5 (33.3)
艾滋病毒感染	3 (3.6)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	2 (13.3)	1 (6.7)	0 (0.0)
基线时间积极性,d	4.0 (2.2 - -18.2)	4.0 (3.3 - -5.2)	4.9 (3.0 - -9.1)	4.0 (3.4 - -6.5)	4.0 (2.9 - -6.3)	3.9 (2.6 - -18.2)	4.0 (2.2 - -7.6)
第七天AUC_0-24hh·mg / L	241 (34 - 847)	43 (34-53)	155年(96 - 221)	178年(134 - 380)	298年(177 - 781)	321年(145 - 555)	357年(201 - 847)

数据值值(范围)。(%)的患者。

缩写:AUC_0-24h在24小时,血浆浓度时间曲线下的面积;艾滋病毒、人类免疫缺陷病毒。

^一个计算是用体重(公斤)除以身高(米平方。

^b“黑”是指非洲土著人和“彩色”是指一群基因是从东南亚。

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Semimechanistic比较模型

最后semimechanistic比较模型包括1分枝杆菌易感,痰和分枝杆菌增长模型。后者包括时变、k指数下降_G。图1显示了一个典型的动力学在每个子模型病人接受30毫克/公斤。统计上显著的我们的关系被确认:参数k_杀了被发现增加线性增加的AUC_0-24h早期(收益率增加了杀菌活性更高的利福平曝光)。基线时间的积极性是一个重要的协变量初始痰细菌负荷,在很长一段时间给积极性较低的初始细菌负荷。最终的模型不包括任何随机个人间或者interoccasion可变性,因为它是不支持的数据。

图1所示。

痰液的动力学模型(A),分枝杆菌增长模式(B)和风险模型(C)对一个典型的病人接受的利福平剂量30毫克/公斤,血浆浓度时间曲线下面积之间24小时0和298 h·mg / L和积极性的基线时间4天。开放广场显示早期(1天)的动态样本,和开放的三角形显示晚(7天)的动态样本。在痰Bsputum,预测细菌负荷;Bculture,预测在液体培养细菌负荷。

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痰液的动力学模型(一个)、分枝杆菌增长模式(B),风险模型(C),一个典型的病人接受的利福平剂量30毫克/公斤,血浆浓度时间曲线下面积0至24小时298 h·mg / L和积极性的基线时间4天。开放广场显示早期(1天)的动态样本,和开放的三角形显示晚(7天)的动态样本。B_痰,在痰细菌负荷预测;B_文化预测,在液体培养细菌负荷。

实现2分枝杆菌痰的亚种群统计学意义比1族群(dOFV =−37.5;P< .00001)。然而,添加一个2-subpopulation模型和时变模型k_G模型不显著,而与1-subpopulation模型和一个指数k下降_G明显比一个模型只有1分组人口(dOFV =−106.1;P< .00001)。

的AUC_0-24h被发现显著增加k_杀了线性关系(dOFV =−88.7;P< .00001)。E_马克斯E或s形_马克斯模型并没有减少OFV比线性模型。基线时间的积极性是一个重要的协变量初始细菌负荷(dOFV =−357.0;P< .00001),它描述了使用权力关系。

模型评价

最后semimechanistic比较模型描述了观测数据据后预测检查(图2)。积极的预测中值时间,基于最终的模型,同意与观察到的平均时间积极在各剂量组。这也是在执行视觉预测检查(补充图1)。参数估计和相应的精度所示表2。总体参数精度很低。

