中国Kadoorie Biobank为0.5百万人：调查方法，基线特征和长期随访

摘要

出身背景基于血液的大型前瞻性研究可以对生活方式、环境和遗传因素作为慢性病决定因素的复杂相互作用提供可靠的评估。

方法中国嘉道理生物库的基线调查于2004-08年在10个地理区域进行，收集了问卷数据、物理测量和血样。随后，对25个国家进行了重新调查 采用与基线相同的方法，随机选择了1000名参与者（80%回答）。通过与登记处和健康保险（HI）数据库的链接，跟踪所有参与者的原因特异性死亡率和发病率，以及任何住院情况。

后果总的来说，512 招募了891名30-79岁的成年人，其中41%为男性，56%来自农村地区，平均年龄为52岁。经常吸烟的患病率男性为74%，女性为3%。平均血压为132/79 男性和130/77人中的毫米汞柱 女性中的毫米汞柱。平均体重指数（BMI）为23.4 千克/米^2.男性和女性分别为23.8 千克/米^2.在女性中，只有4%的人肥胖（>30%） 千克/米^2.)血液采集成功率为99.98%，从样本采集到处理的平均延迟为10.6% h、 对于每一个主要的基线变量，都有很好的重复性，但年龄、性别和研究区域的异质性较大。到2011年1月1日，超过10 记录在案的死亡人数为1000人，91%的幸存参与者已经与HI数据库建立了联系。

结论建立的大型生物库将为研究中国人群中许多常见慢性病的遗传和非遗传原因提供丰富而强大的资源。

介绍

慢性非传染性疾病，如缺血性心脏病（IHD）、中风和癌症，目前已成为中国等中低收入国家死亡和致残的主要原因。^1.,2.按照目前的死亡率，中国每年出生的1800万儿童中有17人将活到35岁，但∼700万人将在中年（35-69岁）死亡，主要原因是各种慢性病。^3–5在大多数西方国家，许多常见慢性病（如IHD和肺癌）的人口死亡率一直在下降，但在中国，由于生活方式、饮食和烟草使用的不利变化，人口死亡率正在上升。^5–7对于每一种主要慢性病，在不同人群之间，在中国不同地区之间，^{8 - 10}这表明一些重要的非遗传原因尚待发现。此外，遗传因素和基因与环境的相互作用可能在疾病病因中发挥重要作用。^11–13尽管病例对照研究可能足以用于纯遗传因素的研究，但大量基于血液的前瞻性队列研究对于无偏评估遗传和环境因素的相关性及其相互作用（作为常见慢性病的决定因素）至关重要。

各种慢性病的几个重要原因已经为人所知，^{14日至17日}但这些知识主要基于西方的研究，通常不足以解释世界各地以及中国不同地区之间疾病发病率的巨大地理差异。^{8 - 10,18}在某种程度上，这可能反映了目前对不同人群长期暴露于已知风险因素的年龄特定重要性的估计的不可靠性，特别是当这些因素相互结合时。^15–17虽然已经有几项针对中国主要慢性病的前瞻性研究，^19–25每个都有其局限性，包括数量不足，^19,22,24缺乏血样，^20,21仅涉及一个城市或职业群体^22–24风险暴露和结果措施的数据收集有限。^19–21因此，中国许多常见慢性病的病因仍知之甚少，许多常见危险因素（如吸烟）目前和未来与人口死亡率的相关性仍存在很大的不确定性。^20,262004年，我们启动了一项大规模的基于血液的前瞻性研究，即中国嘉道理生物银行[CKB，以前称为中国慢性病嘉道理研究（KSCDC）]，目标是招募和评估50万人，然后跟踪他们的健康状况至少20年。²⁷我们在此报告详细的调查方法，参与者的主要基线特征和随访状况。

材料和方法

基线调查

该研究在中国10个地理区域（5个城市和5个农村）进行，根据当地疾病模式、暴露于某些风险因素、人口稳定性、死亡和疾病登记质量、当地承诺和能力进行选择。在基线调查方面，在10个研究领域中的每个领域都设立了一个区域协调中心（RCC）和调查小组，由大约15名具有医疗资格和实地工作经验的全职工作人员组成。通过正式居住记录和邀请函（附研究信息传单）确定每个区域内100-150个行政单位（农村或城市居民委员会）中潜在的合格参与者在广泛的宣传活动之后，由当地社区领导人或卫生工作者挨家挨户提供。作为参与的先决条件，要求所有参与者将其独特的国民身份证带到当地社区设立的评估中心。为了鼓励参与，参加基线调查的任何稍微超出目标年龄范围（35-74岁）的个人都不会被拒绝。

