抗病毒活性口服johnson & johnson - 53718678在健康成人志愿者与呼吸道合胞体病毒的挑战:一项安慰剂对照研究

文摘

背景

呼吸道合胞病毒(RSV)疾病没有有效的治疗方法。johnson & johnson - 53718678是一个融合抑制剂对RSV选择性活动。

方法

RSV感染或确认后5天与RSV疫苗接种后,参与者(n = 69)随机johnson & johnson - 53718678 75毫克(n = 15), 200毫克(n = 17), 500毫克(n = 18),或安慰剂(n = 17)每日口服一次,7天。抗病毒效果进行评估,评估RSV RNA病毒载量(六世)曲线下的面积(AUC)从基线(第一剂量之前)直到放电,time-to-peak六世,病毒剥离的持续时间,临床症状,鼻分泌物量。

结果

六世AUC是低个人接受不同剂量的johnson & johnson - 53718678与安慰剂(203.8 - -253.8 vs 432.8日志₁₀PFUe.hour /毫升)。也意味着六世的高峰,高峰六世,病毒脱落的时间,意味着整体症状评分,鼻分泌物体重降低每个johnson & johnson - 53718678治疗组与安慰剂。没有明确我们的关系被观察到。三个参与者停止由于治疗诱发的2级和1心电图变化的不良事件(分别johnson & johnson - 53718678 75毫克和200毫克)和2级荨麻疹(安慰剂)。

结论

johnson & johnson, 53718678 3剂量显著降低了六世和临床疾病严重程度,从而建立临床证据的概念和化合物作为小说的潜在治疗RSV。

临床试验注册

ClinicalTrials.gov: NCT02387606;EudraCT号码:2014-005041-41。

呼吸道合胞病毒(RSV)是下呼吸道感染的主要原因在儿童和婴儿,负责大部分儿童住院治疗(1,2]。成年人也影响;具体来说,老年人,免疫力低下的人,和那些并存状况严重RSV感染的风险更高3,4]。尽管大量的医疗经济负担,治疗选择RSV-associated细支气管炎和肺炎是有限的(5,6),主要包括支持性护理。虽然预防RSV疫苗接种战略被广泛调查,没有一个有效的RSV疫苗可用。Palivizumab RSV-specific单克隆抗体,被批准作为RSV的预防性疾病只有在儿科患者的一小群风险(7]。

缺乏可用的RSV的干预措施提供了一个机会为研究抗病毒药物小分子。小分子融合抑制剂是一类有效的化合物,具有活性抑制对RSV的绑定病毒融合(F)糖蛋白(8 - 10]。几个分子在这个类在临床试验中研究了有限的成功,和一些目前正在开发(11,12]。我们最近发现jnj - 53718678、选择性和强有力的RSV F蛋白抑制剂(13]。Subnanomolar活动已经证明在感染细胞模型,在新生儿的羊羔,johnson & johnson - 53718678和亲密的模拟显示大幅抑制病毒滴度和显著减少RSV-associated肺部病理后早期和延迟治疗的动物(13]。first-in-human研究(53718678 rsv1001)进行的45名健康成人剂量范围高达1000毫克/天,johnson & johnson - 53718678是良好的耐受性在单一和多个口服剂量放弃了8天,大多是轻微的和可逆的副作用。药代动力学(PK)研究结果的公司- 53718678基于中值时间达到峰值浓度(T_马克斯)1小时,半衰期(t_1/2),6.5 - -10.5小时,稳态实现2天,在所有剂量范围和线性PK支持每天换一次剂量。复合目前正在开发的治疗RSV感染小儿人口(NCT02593851)。

阶段2,单中心研究报告进行评估的主要目标的抗病毒效果重复口服剂量johnson & johnson - 53718678与安慰剂比较健康的成年参与者通过接种RSV-A孟菲斯37 b病毒感染。二级目标包括评估临床症状,安全性和PK johnson & johnson - 53718678。