表2。

从最后Semimechanistic比较模型参数估计

模型中,参数	描述	(90%置信区间估计^一个)
痰液模型
B_0,痰(风险·天¹)^b	基线细菌负荷	1.40×10⁴(1.67×10⁵-8.78×10⁴)
Θ_TTP	基线时间积极的影响₀	9.30−7.13 (−−5.18)
k_杀了(L·h¹·毫克¹·天¹)	一阶利福平细菌杀死	1.42×10³(8.06×10⁴-2.06×10³)
分枝杆菌的增长模式
k_G,基地(天¹)	基线分枝杆菌生长速率	4.90 (3.18 - -6.52)
k_G,党卫军(天¹)	Steady-dstate分枝杆菌生长速率	2.74 (1.57 - -3.78)
k_G、k(天¹)	速率常数分枝杆菌生长速率的降低	0.580 (.387 -.870)
B_马克斯(风险·天¹)^b	最大细菌负荷在液体容器	0.523 (.459 -.665)

模型中,参数	描述	(90%置信区间估计^一个)
痰液模型
B_0,痰(风险·天¹)^b	基线细菌负荷	1.40×10⁴(1.67×10⁵-8.78×10⁴)
Θ_TTP	基线时间积极的影响₀	9.30−7.13 (−−5.18)
k_杀了(L·h¹·毫克¹·天¹)	一阶利福平细菌杀死	1.42×10³(8.06×10⁴-2.06×10³)
分枝杆菌的增长模式
k_G,基地(天¹)	基线分枝杆菌生长速率	4.90 (3.18 - -6.52)
k_G,党卫军(天¹)	Steady-dstate分枝杆菌生长速率	2.74 (1.57 - -3.78)
k_G、k(天¹)	速率常数分枝杆菌生长速率的降低	0.580 (.387 -.870)
B_马克斯(风险·天¹)^b	最大细菌负荷在液体容器	0.523 (.459 -.665)

最终模型的数学结构如下:

$B {(t_{t})}_{年代 p u t u 米} = B_{0, 年代 p u t u 米} \times {(\frac{T T P_{b 一个年代 e l 我 n e}}{米 e d 我一个 n (T T P_{b 一个年代 e l 我 n e})})}^{Θ_{T T P}} \times e^{- k_{k 我 l l} \times 一个 U C_{0 - 24 h} \times t_{t}}$ (痰模型),

$\frac{d B_{c u l t u r e}}{d t_{c}} = (k_{G, b 一个年代 e} + (k_{G, 年代年代} - k_{G, b 一个年代 e}) \times (1 - e^{- k_{G, k} \times t_{t}})) \times (B_{米一个 x} - B {(t_{c})}_{c u l t u r e}) \times B_{c u l t u r e}$ (分枝杆菌增长模式),

$h (t_{c}) = B {(t_{c})}_{c u l t u r e}$ (风险模型)。

^一个从1000年获得样本非参数引导。

^b风险是指风险的液体培养一个积极的信号系统。

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表2。

从最后Semimechanistic比较模型参数估计

模型中,参数	描述	(90%置信区间估计^一个)
痰液模型
B_0,痰(风险·天¹)^b	基线细菌负荷	1.40×10⁴(1.67×10⁵-8.78×10⁴)
Θ_TTP	基线时间积极的影响₀	9.30−7.13 (−−5.18)
k_杀了(L·h¹·毫克¹·天¹)	一阶利福平细菌杀死	1.42×10³(8.06×10⁴-2.06×10³)
分枝杆菌的增长模式
k_G,基地(天¹)	基线分枝杆菌生长速率	4.90 (3.18 - -6.52)
k_G,党卫军(天¹)	Steady-dstate分枝杆菌生长速率	2.74 (1.57 - -3.78)
k_G、k(天¹)	速率常数分枝杆菌生长速率的降低	0.580 (.387 -.870)
B_马克斯(风险·天¹)^b	最大细菌负荷在液体容器	0.523 (.459 -.665)