在登记并给予知情书面同意（允许访问其医疗记录并长期储存血液用于匿名和非指定的医学研究目的）后，每位参与者都要经过评估中心的各个站点。整个诊所访问通常需要∼60–75 完成时间最短。目标每日招募率为每个地区70-80名参与者（即每天总招募700-800名参与者）。

采访者管理的电子问卷由10个主要部分组成，涉及一般人口和社会经济状况、饮食和其他生活习惯（例如吸烟、饮酒和喝茶）、被动吸烟和家庭室内空气污染、病史和当前药物、体力活动、睡眠和精神状态（使用CIDI-SF）²⁸)和生殖史（妇女）。物理测量包括身高、体重、臀围和腰围、生物阻抗、肺功能、一氧化碳（CO）、血压和脉搏率，使用标准仪器和协议，并定期校准。²⁷此外，还对随机血糖和乙型肝炎表面抗原（但不针对任何其他血液相关标记物）进行了血点检测。²⁷

对于每个参与者，在一个EDTA真空采集器（BD Hemogard）中采集10毫升非空腹血样（记录最后一顿饭的时间）™, 然后将样品保存在带有冰袋的便携式隔热冷藏箱中（以保持其温度在0–4°C）长达数小时，然后送往当地研究实验室进行立即处理。离心和等分后，四个冷冻瓶（包括一个含有棕黄色涂层的DNA）将被分离每个血液样本都储存在一个容器中−40℃冷冻3-4个月，然后用干冰快递至北京的中央血液储存库，储存在−80°C。每6个月，将来自每个参与者的两份冰冻等份血浆样本从北京运送到牛津，以便在液氮罐中长期储存。

在特定社区（如村庄）进行初始基线调查的几周内，进行了质量控制（QC）调查，涉及∼3%的受试者从该社区随机抽取，并对所选项目进行重复问卷调查和测量。在调查过程中，还进行了定期中央监测，以评估招募率、某些关键变量的分布、血液处理的时间延迟以及所收集数据的一致性，总体和个人工作人员。省级疾病预防控制中心（CDC）工作人员每6个月进行一次现场监测访问，牛津/北京工作人员每年进行一次现场监测访问。

总的来说，共有354名当地工作人员参与了基线调查，完成整个研究95%数据收集的总人数为21人进行了初步登记和同意，20人进行了人体测量，24人进行了血压测量和血液采集，23人进行了肺功能和CO，113人进行了主要研究问卷调查

在开始该项目之前，已获得牛津大学和中国国家疾病预防控制中心的中央伦理批准。此外，还获得了10个地区当地疾病预防控制中心机构研究委员会的批准。

再调查

基线调查于2008年7月完成后，于2008年8月和10月在10个研究区域进行了重新调查。调查对象为随机选择的幸存参与者的5%，以行政单位(即农村或城市居住委员会)为基本抽样单位。除了一些额外的问题(例如最近的住院情况)外，数据收集和调查程序与基线调查基本相同。第一次重新调查(以及计划的后续定期重新调查)的数据将允许，在控制了“回归稀释”偏差后，²⁹对整个人群中特定风险暴露的长期“正常”水平与疾病之间的关联进行无偏前瞻性评估。在随后的重新调查中，将考虑收集新的和更详细的研究数据（例如，更好地测量体力活动或饮食模式），以便校准和增强基线调查中收集的信息。³⁰

长期后续行动

所有10个研究区域都是中国疾病监测点（DSP）系统的一部分，该系统提供全国的死亡率统计数据。^3.通过向区域疾病控制中心报告的官方居住记录和死亡证明，定期监测研究参与者的重要状态，区域疾病控制中心是每个研究RCC办公室的所在地。在参与者中发生的任何死亡都由经过培训的工作人员对基线信息“视而不见”进行编码(使用第十届国际疾病分类ICD-10)。如有必要，正在通过审查医疗记录(通常可以获得)补充官方死亡证明上的死亡原因。为了帮助最大限度地减少死亡漏报和确定永久性地离开研究区域的参与者，还通过审查居住记录和/或访问当地社区，每年分别积极确认生命状态。对于没有通过常规程序确定的其他死亡病例，将通过查阅医院记录或使用经过验证的工具进行死因推断来查找原因。³¹