方法

研究设计

这是一个阶段2、随机、双盲、安慰剂对照、单中心研究的8周筛选阶段(56−−3天),隔离2周阶段(检疫入口(2天−−1)放电[13]天),和后续阶段(天15[±1]和[±3]28日)(图1)。在队列1中,参与者(n = 35)是随机的(比),一次安慰剂johnson & johnson - 53718678 200毫克,或johnson & johnson - 53718678 500毫克。鼻清洗样品收集每天两次,抗病毒活性决定了RSV鼻病毒载量(重要的)使用定量逆转录酶聚合酶链反应(存在)11,14]。安全参数、PK、临床症状和粘液重量也被评估。综述了数据队列1天13日完成后确定剂量方案和治疗开始的时间在队列2中。在队列2中,参与者(n = 32)随机(1:2:1:1),一次安慰剂jnj - 53718678 75毫克、jnj 200 - 53718678毫克,或公司——53718678 500毫克每日口服一次,7天。完成后的13天队列2中,一个类似的临时分析队列1。最后分析的最后一次访问之后最后一个参与者。

筛选后,合格的检疫单位在研究参与者承认天2−−1和接种经与RSV-A孟菲斯37 b病毒研究天0。后12小时内确认RSV积极性在鼻腔清洗样品使用定性PCR (Simplexa流感a / B & RSV分析重点诊断),或在研究一天6如果剩余RSV-negative上午,参与者被随机分配到johnson & johnson - 53718678或安慰剂和接受治疗了7天。研究药物管理作为口服溶液后10分钟内完成一个标准化的一餐。

参与者保持隔离,直到13天,只是如果没有检测病毒(负快速抗原测试)。如果症状出现,但没有检测到病毒,参与者被卸货人员的自由裁量权。

研究参与者

成熟女性健康志愿者资格如果他们18 - 45岁的身体质量指数> 18公斤/米²在接种前57天,serosuitable RSV(< 1403),截止RSV抗体水平和坚持避孕措施。与先前的实验参与者接种副黏液病毒科被排除在外。参与者与急性呼吸道感染症状入院(研究天−1或2−)也被排除在外。

下的研究伦理原则都源于赫尔辛基宣言,国际会议协调好临床实践和适用的法规要求。所有参与者提供书面知情同意参与这项研究。

端点

主要疗效终点是曲线下的面积(AUC) RSV六世在鼻腔冲洗由存在决定从基线(最后一个值之前第一剂量)直到放电(13天)。

第二端点包括鼻腔洗RSV六世由斑块(文化)测定,RSV六世随着时间的推移,高峰RSV六世,time-to-peak RSV六世,和使用中存在病毒减少测量时间测定;johnson & johnson - 53718678对临床症状的影响报道临床症状总分,time-to-peak六世,峰值症状评分和持续时间;总重量的粘液生产和使用的组织数量;和安全性和耐受性。

评估

病毒载量测定从鼻腔冲洗,每日两次,除了第一天大约12个小时后接种剂量直到第七天,一旦在天13日早上,15日和28日。鼻清洗样品中存在和斑块化验前30分钟内的研究药物或剂量大约相同的剂量时间如果没有给参与者。

存在分析,提取病毒RNA从鼻腔冲洗,互补DNA产生,存在N基因的RSV应变进行评估RSV的存在在鼻腔洗11,14]。的结果中存在表达在日志中₁₀斑单元(PFU)等价物(PFUe)每毫升。空斑实验,连续稀释的洗鼻样本制作,然后添加到包含Hep-2细胞组织培养板层。盘子被孵化的37°C 6天。孵化后,日志₁₀空斑形成单位每毫升的样品计算(15]。

RSV感染的临床症状进行评估基于自我评价10症状(流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、喉咙痛、耳痛,不舒服,咳嗽、气短、头痛、关节和肌肉疼痛)得分为0(“我没有任何症状”)到3(“这很麻烦的大部分或全部的时间和阻止我参加活动”)症状日记卡上填写每日三次从入学到检疫直到剂量结束(8天)和在放电(13天)16,17]。粘液(鼻分泌物)收集鼻组织重,和使用的组织数量计算进入检疫、病毒接种之前,从第一天到放电。

静脉血样采集在特定时间点上的天1,3,5,6,7,剂量天1(剂量和0.5之前,1、2、4、8和给药24小时后),剂量天3、5和6(剂量之前),剂量天7(剂量和0.5之前,1、1.5、2、4、8、12和24小时后剂量)。johnson & johnson - 53718678浓度测量的使用验证,具体,和敏感液体chromatography-tandem质谱/质谱(质/ MS)方法量化的下限为5.00(血浆和全血)。