模型中,参数	描述	(90%置信区间估计^一个)
痰液模型
B_0,痰(风险·天¹)^b	基线细菌负荷	1.40×10⁴(1.67×10⁵-8.78×10⁴)
Θ_TTP	基线时间积极的影响₀	9.30−7.13 (−−5.18)
k_杀了(L·h¹·毫克¹·天¹)	一阶利福平细菌杀死	1.42×10³(8.06×10⁴-2.06×10³)
分枝杆菌的增长模式
k_G,基地(天¹)	基线分枝杆菌生长速率	4.90 (3.18 - -6.52)
k_G,党卫军(天¹)	Steady-dstate分枝杆菌生长速率	2.74 (1.57 - -3.78)
k_G、k(天¹)	速率常数分枝杆菌生长速率的降低	0.580 (.387 -.870)
B_马克斯(风险·天¹)^b	最大细菌负荷在液体容器	0.523 (.459 -.665)

最终模型的数学结构如下:

$h (t_{c}) = B {(t_{c})}_{c u l t u r e}$ (风险模型)。

^一个从1000年获得样本非参数引导。

^b风险是指风险的液体培养一个积极的信号系统。

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图2。

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后预测检查中值时间每个观察利福平剂量组的积极性。阴影区域是90%的预测区间从1000年模拟试验。

临床试验的药物动力学仿真和时间后积极45 - 50毫克/公斤利福平

早期杀菌活性的预测在收到45到50毫克/公斤利福平进行了总结图3和表390%预测区间中值变化的基线时间在第七天积极性。观察值值包括提供一个参考点。中值模拟第七天AUC_0-24h值(表3)在AUC显示更大的相对增加_0-24h比相对增加剂量,由于生物利用度和饱和消除存在剂量依赖的相关性4,27]。

表3。

预计7天改变基线时间积极和预测下一天7面积(AUC 24小时期间血浆浓度时间曲线_0-24h)

剂量,毫克/公斤	从基线时间积极性,d值		第七天AUC_0-24h、h·mg / L值
剂量,毫克/公斤	观察到的	预测^一个	预测	百分比从10毫克/公斤增加剂量
10	2.38	2.11 - -3.97	42.8	…
20.	3.87	3.03 - -4.49	139.2	225.2
25	4.31	3.26 - -4.85	172.7	303.5
30.	5.42	3.63 - -5.16	226.3	429.4
35	4.51	4.07 - -5.76	286.2	568.7
40	5.89	4.37 - -6.30	338.7	691.4
45	…	4.86 - -6.85	413.2	865.4
50	…	5.32 - -7.48	481.4	1024.8

剂量,毫克/公斤	从基线时间积极性,d值		第七天AUC_0-24h、h·mg / L值
剂量,毫克/公斤	观察到的	预测^一个	预测	百分比从10毫克/公斤增加剂量
10	2.38	2.11 - -3.97	42.8	…
20.	3.87	3.03 - -4.49	139.2	225.2
25	4.31	3.26 - -4.85	172.7	303.5
30.	5.42	3.63 - -5.16	226.3	429.4
35	4.51	4.07 - -5.76	286.2	568.7
40	5.89	4.37 - -6.30	338.7	691.4
45	…	4.86 - -6.85	413.2	865.4
50	…	5.32 - -7.48	481.4	1024.8

^一个90%的预测区间,根据1000年的模拟数据集。

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表3。

预计7天改变基线时间积极和预测下一天7面积(AUC 24小时期间血浆浓度时间曲线_0-24h)

剂量,毫克/公斤	从基线时间积极性,d值		第七天AUC_0-24h、h·mg / L值
剂量,毫克/公斤	观察到的	预测^一个	预测	百分比从10毫克/公斤增加剂量
10	2.38	2.11 - -3.97	42.8	…
20.	3.87	3.03 - -4.49	139.2	225.2
25	4.31	3.26 - -4.85	172.7	303.5
30.	5.42	3.63 - -5.16	226.3	429.4
35	4.51	4.07 - -5.76	286.2	568.7
40	5.89	4.37 - -6.30	338.7	691.4
45	…	4.86 - -6.85	413.2	865.4
50	…	5.32 - -7.48	481.4	1024.8