中风、IHD、癌症和糖尿病的发病率信息也通过与10个研究区域中的8个现有疾病登记处的联系进行收集。这些疾病的事件病例以及许多其他类型的住院病例的未来随访将主要基于electronic与新的国家健康保险（HI）索赔数据库的链接现已在所有10个研究区域全面建立。根据在研究区域内完成的初始链接，可以使用唯一的国家ID将大多数参与者的个人信息与这些HI数据库相匹配，以及∼4–5%的受试者每年至少有一次住院记录。通过本地HI数据库收集数据的主要阶段现在已在所有研究领域开始。为了帮助提高诊断的准确性和报告条件的表型，结果判定和针对特定疾病或诊断的进一步数据收集还将为一系列主要疾病提供信息（例如乳腺癌的雌激素受体状态）。

统计分析

对于基线变量，分别计算男性和女性的平均值和患病率，并按5岁年龄组和地区进行标准化。必要时，还分别对城市和农村地区的数据进行分析。为使基线数据与QC调查和重新调查时收集的后续数据一致，采用加权kappa（κ）所有分析均使用SAS 9.2版进行。

后果

总的来说，515 在2004年6月至2008年7月期间，681人参加了基线调查，其中261人（0.05%）在完成前退出，2208人（0.4%）随后被发现在不同时间点无意中参加了两次调查，1人有重大数据错误。估计的人口反应率为∼30%（五个农村地区为26-38%，五个城市地区为16-50%）。第513条 211名参与者具有有效的基线数据（即完成的问卷、物理测量和同意书），血液采集成功率为99.98%，从血液样本采集（立即冷冻）到样本分离（立即冷冻）的平均延迟为10.6% H

总的来说，在512人中 891名年龄在30-79岁之间的参与者（即排除该年龄段以外的320名参与者）在本分析中，41%的参与者为男性，56%来自农村地区，平均年龄为52岁。从每个地区招募的人数约为30人 从海口的1000到超过63 河南万(图1).与前几年或后几年相比，1958-61年出生的参与者数量出现了显著的缺口，这与中国的大饥荒相吻合(图2)，这种模式在所有地区都可以看到。表1和2.显示研究参与者的基线特征。几乎所有参与者都已婚，女性无配偶（主要是丧偶）的比例是男性的两倍多（11.3%对4.9%），反映出男性的死亡率高于女性。大约一半的参与者至少接受过6年的正规教育，男性的这一比例远远高于女性，城市的这一比例高于农村地区，并且在地区和出生年份上差异很大(图3和4.)。在基线检查时，超过80%的人拥有基本医疗保险，并且在医疗改革后的随后几年中，覆盖率进一步提高。男性经常吸烟的患病率远高于女性（分别为74%和3%）；在男性中，不同的地区和年龄差别不大(图3和4.)但在女性中，吸烟率自1950年以来大幅下降，因此这种习惯在1950年出生的女性中极为罕见（<1%）(图4）.对于经常饮酒和喝茶(主要是绿茶)，男性和女性之间的患病率也有很大差异，而男性的患病率因地区而有很大差异(图3）.

在基线检查时，几乎所有报告的每日新鲜蔬菜消费量，而大多数日子食用肉类/家禽、鱼类/海产品、鸡蛋、豆制品和新鲜水果的比例分别为47%、9%、25%、10%和28%(表1）.尽管只有12%的人报告食用乳制品，但在各个研究区域中，>的差异是10倍，辛辣食物的消费量也是如此(图3).总体而言，17%的受试者报告定期服用食物补充剂（如多种维生素），并且在男女中，这一比例随着年龄的增长而稳步上升(图4)。约有一半的人报告使用冒烟的烹饪燃料（秸秆、木材或煤炭），农村地区的这一比例几乎是城市地区的10倍(图3）.

只有约5%的女性报告在13岁之前有过月经初潮，但这一比例几乎随出生年份呈线性增加，1940-45年出生的女性的月经异常下降除外，这反映了1959-61年饥荒导致的月经初潮延迟(图4)。几乎所有参与研究的妇女都生过孩子，6.6%的人报告说生过五个或五个以上的活产，这在农村地区和老年妇女中明显高于城市地区(图4)10个地区甚至在老年时也有很大差异(图3).只有约10%的妇女报告曾使用过口服避孕药，比例从<1%到∼40%在不同地区的生殖年龄(图3）.

