血清维生素D水平低与结核病:一项系统综述和荟萃分析

摘要

客观的

探讨血清维生素D水平与活动性肺结核发病风险之间的关系。

设计

系统回顾和荟萃分析。

数据源

1980年至2006年7月发表的观察性研究(通过Medline确认)检查了血清维生素D水平低与活动性肺结核风险之间的关系。

结果

在这次审查中，从搜索中找到的151篇论文中有7篇符合条件。随机效应荟萃分析的综合效应值为0.68,95% CI为0.43-0.93。如果从人群中随机选择健康个体和肺结核患者，这种“中大型”效应代表了70%的概率，即健康个体的血清维生素D水平高于肺结核患者。两项研究之间几乎没有异质性。

结论

血清维生素D水平低与活动性肺结核的高风险相关。虽然还需要更多前瞻性设计的研究来确定这种联系的方向，但更有可能的是，体内维生素D水平低会增加活动性结核病的风险。鉴于此，应该评估维生素D补充剂在结核病和慢性肾病等与维生素D缺乏症相关的疾病中的潜在作用。

简介

维生素D调节体内单核-巨噬细胞的活性，并在人体对某些感染因子的先天免疫中发挥作用。这种作用可能在机体对结核病的防御中起着重要作用，而巨噬细胞的攻击是其发病机制的关键步骤。维生素D通过与靶细胞的核受体结合起作用。因此，低水平的维生素和受体结构和功能的异常都可能导致宿主对结核杆菌的免疫力下降。¹一项系统综述研究了维生素D受体异常的作用，²这是不确定的，但没有类似的关于身体维生素D水平低的研究。尽管许多研究得出了关于结核病风险与维生素D缺乏相关的不同结论。

在这篇综述中，以社区或医院为基础的比较结核病患者和健康对照血清维生素D水平的适当研究被系统地识别、检查并汇集在一个荟萃分析中。

方法

论文的鉴定和选择

本综述仅限于已发表的研究文章和摘要，这些文章和摘要比较了结核病患者(尚未开始治疗)与健康人群的适当对照组血清维生素D水平。这些研究有三个方面:

(i) PubMed检索Medline，检索1980年1月至2006年7月之间发表的研究。搜索仅限于关于人类研究的英语论文。使用的关键词包括“结核病”、“维生素D”、“维生素D缺乏症”和“胆钙化醇”;(ii)检索已查明出版物的参考书目;㈢《国际结核病和肺病杂志》被确定为手工检索的主要期刊，检索了该杂志1980年至2006年6月的版本。

以下入选标准适用于每一份出版物:(i)研究必须以社区或医院为基础，(ii)检验维生素D缺乏与结核病的关系，(iii)研究未经治疗的成年结核病患者，(iv)使用与病例相当的对照组，以及(v)处理过的结核分枝杆菌(其他分枝杆菌的研究被排除在外)。从适当的论文中提取和总结了有关方法和结果的重要细节。

定义参数

每篇论文都将血清维生素D定义为血清25-(OH)D水平_3.(25 hydroxycholecalciferol)。人们普遍认为，它的测定可能比1,25(OH)更能指示维生素D的状态。₂D_3.(1,25 dihydroxycholecalciferol)。^3.病例研究人群估计为尚未开始治疗的培养阳性结核病患者的数量。对照组是健康人，必须代表从中提取病例的人群。

统计分析

所有结果均以患者和对照组血清维生素D水平差异的偏倚校正“效应量”表示。⁴对于连续测量，使用EffectSizeCalculator工作表从平均值和汇集的标准偏差中推导出效应大小。⁵三项研究^{6 - 8}用中位数和范围表示结果，中位数和范围用Hozo的方法转换为平均值和标准差。⁹然后在工作表中使用这些数据来推导出效应大小。一项研究的比值比¹使用Chinn描述的方法直接转换为效应大小。¹⁰在随机效应荟萃分析中使用了效应大小(Review Manager Version 4.2)。我们评估研究之间的异质性使用χ²检验，并通过计算异质性估计变异量我²．

结果

图1图示研究选择过程。从PubMed最初的搜索中发现了151项研究。没有从其他数据库中找到其他参考资料。共有7项研究，涉及531名参与者，符合纳入和排除标准。这些研究都发表于1985年至2002年之间，比较了结核病患者和对照组的维生素D水平(表1)．

在五项以亚洲人口为基础的研究中，有四项以土著人口为基础^{6, 11 - 13}一项是对居住在英国的亚洲人的研究。¹一项研究⁷是基于以白人为主的英国人口和一个⁸对东非土著人口的研究移民占研究人口的三分之一。