剂量,毫克/公斤	从基线时间积极性,d值		第七天AUC_0-24h、h·mg / L值
剂量,毫克/公斤	观察到的	预测^一个	预测	百分比从10毫克/公斤增加剂量
10	2.38	2.11 - -3.97	42.8	…
20.	3.87	3.03 - -4.49	139.2	225.2
25	4.31	3.26 - -4.85	172.7	303.5
30.	5.42	3.63 - -5.16	226.3	429.4
35	4.51	4.07 - -5.76	286.2	568.7
40	5.89	4.37 - -6.30	338.7	691.4
45	…	4.86 - -6.85	413.2	865.4
50	…	5.32 - -7.48	481.4	1024.8

^一个90%的预测区间,根据1000年的模拟数据集。

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图3。

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模型预测的7位数变化从基线时间积极为不同剂量的利福平单药治疗。阴影部分的面积是90%基于1000个模拟试验的预测区间。没有模型适合执行这个情节;观察到的数据仅仅是覆盖在预测。

最后semimechanistic比较模型预测痰细菌杀死率为0.0608天¹(90%可信区间[CI], .0345 -。0882天¹中值预测AUC)_0-24h42.8小时·mg / L 10毫克/公斤利福平,这是远远低于0.481天¹(90%可信区间,.273 -。698天¹)在338.7小时·mg / L 40毫克/公斤利福平。这对应于细菌消除半衰期为11.4和1.44天,分别。换句话说,40毫克/公斤方案的杀伤率为7.9倍,10毫克/公斤的方案,和AUC_0-24h40毫克/公斤养生法的7.9倍,10毫克/公斤。50毫克/公斤,模型预测平均AUC_0-24h481小时·mg / L,这对应于一个细菌杀死率0.684天¹(90%可信区间,.388 -。991天¹;的细菌消除半衰期,1.01天)。

详细总结了风险预测补充图2。补充表1总结了模拟AUC_0-24h值。补充图3总结了完成时间的预测中值时间积极性。

讨论

semimechanistic比较模型是描述早期开发的杀菌活性,使用time-to-positivity测量肺结核患者治疗10-40毫克/公斤利福平。利福平之间统计上显著的发现我们的关系和痰液的细菌杀死率,导致更大的早期的杀菌活性更高的曝光。我们的关系没有发现使用传统统计分析。一个可能的解释是,与传统的统计分析,我们使用pharmacokinetic-pharmacodynamic建模,这已被证明是更强大的比传统的统计方法。另一个可能的解释是,我们使用一个比较的方法,这是反映time-to-positivity数据。最终的模型描述了观测数据,用于临床试验模拟预测早期杀菌活动后收到50毫克/公斤利福平。临床试验模拟45到50毫克/公斤年初预测进一步提高杀菌活性,而40毫克/公斤(观察到剂量最高的)。预测的药代动力学(AUC的敞口_0-24h)在第七天,把早期的杀菌活性,增加了不成比例地增加超过剂量的增加(表3)[27]。

早期预测的杀菌活性,表示为一天7位数增加积极性,4.37 - -6.30天(90%的预测区间)40毫克/公斤利福平,相比之下,10毫克/公斤利福平(2.11 - -3.97天表3)。早期杀菌活动40毫克/公斤显然大于10毫克/公斤,但早期的杀菌活性的增加(约2倍)小于预测相对增加的曝光(几乎八)10至40毫克/公斤(表3)。这可能出现出人意料的低因为最后的模型包括线性我们接触和痰细菌杀死率之间的关系,这意味着,例如,一个八大的AUC_0-24h将产生一个8番增加细菌杀死率。然而,痰液的细菌杀死率没有线性关系的第七天增加积极性。