以下个人johnson & johnson - 53718678 PK参数计算实际采样时间和应用linear-linear梯形求和:第一天和第七天,C_马克斯(最大观测分析物浓度),T_马克斯(实际采样时间达到最大观测分析物浓度),和AUC_24小时(时间浓度曲线下的面积在24小时周期)是派生的,另外7天,C_最小值(最低观察分析物浓度)报道。

安全评估包括治疗诱发的不良事件的记录(流泪),临床实验室检测、心电图(ecg),和生命体征评估。感兴趣的事件包括凝血系统(凝血酶原和激活局部血栓形成质时间)以及肝胆管的毒性(丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素)。分级的实验室异常是根据微生物学和分工的传染病毒性分级列表(18]。

统计分析

intent-to-treat-infected疗效分析(ITT-I)人口,定义为所有参与者与病毒接种和积极的存在前第一剂量或重要的价值>2积极重要值在第一次研究药物管理,并接受至少1研究药物的剂量。病毒载量随时间是单独评估使用描述性统计和总结。最小二乘(LS)意味着RSV六世AUC为每个治疗组与一般线性混合模型估计,包括治疗固定效应和控制基线RSV六世。95%可信区间(CI)是围绕LS的区别意味着每个剂量水平和安慰剂。

次要疗效端点使用描述性统计分析;平均差和独联体被计算在适当的地方。生产的kaplan - meier曲线来描述图形的比较数据。总症状评分确定每个时间点作为一个复合(总和)10自述症状症状日记卡。描述性统计计算了等离子体浓度的johnson & johnson - 53718678和派生的PK参数,如适用。

人口、基线特征和安全分析的intent-to-treat (ITT)人口,定义为所有参与者接受至少1病毒接种剂研究药物。

总结了安全参数表格使用描述性统计和频率。

结果

筛选的113名健康的志愿者中,有69人受到RSV-A孟菲斯的37 b病毒。随机化前两参与者中断活性药物由于不良事件(AEs)病毒接种后发生的。67随机,安慰剂组中的一个参与者由于停止AE前剂量;因此,参与者并没有包含在ITT人口(图1)。ITT人口包括66名参与者随机和前每日一次johnson & johnson - 53718678 75毫克(n = 15), johnson & johnson - 53718678 200毫克(n = 17), johnson & johnson - 53718678 500毫克(n = 18),或安慰剂(n = 16)。ITT-I人口包括45个参与者收到johnson & johnson - 53718678 75毫克(n = 9), johnson & johnson - 53718678 200毫克(n = 12), johnson & johnson - 53718678 500毫克(n = 12),或安慰剂(n = 12)。人口和基线特征相似的ITT和ITT-I人口(补充表1)。

功效

平均RSV六世AUC从基线到放电johnson & johnson - 53718678 75毫克,jnj - 53718678 200毫克、和johnson & johnson - 53718678 500毫克剂量组降低了44%,53%,和41%,分别相对于安慰剂,显著减少只有200毫克组(P= .02点)(表1)。在所有组相当大的变化观察,没有发现明显的剂量反应关系。类似的结果观察使用空斑实验数据(表1)。平均RSV六世AUC低剂量7天也是johnson & johnson - 53718678组与安慰剂比较(补充表2和3)。

治疗开始后,意味着RSV六世在第一个24小时内增加,其次是积极治疗组下降2天之后逐渐下降。意味着RSV六世增加治疗开始后4天在安慰剂组和下降后(图2一个)。johnson & johnson - 53718678的峰值RSV VLs组低于安慰剂组(补充表2和3)。

六世达到顶峰的时候,先从之前的最后一个值来衡量病毒剥离的剂量和持续时间,短的johnson & johnson - 53718678组和安慰剂组,对存在(图2 b)和空斑实验结果(补充图1和B)。参与者的比例可检测到病毒的存在增加了在所有治疗组基线后24小时;此后,减少在所有治疗组积极治疗组与安慰剂组下降更快。6天,12.5%,8.3%,和9.1%的参与者可检测出的病毒jnj - 53718678 75毫克、jnj - 53718678 200毫克、和johnson & johnson - 53718678 500毫克组,分别与安慰剂组为41.7%。