我们用纽卡斯尔-渥太华量表评估初级研究的质量，¹⁴评估观察性和非随机研究质量的有效技术。该仪器使用一个星型系统来评估基于三个标准的观察性研究:参与者选择、研究小组的可比性和结果或暴露的评估。如表2高质量的研究严格控制了潜在的混杂因素¹³在病例和对照的选择上做得更好。^1，，8

所有研究都调查了未经治疗的培养阳性结核病患者，这些患者要么是住院患者，要么是门诊患者。对照组大多是肺结核病例的健康接触者¹²从参加医院血库的献血者中选择对照。另一项研究¹¹招募了与病例在同一家医院住院和门诊的对照组，但他们没有任何已知的影响钙或维生素D缺乏症的疾病。关于血清维生素D缺乏与结核病之间关系的潜在混杂因素的信息，如慢性共病和营养不良，在各个研究中提供了不同的信息。一项研究的作者¹³排除了存在维生素D低下风险因素(如营养不良、肝病、肾病、胃或肠切除、吸收不良状态、服用维生素D拮抗药物)的结核病患者。在其他研究中，维生素D低下的风险因素通常得到充分控制，但在一项研究中，¹女性在病例中占65%，在对照组中占45%，¹¹患者的平均体重低于对照组。除了两项研究外，^1，6病例和对照组的血液样本收集时间几乎相同，所有研究中的研究人员都使用了放射免疫分析法^{6 - 8、12、13所示}或竞争性蛋白质结合试验^1，，11测量血清维生素D水平

两项研究报告了血清维生素D水平的均值和标准差;^11，，12一项研究报告了血清维生素D水平的平均值和范围¹³(从范围估计标准差⁹）;三项研究报告了血清维生素D水平和范围的中位数，^{6 - 8}一项研究报告了与对照组相比，结核病患者缺乏维生素D的优势比。¹

所有效应值均为正，范围为0.18至1.04 (表3)．正效应量表明肺结核患者的维生素D水平低于对照组。在其中的五项研究中，效应量置信区间的下限大于零。^{1，7，8，12, 13}在两项研究中，置信区间的下限为负。^6，，11

总结效应量为0.68表明，与对照组相比，结核病患者血清维生素D水平低0.68 SD (表4)．对照组的平均血清维生素D水平比结核病患者血清维生素D的平均水平高出0.68 SD，这表明维生素D缺乏与结核病风险之间存在“中等到较大”的关联。¹⁵使用McGraw和Wong的“共同语言效应量”方法，如果从人群中随机选择肺结核患者和非肺结核患者，那么非肺结核患者血清维生素D水平高于肺结核患者的概率约为70%。¹⁶

研究之间的异质性很低，尽管7项研究中只有5项表明结核病患者和对照组血清维生素D水平存在明显差异。

讨论

我们的研究发现，结核患者血清中维生素D的平均水平低于与性别、年龄、种族、饮食和地理位置相匹配的健康对照组(表4)．由于抗结核化疗可以降低血清维生素D水平，我们只回顾了在研究时尚未开始治疗的结核病患者的研究。该综述中包括的五项主要研究发现，与对照组相比，结核病患者血清维生素D水平较低。^{1，7，8，12, 13}在一项研究中，印尼土著居民没有发现这种差异，⁶关于对照组的信息不足，无法确定他们完全没有与血清维生素D水平低有关的任何情况。在另一项得出类似结论的研究中，50%的对照组患有高血压或糖尿病，这些情况可能与维生素D代谢有关。¹⁷

尽管有充分的证据表明，血清维生素D水平的下降会损害细胞介导的免疫，并导致潜伏结核病的激活，¹⁸血清维生素D水平低也有可能是结核病本身造成的。本综述中初步研究的设计只允许在这些研究中调查的人群中建立结核病和低血清维生素D的中等到大的相关性。确定关联的方向将需要更大的前瞻性设计研究。

来自其他研究的两个事实为从血清维生素D低到结核病的关系方向提供了可能，而不是相反。首先，维生素D的活性形式增强了巨噬细胞抑制细胞内生长的能力结核分枝杆菌．其次，结核杆菌分子触发toll样受体时，在缺乏足够的血清维生素D的情况下，抗菌肽的产生受到损害。¹⁹然而，我们回顾的主要研究的一个局限性增加了混淆的可能性。吸烟是结核病的一个危险因素，但是，尽管维生素D对钙的吸收很重要(吸烟会损害钙的吸收)，没有证据表明吸烟会直接损害维生素D的吸收。然而，吸烟的女性摄入的维生素D也比不吸烟的女性少。^20.因此，如果维生素D摄入减少导致维生素D缺乏，那么吸烟不仅与维生素D缺乏有关，而且是结核病的独立危险因素，使其成为低维生素D结核病相关性的一个重要混杂因素。由于只有一项初步研究对这种影响进行了控制，所以结核病病例中吸烟者比对照组中吸烟者多可能是导致病例中维生素D水平低于对照组的原因。