在这部作品中,在痰液和液体培养细菌负荷概率单位时间(例如,每天一个样本检测呈阳性的风险),这是很难解释的。这是因为模型建立了仅使用time-to-positivity测量。MGIT手册指出,液体培养容器包含大约10⁵-10年⁶克隆形成单位/毫升积极发现当系统信号,这可能反映了B_马克斯(即最大细菌在液体培养容器加载)。给出的数字作为一个风险单位时间毫无意义,但是他们可以在一个相对规模通过观察细菌负荷从最初的负荷百分比变化。

数据的线性关系我们利福平AUC的支持_0-24h和痰液的细菌杀死率。这意味着模型预测时间增加为增加AUC积极性_0-24h。然而,没有进一步的模型不能预测剂量增加杀菌活动预计年初,也不能预测局限性带来无法忍受或与高剂量不良事件。E_马克斯模型(28p1057)可以用来预测最大效应的剂量,但没有得到数据的支持。当E_马克斯模型不能支持的线性模型,它可能表明数据(或剂量/曝光)不包括一个s形我们曲线的上端。因此,我们的结果表明,40毫克/公斤位于提升我们曲线的一部分,同意发现体外,体内,和临床研究13,29日]。一旦50毫克/公斤的数据可用时,可以更新模型是否一个E_马克斯模型可以确定。

我们的结果显示重叠分布的单个预测时间积极45至50毫克/公斤(图3),这也反映在药代动力学模拟曝光(补充图2)。鉴于这种大重叠(和风险)的反应,可能是理性只包括50毫克/公斤在以后的临床试验。这是力量的建模与仿真,以及它如何可以用来改善临床试验的设计。

的药代动力学参数的非线性关系消除对剂量估计精度高(27]。因此,预测暴露在高剂量被认为是可靠的。

个人间的变化或不支持interoccasion可变性的最终模式,这可能是由于变化很低或者因为数据不能支持这种可变性。然而,变化包括通过基线时间积极和利福平曝光,不包含在最终的模型。

类似的模型结构对其他模型的时间积极存在(18,19]。Chigutsa et al (18]包括2分枝杆菌亚种群,而我们的模型包括1。与我们的研究(83名患者在1周),Chigutsa等执行更长和更大的试验(8周期间140名患者),使用标准的药物组合。两相的模式在time-to-positivity数据随着时间的治疗可能是为了支持两种分枝杆菌的亚种。Time-to-positivity数据后两相的利福平在单一疗法可能低于标准的药物组合建模的其他地方(18),这给支持不足2分枝杆菌亚种群在我们的模型中。检测两相的杀戮,治疗必须明显杀死多个分枝杆菌亚种群,这可能是标准的联合治疗但不为利福平单药治疗。分枝杆菌MGIT系统增长率降低了时间在我们的模型中,类似于报告Chigutsa et al (18]。在模型中通过Svensson和Karlsson19),增长速度是常数。尽管后者使用的时间积极开发模型,预测细菌负荷被报道为细菌的数量每毫升的痰。这与我们的模型,给出了细菌负荷的概率单位时间。Svensson Karlsson能够使用细菌的数量每毫升,因为许多消极,因为他们在他们的研究样本进行了一系列假设促成这个选择(19]。在我们的数据集,8负样本,允许我们使用的方法太少Svensson Karlsson和预测细菌负荷的每毫升细菌的数量。

time-to-positivity数据使用线性或双线性回归简单模型以时间为自变量,治疗时间积极作为连续变量包括重复测量(16,30 -]。可以探索不同的治疗,剂量或曝光时间作为预测系数增加积极性。然而,这些简单的回归模型已被证明是强大的比基于模型pharmacokinetic-pharmacodynamic方法寻找我们关系肺结核(20.]。这是进一步支持我们semimechanistic比较分析可以证明我们的关系,但是传统的回归统计分析没有(4]。