总估计每日能源支出（基于每种工作类型、强度和持续时间、交通、锻炼和家务相关工作）^32,33大约26个代谢当量的任务（MET）小时，男女之间几乎没有差异(表2)。平均体重指数（BMI）为23.4 千克/米^2.男性和女性分别为23.8 千克/米^2.在女性中，只有4%的人肥胖（>30%） 千克/米^2.).在10个研究区域中，肥胖的患病率在1.6%到11%之间(图3).虽然中国的中风发病率很高，但基线检查时的平均血压仅为132/79 男性和130/77人中的毫米汞柱 女性中的毫米汞柱。除高血压外，一小部分参与者还报告患有各种慢性病(表2)对于某些情况，如糖尿病，在10个研究区域中存在很大的差异(图3)在基线检查时测量的随机血糖并没有改变区域变化的模式。研究发现，与男性和女性的其他肥胖指标相比，腰臀比与糖尿病的相关性更强(图5）.

在基线时，有15728名参与者(3.1%)的QC调查数据可用，基线和QC调查之间的平均时间长度为17天[标准差(SD) = 36天]。基线之间有良好的协议和QC调查几个常见的变量,与烟草使用加权κ系数是0.94,0.79为饮酒,0.77喝茶,0.94妇女绝经情况,怀孕数量为0.91,0.85,0.76绝经的年龄以及使用避孕药丸。基线和QC测量之间的人内Spearman相关系数分别为收缩压(SBP) 0.84和舒张压(DBP) 0.77。在2008年的重新调查中，共有19 802人(80%)参加了调查，农村地区的回复率(84%)高于城市地区的回复率(75%)，女性回复率(81%)略高于男性(78%)。对于大多数被检查的变量，特别是各种物理测量(表3)，与基线测量结果一致。身高、体重和BMI与基线测量值有极高的相关性（分别为0.99、0.96和0.93），而对于其他肥胖测量值（腰围和臀围以及体脂百分比），其范围为0.82至0.90。SBP为0.70，未对测量月数进行任何调整，由于室外温度的季节性变化（数据未显示），对血压（和心率）的影响较大。

截至2011年1月1日，10 已知763人（2.1%）死亡，956人（0.2%）失去随访(表4).总体而言，91%的参与者已经实现了与当地HI数据库的链接，从海口的76%到四川的99%不等。根据死亡和疾病登记（但不是HI），报告了9475例新的中风病例（包括8008例首次事件）、4071例IHD和6381例癌症病例。

讨论

CKB是迄今进行的最大的基于血液的前瞻性研究之一。它的目的是评估许多不同疾病的现有和新出现的风险因素的影响，不仅是总体影响，而且是在一系列不同的情况下(例如，在不同程度的其他风险因素)。通过储存血浆和DNA样本，它还将允许可靠地评估许多遗传和其他新的血液相关因素的相关性，这些因素将在未来被提出作为慢性病的决定因素。为了实现快速有效的招募，并以某些疾病(如中风、慢性阻塞性肺疾病[COPD])发病率高的地区为目标，该研究队列的设计并不代表中国的一般人群。尽管如此，将来自不同人群的大量人群纳入研究，应有助于对许多疾病的病因产生重要的新发现，这些新发现将可推广到其他风险暴露分布不同的人群。³⁴非致命疾病事件的收集不仅将大大提高研究的统计能力，而且还将提高这些疾病诊断的可靠性[例如，根据计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描，可确认约80%的中风病例并对其进行分型]。与研究领域的HI数据库建立电子联系，这是研究开始时没有设想的，²⁷将进一步提高统计能力和可可靠调查的条件范围。

鉴于收集的数据范围广泛，在本文中对收集到的所有信息进行详细的描述性分析是不可行的。然而，所呈现的结果表明，在研究人群中，慢性病的许多主要危险因素具有很大的异质性。特别值得关注的是，中国男性吸烟率很高，尽管已经过了40年，但与美国成年人的吸烟率相似。¹⁵总的来说，只有一小部分中国女性吸烟，而且出乎意料的是，在过去几十年中，女性开始吸烟的概率在逐渐下降。如果年轻女性吸烟率持续较低，那么尽管70岁之前死于吸烟的比例可能会从∼1990年至1990年为12%∼到2030年，中国男性中的33%可能会从∼3%至<1%的中国女性。^20,26,35本研究的长期延续将有助于在未来几十年中监控烟草流行。