RSV感染的严重程度较低的积极治疗组比安慰剂组所显示的意思是整体总症状评分(的总和所有总分从第一天到天13)随着时间的推移(jnj - 53718678 75 mg: 6.4(95%可信区间,12.3−25.2);johnson & johnson - 53718678 200 mg: 23.1 (95% CI, 6.9 - -39.3);johnson & johnson - 53718678 500 mg: 14.8(95%可信区间,1.4−31.1);安慰剂:36.6 (95% CI, 20.4 - -52.8)) (图2 c)和峰值总症状评分(最大总症状评分值为1的参与者从基线到放电)。短时间峰值症状得分往往是johnson & johnson - 53718678治疗组比安慰剂组(图2 d)。症状的持续时间较短的johnson & johnson - 53718678 75毫克和johnson & johnson - 53718678 200毫克组,但不是500毫克组和安慰剂。

整个粘液体重(补充图2一个使用的组织)和总人数(补充图2 b)在治疗阶段降低johnson & johnson - 53718678治疗组与安慰剂组相比。

药物动力学

等离子体接触措施报告的关键表2。药物动力学参数与先前的观察是一致的(19]。7天,意味着C_马克斯和AUC_24小时johnson & johnson - 53718678的大致比例随着剂量增加。没有观察到有意义的积累。

没有明确的剂量(或风险)反应等离子体参数(AUC和C之间的关系_槽)和AUC RSV六世观察不同jnj - 53718678剂量(补充图3和4)。

安全

最常报道流泪(> 2参与任何治疗组)腹泻,增加血胆固醇,增加低密度脂蛋白(LDL)和鼻出血(表3和补充表4)。三个参与者停止这项研究由于TEAE: 1 75毫克JNJ 53718678组由于二年级心电图改变,1 200毫克组由于1级心电图变化,在安慰剂组和1 2级TEAE荨麻疹。2级心电图变化(变化形态[从不完全右束支块])是指出约22小时后管理公司- 53718678 75毫克2天,而1级AE(特异性的心电图改变)观察后大约1小时的摄入johnson & johnson - 53718678在3天200毫克。报道了2级荨麻疹在3天的剂量(安慰剂)。

1级的心电图异常异常高PR持续时间在1的参与者接受安慰剂。异常高QRS时间报道的2(13.3%)的参与者jnj - 53718678 75毫克组(一个每个1级和2级)。一个2级站舒张压报道1例(6.3%),安慰剂的参与者。没有其他生命体征异常2级或更高的报道。实验室异常1级或2,包括中性粒细胞计数和血液纤维蛋白原低于正常的下限,长期激活局部血栓形成质,和值高于正常上限的丙氨酸转氨酶、胆红素共轭、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐和c反应蛋白。唯一的三年级AE是增加脂肪酶在后续阶段在安慰剂组(n = 1;6.3%)。没有4级(严重)或严重的AEs和死亡是在研究报告的。

讨论

johnson & johnson - 53718678减少了RSV六世AUC,高峰六世,和病毒的持续时间减少,这些发现与临床症状评分和粘液生产相对较低。

相当大的变化观察在johnson & johnson - 53718678和安慰剂组。更大的样本量可能提供了一个更好的机会来评估治疗差异和潜在的剂量反应关系。

没有提到安全问题;然而,需要更大的研究任何有关安全可以得出明确的结论。尽管心电图异常导致停用研究药物在2参与者,随后心脏病专家咨询这两个参与者,包括审查报告的ECG,表明,观察心电图结果代表健康人正常变化(数据没有显示)。AEs的严重性是最多2级(中等),和唯一的AE更高的评分是三年级增加脂肪酶在安慰剂组参与者在后续阶段。鼻出血一直在观察其他挑战研究[11,17相关),接种和随后的感染,以及众多的鼻洗涤。其他最常报道AEs(增加血胆固醇、低密度脂蛋白增加)与实验室的客观测试相关参数和倾向于不同人群在第一阶段试验进行研究。腹泻也观察到在安慰剂组和考虑越来越多的有关hydroxylpropyl-β-cyclodextrin配方,一个已知的渗透剂(20.]。