第七天AUC_0-24h协变量是在痰细菌负荷的下降速度。利福平有时间依赖药物动力学(由于autoinduction)和AUC_0-24h从第一天及以后会逐渐减少27]。这是一个潜在的偏见来源自的程度和时间进程autoinduction剂量之间可能有所不同。然而我们有显示(在同一病人)autoinduction剂量组之间是相似的(范围和时间进程)27]。在这项工作中,我们选择不使用预测AUC_0-24h在第一天这只细菌的变化系数的值(k下降_杀了没有改变的预测。

noncompartmental分析AUC_0-24h(即基于non-model)作为二级总结变量用于药代动力学接触和semimechanistic比较模型的输入。另外,基于模型的AUC_0-24h可以作为输入,使用之前开发的群体药代动力学模型(27]。noncompartmental分析AUC_0-24h然而计算从一个完整的药代动力学曲线,如此丰富的抽样,noncompartmental分析AUC_0-24h预计执行类似于基于模型的AUC吗_0-24h。

数据模型是建立在time-to-positivity患者治疗7天每天的利福平。我们使用的模型外推预测早期杀菌活动7天增加剂量(50毫克/公斤),但我们无法预测活动超过7天。虽然我们的研究结果当然不是气馁的更高剂量的探索,没有联系与消毒活动。本研究定义了一个统计上显著的短期我们关系长达40毫克/公斤利福平,表明早期杀菌活动进一步增加预计会超过40毫克/公斤。

总之,本研究建立了我们利福平的关系暴露10-40毫克/公斤,增加早期的杀菌活性,确定使用时间积极性。这些结果进一步重视学习更高剂量的利福平在更长时间和更大的临床试验。基于模型的临床试验药物动力学的模拟和时间收到50毫克/公斤利福平后积极预测早期杀菌活动的进一步增加,而40毫克/公斤利福平。

补充数据

补充材料是可用的《传染病杂志》上网上。由作者提供的数据有利于读者,发布材料不是copyedited和作者的唯一责任,所以问题或意见应该寄给相应的作者。

致谢。我们感谢病人和网站工作人员的参与基础研究。

财政支持。这项工作得到了瑞典研究理事会(授予521-2011-3442 r . j .和美国h·s),创新药物计划联合企业(115337年奖,贡献从欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013)和欧洲制药工业协会联合会(实物贡献)),欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系(奖励IP.2007.32011.011, IP.2007.32011.012, IP.2007.32011.013)能力发展Netherlands-African伙伴关系和临床干预措施针对贫穷相关疾病,以及比尔和梅林达•盖茨基金会。

潜在的利益冲突。所有作者:没有利益冲突的报道。作者所提交的国际形式披露潜在的利益冲突。编辑认为冲突相关手稿的内容已经披露。

提出了部分:27日欧洲国会临床微生物学和传染病,维也纳,奥地利,2017年4月22日至25日(文摘P1673);ASM微生物,新奥尔良,路易斯安那州,2017年6月1 - 5(文摘1978);10日国际研讨会在结核病药物的药理学,亚特兰大,乔治亚州,2017年10月15日(文摘10)。

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使用

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Keizer

Karlsson

莫

妓女

一个

。

建模与仿真NONMEM工作台:教程Pirana, PsN, Xpose

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。

26岁。

阿查里雅

妓女

交流

Turkyılmaz

孔侑

琼森

年代

Karlsson

莫

。

人口模型的诊断工具使用non-compartmental分析:ncappc包R

。

第一版方法程序生物医学

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Svensson

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te制动

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文章内容

更早期的杀菌活性更高剂量的利福平了建模和临床试验模拟

文摘

方法

道德

患者数据

数据分析

结构模型

协变量模型

随机模型

模型评价

临床试验的药物动力学仿真和时间后积极收到45或50毫克/公斤利福平

结果

病人和数据

Semimechanistic比较模型

模型评价

临床试验的药物动力学仿真和时间后积极45 - 50毫克/公斤利福平

讨论

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道德

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结构模型

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临床试验的药物动力学仿真和时间后积极收到45或50毫克/公斤利福平

结果

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