对于所呈现的每个其他选定的变量，通过年龄，性和学习区域也存在大的异质性。对于一些，观察到的变化可以主要由环境因素（例如血压季节性）或由于近期中国历史的动荡（例如，以初期的初期年龄的诞生年龄和世俗趋势的异常变化）;对于一些人来说，它可能是由于出生的群组效应（例如，妇女不同年龄的淫荡和出生率的年龄）或由于社会经济发展的不同阶段（例如，肥胖症患病率和不同地区的糖尿病）;for some it may be accounted for by local traditions that have persisted for generations (e.g. eating spicy food in certain regions) or due to age-related changes in certain dietary patterns (e.g. eating dairy food and taking food supplements) and for many it could well involve a combination of different factors. Understanding these variations by age and sex, or by geographic location, is not the primary aim of the present prospective cohort study, but the large heterogeneity observed for most of the variables studied (probably much more extreme than in many other populations) will greatly increase the scientific value of the study. For example, with many low values for BMI (and probably for blood cholesterol), both the risks and benefits associated with low BMI (or low cholesterol) can be assessed, avoiding confusion between what is ‘statistically’ normal (e.g. average BMI of ∼30 kg/m^2.（在美国）³⁶什么是“生物学”最优（例如平均BMI为20-22 千克/米^2.在本研究的大多数农村参与者中），这与最低的总体死亡率相关。¹⁴这些前瞻性证据对于评估确定超重和肥胖的区域特定切入点的适当性至关重要。¹⁸此外，在本研究中，不同的肥胖测量方法(如BMI、腰围和体脂百分比)的可用性也将有助于对不同情况下的相对值进行可靠的评估。例如，与其他肥胖指标相比，腰臀比与糖尿病患病率的相关性更强，但这需要通过对疾病发病率数据的前瞻性分析进一步证实。纳入1959-61年大饥荒期间出生的大量人口也提供了一个很好的机会来评估早年营养不足与晚年慢性病的相关性。³⁷

总之，我们已经成功地建立了大型CKB，并与各种健康记录系统建立了良好的联系，以便对研究参与者进行长期随访。再进行5年的随访，将有大约25名参与者 2000人死亡，约100人死亡 这将有助于为吸烟、肥胖、血压和许多重大疾病的危险因素的影响提供可靠的证据。中风是中国导致严重残疾和死亡的最大原因。^38,39随着研究参与者中大量特征明确的中风病例的积累，很快将允许对中风的遗传和非遗传原因进行一项独特的基于血液的大规模嵌套病例对照研究。随着随访的继续，随后将对一系列其他常见疾病的广泛风险因素进行研究也有可能。这个大型生物库将是一个强大的资源，可以独立进行调查，也可以与世界各地的其他类似研究合作进行调查，^40–43在未来几十年中，许多常见慢性病的主要病因。所产生的信息将对更好地了解中国和其他国家的疾病病原学具有普遍意义。

基金

中国的KADORIE慈善基金会的研究资助支持了基线调查和第一次重新调查；在2009至14年间，该项目的后续行动得到了英国的WHEGECT信托基金（Grand 088158／Z/09／Z）的支持；临床试验服务单位和流行病学研究单位（CTSU）。牛津大学也从英国医学研究委员会、英国心脏基金会和英国癌症研究中心获得了它的核心资金。

确认

我们感谢香港的Judith MacKay，中国疾病预防控制中心的王羽、龚欢洋、郑付强、林峰、买根舟、文华朝和文华朝；中国卫生部的第二、第三、第三、第三、第三、第三、第三、第三、第四、第三、第四、第三、第四、第四、第四、第四、第三、第四、第四、第四、第四、第四、第三、第四、第三、第四、第三、第四、第三、第四、第三、第三、第三、第三、第三、第四、第三、第四、第三、第三、第四、第三、第三、第三、第四、第三、第四、第三、最重要的是感谢参与研究的人员和10个区域中心的调查团队成员，以及位于北京、牛津和10个区域中心的项目开发和管理团队CTSU感谢BHF牛津卓越研究中心的支持。

中国嘉道理生物银行合作小组成员

（a） 国际指导委员会

李黎明、陈正明、陈俊石、罗里·柯林斯、范武（前成员）、理查德·佩托。

（b） 研究协调中心

国际（ICC，牛津）：陈正明、加里·兰卡斯特、杨晓明、亚历克斯·威廉姆斯、玛格丽特·史密斯、杨凌、张玉梅

全国(NCC，北京):郭煜，赵国庆，卞铮，吴立学，侯灿

区域（RCC，中国10个地区）：

利益冲突:没有人申报。

参考

作者笔记