等离子体PK在这项研究与早期的研究一致(19]。没有观察到我们的关系。比较体内槽水平获得人类挑战研究体外的90%有效浓度(EC_90年)水平的26 ng / mL表明目前的平均槽水平在第七天约2 - 2.5 -,和75毫克高10倍,200毫克,50毫克每日一次方案,分别,这可能意味着最大的效果已经达到了最低的剂量。自然与人类挑战研究中,受感染的成年人有类似VLs [21,22),但婴儿表现出更高的峰值VLs,慢病毒清除,和更大的病毒AUC [23日]。RSV的严重性疾病,评估是否住院,住院时间延长,进入重症监护室,或呼吸衰竭,强烈与RSV负载高,快速下降六世可能确定疾病的时间分辨率27]。然而,尽管六世和症状评分之间的相关性已被证明,症状的严重程度在挑战参与者很少导致住院。

除了小样本大小,这个人类挑战研究有一定的局限性,需要考虑。参与者注册大多是男人和是白人,这是第一阶段研究常见的健康志愿者。这也可能是由于女性的标准nonchildbearing潜力,也研究位置(联合王国)。除了这些以外,治疗后12小时开始建立RSV感染的研究在临床实践中难以复制的,因为患者不存在医疗服务提供者在出现症状。因此,在患者自然感染,感染的起始时的抗病毒可能会更先进。在婴儿,炎症过程似乎没有疾病严重程度的主要贡献者,当时严重的肺病(28,29日]。然而,很可能virus-driven炎症反应可能会在之后的时间点因素在感染。因此,目前的研究结果不能直接外推到临床。翻译的临床发现健康挑战成人自然来华的儿科人口也仍然是一个挑战,特别是因为这个模型评估鼻RSV六世。,目前还不清楚如何这可能与六世下呼吸道和肺的成人和儿科患者下呼吸道感染,尽管最近在新生儿羊羔获得的数据表明,治疗病人相对较晚出现症状后可能有临床效益(13]。在最近的研究中,口服治疗动物johnson & johnson - 53718678或非常接近模拟有效抑制病毒复制以及RSV-associated肺损伤,即使治疗推迟到第三天之后建立了急性下呼吸道感染和突出的外部RSV疾病发展的迹象。

总之,johnson & johnson - 53718678已经证明的有效抑制病毒复制,减少临床疾病严重度感染健康的成年人。临床试验,包括正式的剂量评估的有效性和安全性的研究公司- 53718678在较大的自然感染人群,需要充分评估临床结果和治疗价值。

补充数据

补充材料是可用的《传染病杂志》上网上。由作者提供的数据有利于读者,发布材料不是copyedited和作者的唯一责任,所以问题或意见应该寄给相应的作者。

笔记

作者的贡献。s R。,D。H。:L。,k . M。m . S。,和R。V. participated in the study design, participated in study governance, and supervised study recruitment, monitoring of data quality, data analysis, and interpretation of results. D. R. and A. K. were involved in study design. A. B. and J. F. S. were involved in project management, sample and inoculum virus management, screening and intent-to-dose assays, and generating the viral load data in cell-based (plaque) assays. J. D. participated in the study design and viral load data generation quantitative PCR. Y. K. directed antiviral resistance detection and assays. L. H. and E. A. M. managed and generated the quantitative virological assessments. In addition, all authors contributed to the interpretation of study results. All authors meet ICMJE criteria and all those who fulfilled those criteria are listed as authors. All authors had access to the study data, provided direction and comments on the manuscript, made the final decision about where to publish these data, and approved submission to this journal. Finally, the authors confirm that they have read the Journal’s position on issues involved in ethical publication and affirm that this report is consistent with those guidelines.

确认。作者感谢Shivangi古普塔博士,Ramji Narayanan M制药,ISMPP CMPP(圣西罗Clinpharm pvt Ltd .)领主,印度),编写援助和布拉德福德Challis博士(詹森研发,LLC新泽西),额外的社论援助。

金融支持。这项工作是由詹森,爱尔兰。

潜在的利益冲突。s R。,D。H。:L。,k . M。,b R。,d R。答:K。m . S。,和R。V. are employees of Janssen Research & Development and may hold company stock. A. B. and J. F. S. are employees of hVIVO services. All other authors report no conflicts of interest. All authors have submitted the ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest. Conflicts that the editors consider relevant to the content of the manuscript have been disclosed.

介绍部分:IDWeek 2016年,2016年10月26 - 30日,新奥尔良,路易斯安那州。266年650年文摘,海报。10日国际呼吸道合胞体病毒研讨会,9月1日2016年10月28日,阿根廷巴塔哥尼亚。262年海报。

引用