关于阳光和饮食对人体维生素D水平的相对贡献，还有很多有待了解。一项针对印尼土著居民的研究表明，在全年阳光充足的人群中，人们可以保持足够的血清维生素D水平，尽管饮食摄入不足。⁶然而，印度的一项类似研究发现，尽管有足够的阳光照射，但研究人群中的维生素D水平较低，由此得出的结论是，饮食是更重要的因素。¹³后一项研究没有考虑到在户外的实际时间，身体暴露在阳光下的程度或皮肤色素沉着的水平。在远离家乡的移民中，信奉印度教的亚洲人基本上保持着社会宗教决定的素食饮食，但接触阳光的时间减少了。亚洲移民的血清维生素D水平低于本国对照者的观察结果²¹使得一些作者得出结论，从阳光充足的地区迁移到阳光不足的地区所导致的维生素D水平下降可能是移民所关心的最重要的促成因素。²²然而，我们的研究发现，在以土著人口为主的人群中，血清维生素D水平低与活动性肺结核之间存在关联，其中大多数人全年都有充足的阳光，这表明除了阳光照射外，其他因素可能影响这种关联，至少在这些人群中是这样。

在一项初步研究中，结核病患者血清维生素D水平低于对照组，84%的患者是白人。⁷因此，对维生素D缺乏症和结核病风险的关注可能不仅限于非洲裔亚洲土著和移民社区。事实上，欧洲60岁以上的人有一半缺乏维生素D²³最近，英国对老年人营养不良现象日益严重表示担忧。²⁴需要更多关注可能易患维生素D缺乏症的老年人的营养和维生素D需求。

维生素D缺乏与结核病之间的相关性具有2倍的意义。首先，结核病患者体内已经很低的维生素D水平在开始治疗后可能会进一步下降。¹⁶进一步减少维生素D会导致其他维生素D缺乏状态。虽然补充维生素D对结核病接触者的潜在作用是最近调查的主题，²⁵有必要对治疗期间的结核病患者补充维生素D进行更多的评估。其次，糖尿病(DM)的患病率在全球范围内不断增加²⁶糖尿病患者发生临床显著慢性肾脏疾病(CKD)的可能性是无糖尿病患者的4-5倍。²⁷此外，与没有肾脏疾病的患者相比，CKD患者或透析依赖患者的维生素D水平更有可能较低。²⁸CKD中肺结核发病率高，部分原因是细胞介导免疫功能受损²⁹但如果血清维生素D水平低也易患结核病，那么越来越多由糖尿病等潜在原因导致的CKD患者可能需要尽早注意他们的身体维生素D水平，以降低活动性结核病的风险。在肾衰竭中，维生素D的补充通过纠正升高的甲状旁腺激素使骨代谢正常化。然而，在肾衰竭时，将维生素D转化为其生物活性形式的羟化酶系统依赖于底物(即高剂量的维生素D增加其活性形式的生产速率)。因此，维生素D的补充可能影响肾衰竭的其他临床结果，如活动性结核病的预防。这一应用需要进行适当的研究。

这篇综述的一个局限性在于方法论。当存在潜在的连续分布时，优势比的元分析等同于效应量的元分析，尽管失去了力量。¹⁰使用效应量的元分析方法假设一个潜在的正态分布和共同方差。然而，这些假设在我们的人群中并不完全正确，因为在一些研究中使用中位数和极差可能是因为分布的非正态性。此外，Chinn的方法涉及使用1.81因子将对数优势比转换为效应大小，这是一个近似，尽管在可能的使用范围内，它被认为是一个很好的方法。

从导致维生素D缺乏的原因来看，晒太阳和充足的饮食摄入是确保体内维生素D水平的关键途径。然而，向那些因为文化和宗教原因而避免晒太阳的人宣扬晒太阳的信息是否明智是值得怀疑的。解决饮食中维生素D的摄入似乎是一个更可取的选择。然而，如果饮食习惯根植于文化和宗教信仰，那么改变饮食习惯可能会充满困难。因此，尽管公共卫生教育应该强调所有弱势群体在饮食中摄入足够的维生素D的必要性，但有必要探索维生素D补充在治疗结核病和维生素D缺乏症相关疾病(如CKD)中的潜在作用。研究维生素D-TB相关性的大型和精心设计的前瞻性研究将为此类评价提供基础，在这些研究中，可能的混杂因素得到了充分控制。

利益冲突:没有宣布。

参考文献